Опримея и Флуфеназин

• симптоматическое лечение идиопатической болезни Паркинсона (монотерапия или в комбинации с леводопой) на позднее стадии заболевания, когда эффекты леводопы ослабляются или становятся непостоянными.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Суточную дозу равномерно разделить на 3 приема.

Начальная терапия

Дозу препарата увеличивать постепенно, каждые 5-7 дней, начиная с 0.375 мг в сут.

Для уменьшения риска развития побочных эффектов, дозу необходимо подбирать

постепенно до достижения максимального терапевтического эффекта.

При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы, добавляют 0.75 мг в неделю до максимальной дозы 4.5 мг в сут.

Следует учитывать, что при приеме доз свыше 1.5 мг/сут увеличивается частота развития сонливости.

Поддерживающая терапия

Индивидуальная доза должна находиться в пределах от 0.375 мг до 4.5 мг в сут. Как на ранней, так и на поздней стадии заболевания препарат эффективен, начиная с суточной дозы 1.5 мг. Дальнейшее изменение дозы должно зависеть от реакции пациента на лечение и от развития нежелательных эффектов. При этом не исключается, что у отдельных пациентов доза выше 1.5 мг в сут может дать дополнительный терапевтический эффект, особенно на поздней стадии заболевания, когда показано снижение дозы леводопы.

Прекращение терапии

Внезапное прекращение терапии агонистами дофаминовых рецепторов может привести к развитию злокачественного нейролептического синдрома.

Прамипексол необходимо отменять постепенно, по 0.75 мг в сут до полной отмены препарата (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Доза прамипексола зависит от клиренса креатинина (КК):

Начальная терапия:

• пациенты с КК более 50 мл/мин: снижение суточной позы препарата не требуется;
• пациенты с КК 20 - 50мл/мин; по 0.125 мг 2 раза в сут (0.25 мг в сут);
• пациенты с КК менее 20 мл/мин: по 0.125 мг 1 раз в сут.

Если во время поддерживающей терапии функция почек снижается, то суточную дозу препарата снижают на тот же процент, на который снижается КК, т,е. если КК

снижается на 30%, то суточную дозу препарата необходимо снизить на 30%. Суточную дозу можно делить на два приема, если КК находится в пределах 20 - 50 мл/мин или принимать один раз в сут, если КК менее 20 мл/млн.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости изменять дозу препарата.

Пациенты, получающие одновременно терапию леводопой

При одновременной терапии с леводопой, рекомендуется по мере увеличения дозы, а также во время поддерживающей терапии прамипексолом снижать дозу леводопы. Это необходимо во избежание чрезмерной дофаминовой стимуляции

Индивидуальный. Внутрь взрослым и подросткам - по 1-5 мг 2-3 раза/сут, детям в зависимости от возраста - по 250-750 мкг 1-4 раза/сут.

При в/м введении в виде лекарственной формы обычной продолжительности действия - по 1.25-2.5 мг при необходимости и с учетом переносимости каждые 6-8 ч; для истощенных или ослабленных пациентов и лиц пожилого возраста доза составляет 1-2.5 мг/сут. В виде депо-формы вводят в/м или п/к - по 12.5-25 мг каждые 1-4 недели. Возможно повышение разовой дозы до 50 мг.

В/м или п/к применяют флуфеназин деканоат в виде депо-формы у детей в возрасте 5-12 лет - по 3.125-12.5 мг каждые 1-3 недели, 12 лет и старше - по 6.25-25 мг каждые 1-3 недели.

Максимальные дозы: для взрослых при приеме внутрь суточная доза составляет 20 мг; для в/м введения разовая доза при применении флуфеназина в виде лекарственной формы обычной продолжительности действия - 10 мг, депо-формы - 100 мг.

• повышенная чувствительность к прамипексолу или к одному из компонентов препарата;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• одновременный прием с нейролептиками.

С осторожностью: почечная недостаточность, артериальная гипотензия, психотические расстройства, нарушение зрения, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):

очень часто > 1/10%; часто от > 1/100 до < 1/10; нечасто от > 1/1000 до 1/100; редко от > 1/10000 до < 1/1000; очень редко от < 1/10000; включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной (ЦНС) и периферической нервной систем: очень часто - дискинезия, головокружение, сонливость; часто - бессонница, галлюцинации, головная боль, атипичные сновидения, беспокойство; нечасто - паранойя, гиперкинезия, внезапное засыпание, спутанность сознания, обморок; очень редко - гиперсексуальность, патологическая азартность.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - запор, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение АД (в начале терапии, если дозу препарата увеличивают слишком быстро);.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - нарушения либидо (повышение (0.1%) или уменьшение (0.4%)).

Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка.

