Оралкон и Расилез

• предотвращение нежелательной беременности (контрацепция);
• гормонозависимые функциональные нарушения менструального цикла.

• артериальная гипертензия.

Применять внутрь, с небольшим количеством воды.

По 1 таблетке приблизительно в одно и то же время, с первого дня цикла и далее "по стрелке", как указано на упаковке. Принимают непрерывно в течение 21 дня. Прием следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно развивается кровотечение "отмены". Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема новой упаковки.

При отсутствии приема каких-либо других гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Прием препарата начинают в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Возможен прием на 2-5 день менструального цикла, однако, в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток Оралкон из 1-й упаковки.

Переход с других комбинированных пероральных контрацептивов, вагинального кольца или пластыря

Рекомендуется начинать прием препарата Оралкон на следующей день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки другого контрацептивного средства, но не позднее следующего дня после 7-дневного перерыва.

В случае предыдущего применения вагинального кольца или пластыря, прием Оралкона начинают в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее того дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, импланты) или с внутриматочного контрацептива, высвобождающего гестаген

С "мини-пили" можно перейти в любой день (без перерыва), с импланта или внутриматочного контрацептива - в день его удаления, с инъекционной формы - в день, когда должна быть произведена следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать барьерные методы контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата Оралкон.

Применение Оралкона после аборта в I триместре беременности

Можно начать прием препарат немедленно. При соблюдении этого правила женщина не нуждается в дополнительной контрацептивной защите.

Применение Оралкона после родов или аборта во II триместре беременности

Прием препарата рекомендуется начинать на 21-28 день после родов или аборта во II триместре беременности. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема Оралкона. Однако если женщина имела половую связь до начала приема Оралкона, должна быть сначала исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Пропуск приема препарата Оралкон

Если опоздание в приеме препарата составляет менее 12 ч, контрацептивный эффект не снижается. Необходимо принять таблетку, как можно раньше, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, контрацептивный эффект снижается. Чем большее количество таблеток пропущено, и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву, тем более высока вероятность беременности. При этом необходимо помнить:

• прием препарата никогда не должен прерываться более чем на 7 дней;
• 7 дней непрерывного приема требуется для адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

В случае пропуска приема препарата, составившего более 12 ч (т.е. интервал с момента приема последней таблетки более 36 ч), следует придерживаться следующих правил:

• если пропуск произошел на 1-й неделе необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (как только женщина вспомнит), даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно может быть использован барьерный метод контрацепции в течение последующих 7 дней. Если половое сношение имело место в течение недели, предшествующей пропуску в приеме таблеток, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.
• если пропуск произошел на 2-й неделе необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (как только женщина вспомнит), даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. В случае если прием таблеток осуществлялся правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, необходимости в дополнительных методах барьерной контрацепции нет. В противном случае, или при пропуске 2-х и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.
• если пропуск произошел на 3-й неделе приема препарата, риск снижения контрацептивного эффекта неизбежен. В случае если прием таблеток осуществлялся правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, необходимости в дополнительных методах барьерной контрацепции нет. Можно воспользоваться двумя правилами:

1) необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (как только женщина вспомнит), даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно. Следующие таблетки принимают в обычное время, пока они не закончатся в этой упаковке. Прием таблеток из следующей упаковки необходимо начинать сразу. Кровотечение "отмены" маловероятно до окончания второй упаковки, при этом могут отмечаться мажущие выделения и кровотечения "прорыва" во время приема таблеток;

2) можно прервать прием таблеток из текущей упаковки и сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблеток и затем начать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и во время перерыва у нее отсутствует кровотечение "отмены", необходимо исключить беременность.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Если возникает необходимость отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо начать прием таблеток Оралкон из новой упаковки, сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке (без перерыва в приеме). Таблетки из этой упаковки следует принимать столько времени, насколько женщина планирует отодвинуть начало менструальноподобного кровотечения или до окончания таблеток во второй упаковке. На фоне приема препарата из второй упаковки возможны мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Оралкон из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва. Для того чтобы сдвинуть день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на необходимое количество дней. Однако необходимо помнить, что чем короче интервал между приема таблеток, тем выше вероятность отсутствия у женщины кровотечения "отмены", и в дальнейшем, мажущих выделений и кровотечений "прорыва" во время приема второй упаковки препарата Оралкон (так же как в случае отсрочки начала менструальноподобного кровотечения).

Рекомендации по приему препарата в случае рвоты или диареи

Если в течение 4 ч после приема препарата имела место рвота или диарея, то его всасывание могло быть неполным, поэтому в этом случае должны применяться дополнительные барьерные методы контрацепции. Необходимо придерживаться правил, как и при пропуске приема таблеток.

При гормонозависимых функциональных нарушениях менструального цикла доза и курс лечения подбирается врачом индивидуально в каждом конкретном случае.