Со стороны органов чувств: расстройство зрения (снижение остроты зрения).

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, кожная сыпь.

Прочие: часто - общая слабость, периферические отеки, снижение массы тела; нечасто - увеличение массы тела; очень редко - повышение аппетита.

Со стороны ЦНС: возможны акатизия, паркинсонический синдром, поздняя дискинезия, мимические гиперкинезы, утомляемость, головокружение, нарушение интеллектуальных функций, судорожные реакции.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запоры, тошнота, транзиторные нарушения функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прамипексол - агонист дофаминовых рецепторов, с высокой селективностью и селективностью связывается с дофаминовыми рецепторами подгруппы D₂, из которых обладает наиболее выраженным сродством к D₃-рецепторам. Уменьшает дефицит двигательной активности при болезни Паркинсона за счет стимулирования дофаминовых рецепторов в полосатом теле. Прамипексол ингибирует синтез, высвобождение и метаболизм дофамина. Прамипексол invitro защищает дофаминэргические нейроны от нейротоксичности леводопы.

Снижает секрецию пролактина (дозозависимо).

После приема внутрь прамипексол быстро абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность прамипексола превышает 90%. Пища не влияет на степень абсорбции прамипексола, хотя время достижения C_max в плазме увеличивается примерно на 1 ч при приеме препарата во время еды.

C_ss достигается через 2 дня от начала приема прамипексола.

Широко распределяется в организме, V_d составляет около 500 л (коэффициент вариации - 20%). Связывание с белками плазмы - около 15%. Прамипексол накапливается в эритроцитах, что подтверждается соотношением концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме, равным 2.

T_1/2 составляет 8 ч у молодых здоровых добровольцев и около 12 ч у пожилых добровольцев.

Прамипексол выводится преимущественно почками; в моче определяется 90% введенной дозы практически полностью в неизмененном виде. Внепочечные пути выведения могут играть некоторую роль в элиминации прамипексола, хотя в плазме и моче не было обнаружено его метаболитов. Почечный клиренс прамипексола составляет примерно 400 мл/мин (коэффициент вариации - 25%), что примерно в 3 раза выше, чем скорость клубочковой фильтрации. Прамипексол, таким образом, секретируется почечными канальцами, возможно через систему транспорта органических катионов.

Клиренс прамипексола примерно на 30% ниже у женщин, чем у мужчин, но это различие в значительной степени может быть обусловлено различием в массе тела. Отсутствует различие в значениях T_1/2 у мужчин и женщин.

C возрастом клиренс прамипексола снижается, при этом у пожилых лиц (в возрасте 65 лет и старше) T_1/2 увеличивается примерно на 40% (с 8.5 ч до 12 ч), а общий клиренс прамипексола снижается на 30% по сравнению с молодыми, здоровыми добровольцами (в возрасте менее 40 лет).

У пациентов с болезнью Паркинсона клиренс прамипексола может снижаться до 30% по сравнению со здоровыми пожилыми испытуемыми. Причиной этого различия, по-видимому, является снижение функции почек у больных с болезнью Паркинсона.

Фармакокинетика прамипексола у пациентов с недостаточностью функции печени не изучена. Поскольку примерно 90% выделяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, можно ожидать, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на выведение прамипексола.

При тяжелых нарушениях функции почек (КК около 20 мл/мин) клиренс прамипексола снижается примерно на 75%, при умеренных нарушениях функции почек (КК примерно 40 мл/мин) - на 60%, по сравнению со здоровыми испытуемыми. У таких больных рекомендуется применять препарат в более низкой начальной и поддерживающей дозах. Клиренс прамипексола крайне низок у больных, находящихся на гемодиализе, поскольку при диализе выводятся незначительные количества прамипексола.

Фармакокинетика прамипексола у детей не изучена.

Клинические данные по фармакокинетике флуфеназина ограничены.

Фенотиазины имеют высокое связывание с белками плазмы. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения прамипексола при беременности не проводилось. Считается, что применение возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли прамипексол с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Безопасность применения флуфеназина при беременности не установлена, поэтому при необходимости лечения следует тщательно взвесить ожидаемую пользу для матери и риск для плода.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Безопасность и эффективность применения прамипексола у детей не установлена.

Флуфеназин не рекомендуется применять у детей.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста.

При назначении препарата Опримея пациентам с болезнью Паркинсона и нарушением функции почек рекомендуется снижать дозу в соответствии с рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития галлюцинаций.

При применении препарата Опримея в комбинации с леводопой, на поздних стадиях болезни Паркинсона, на начальном этапе подбора дозы могут развиватъся дискинезии.

При появлении дискинезий необходимо уменьшить дозу леводопы.

На фоне применения прамипексола отмечались случаи внезапного засыпания, в частности у пациентов с болезнью Паркинсона. Случаи засыпания во время повседневной деятельности, иногда без каких-либо предшествующих признаков, отмечали нечасто. Из-за возможности развития аддитивного эффекта необходимо с осторожностью принимать одновременно с прамипексолом другие седативные вещества или алкоголь.

Во время терапии болезни Паркинсона агонистами дофаминовых рецепторов, включая прамипексол, отмечены случаи патологического азарта, повышения либидо и развития гиперсексуальности. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть информированы о возможных изменениях в поведении. В таких случаях следует решить вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.

Пациенты с психотическими расстройствами могут получать терапию агонистами дофаминовых рецепторов после предварительной оценки польза/риск.

Следует избегать одновременного применения нейролептиков и прамипексола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При развитии зрительных нарушений рекомендуется регулярно проводить офтальмологический осмотр.

В связи с риском развития ортостатической гипотензии рекомендуется контролировать АД, особенно в начале лечения.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими техническими устройствами

Препарат Опримея может оказывать значительное влияние на способность управления автомобилем или работу с техническими устройствами. В связи с возможностью развития сонливости и галлюцинаций, во избежание эпизодов засыпания, пациенты, принимающие препарат, должны отказаться на время лечения от управления автомобилем и работы с техническими устройствами, связанной с концентрацией внимания и быстротой психомоторных реакций.

С осторожностью применяют при заболеваниях печени, аритмиях, тиреотоксикозе, эпилепсии, болезни Паркинсона, закрытоугольной глаукоме, при миастении; у пациентов, работающих в условиях повышенной температуры, имеющих контакт с фосфорсодержащими инсектицидами; у пациентов пожилого возраста, а также при повышенной чувствительности к другим фенотиазинам.

В случае появления гипертермии, которая является одним из симптомов ЗНС, флуфеназин следует немедленно отменить.

Флуфеназин не рекомендуется применять у детей.

Следует избегать одновременного применения фенотиазинов с адсорбирующими противодиарейными средствами.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

Прамипексол в незначительной степени (менее 20%) связывается с белками плазмы и подвергается биотрансформации. Поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на связывание с белками плазмы или выведение за счет биотрансформации маловероятно.

Селегилин и леводопа не влияют на фармакокинетику прамипексола.

Циметидин уменьшает почечный клиренс прамипексола примерно на 34%, в основном, за счет угнетения катионной секреторной транспортной системы почечных канальцев. Препараты, которые ингибируют этот механизм выведения через почечные канальцы (например, циметидин и амантадин), или которые сами выводятся таким путем, могут взаимодействовать с прамипексолом, что выражается в снижении клиренса одного или обоих лекарственных средств. В случае одновременного применения таких препаратов необходимо снизить дозу прамипексола.

При комбинации препарата Опримея с леводопой рекомендуется уменьшить дозу леводопы, а дозу других противопаркинсонических лекарственных средств необходимо поддерживать на постоянном уровне при увеличении дозы промипексола.

Необходимо с осторожностью применять другие седативные препараты или алкоголь в комбинации с прамипексолом, т.к. возможен аддитивный эффект.

Следует избегать одновременного применения нейролептиков и прамипексола (возможно антагонистическое действие).

Блокаторы дофаминовых рецепторов (производные фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, метоклопрамид) снижают эффективность лечения.

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, этанол, этанолсодержащих препаратов возможно усиление угнетения ЦНС и дыхания.

При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно снижение порога судорожной готовности.

При одновременном применении препаратов для лечения гипертиреоза повышается риск развития агранулоцитоза.

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих антихолинергическое действие, возможно усиление их антихолинергического действия, при этом антипсихотическое действие нейролептика может уменьшаться.

При одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, возможно повышение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможна выраженная ортостатическая гипотензия; с трициклическими антидепрессантами, мапротилином, ингибиторами МАО - возможно повышение риска развития ЗНС.

При одновременном применении возможно подавление действия амфетаминов, леводопы, клонидина, гуанетидина, адреналина.

При одновременном применении с антацидами возможно нарушение всасывания флуфеназина.

Описан случай развития симптомов нейротоксичности (тремор, ригидность мышц, атаксия, слабость, рвота, спутанность сознания) при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с эфедрином возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина.

Предполагаемые симптомы, свойственные фармакодинамическому профилю агонистов дофаминовых рецепторов: тошнота, рвота, гиперкинезия, галлюцинации, ажитация, снижение АД.

Лечение: специфического антидота не существует, симптоматическая терапия: рекомендовано промывание желудка, прием активированного угля и мониторинг ЭКГ.

Также необходимо в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида. При появлении признаков стимуляции ЦНС могут быть рекомендованы нейролептики.

Эффективность гемодиализа не установлена.