Расилез можно применять независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз/сут. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз/сут. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации > 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) от легкой до умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Препарат не должен применяться при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен:

• тромбозы (веночные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда), цереброваскулярные нарушения;
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функциональных проб печени);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• непереносимость лактозы/фруктозы, дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы и сахарозы);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/заболеваний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов в каждом отдельном случае:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников, ожирение; дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, заболевания клапанов сердца, нарушения сердечного ритма, длительная иммобилизация, обширные хирургические вмешательства, обширная травма);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения; сахарный диабет без сосудистых поражений; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; а также флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести, при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема).

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

• тяжелые нарушения функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин);
• нефротический синдром;
• реноваскулярная гипертензия;
• регулярное проведение процедуры гемодиализа;
• нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки. Безопасность применения Расилеза у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

Возможны: тошнота, рвота, головная боль, нагрубание молочных желез, повышение массы тела, снижение либидо и настроения, огрубение голоса, появление межменструальных кровянистых выделений, в отдельных случаях - отек век, конъюнктивит, нарушение зрения, дискомфорт при ношении контактных линз (эти явления носят временный характер и исчезают после отмены без назначения какой-либо терапии).

При длительном приеме очень редко могут возникать хлоазма, снижение слуха, генерализованный зуд, желтуха, судороги икроножных мышц, увеличение частоты эпилептических припадков.

Редко отмечается гипертриглицеридемия, гипергликемия, снижение толерантности к глюкозе, повышение АД, тромбозы и венозные тромбоэмболии, кожные высыпания, изменение характера влагалищной секреции, кандидоз влагалища, повышенная утомляемость, диарея.

Безопасность применения Расилеза оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных реакций не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных реакций была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные реакции в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении Расилеза у пациентов наблюдалась диарея.

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития сухого кашля на фоне лечения Расилезом (0.9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0.6%).

В ходе клинических исследований в группе Расилеза частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.

Определение частоты побочных реакций, вероятно связанных с применением препарата: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: редко - на фоне монотерапии наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II), незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).

Не наблюдалось клинически значимых изменений показателей общего холестерина, ЛПВП , а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты натощак.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Оралкон - низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивным препарат. Контрацептивный эффект препарата Оралкон осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменение (повышение) вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов. У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, менструальный цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается один из факторов риска развития железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о том, что снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников. При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года использования контрацептива) составляет менее 1. При пропуске приема таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Антигипертензивный препарат, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации АТII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму отрицательной обратной связи.

Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), AT I и AT II снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами.

Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией.

У пациентов с артериальной гипертензией при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме Расилеза в дозе 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома отмены и повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

При применении Расилеза в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0.1% и 1% случаев соответственно.

Комбинированная терапия Расилезом с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II , блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Частота развития сухого кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию Расилеза с ингибитором АПФ рамиприлом по сравнению с монотерапией рамиприлом (1.8% и 4.7% соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2.1% и 11.4% соответственно).

Монотерапия Расилезом при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) артериальной гипертензией и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами и для трети больных - антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут хорошо переносится. Уровень мозгового натрийуретического пептида снижается на 25% в группе пациентов, получавших Расилез по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозе 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо, т.е. с 58 мг/ммоль до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24.7% и 12.5% в группах Расилеза и плацебо соответственно.

Левоноргестрел

Всасывание

После перорального приема левоноргестрел быстро и полностью абсорбируется, его C_max в плазме крови, равная 3-4 нг/мл, достигается примерно через 1 час. Биодоступность левоноргестрела при пероральном приеме почти полная.

Распределение

Левоноргестрел связывается с альбумином плазмы крови и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). В свободном виде находится только около 1.3% общей концентрации в плазме крови; около 64% - специфически связаны с ГСПГ и около 34% - неспецифически связано с альбумином. Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ влияет на связывание левоноргестрела с белками плазмы крови, вызывая увеличение фракции, связанной с ГСПГ и уменьшение фракции, связанной с альбумином. Кажущийся V_d левоноргестрела составляет около 184 л после однократного приема.

При ежедневном приеме препарата концентрация левоноргестрела в плазме крови увеличивается примерно в 3-4 раза, достигая равновесной концентрации во второй половине курса приема. На фармакокинетику левоноргестрела влияет концентрация ГСПГ, которая при применении левоноргестрела вместе с этинилэстрадиолом взрастает примерно в 1.7 раза. При равновесной концентрации скорость клиренса снижается примерно до 0.7 мл/мин/кг.

Метаболизм

Левоноргестрел почти полностью метаболизируется. Скорость клиренса из плазмы крови составляет примерно 1.3-1.6 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация левоноргестрела в плазме крови подвергается двухфазному снижению. Конечный T_1/2 составляет около 20-23 ч. В неизмененной форме левоноргестрел не выводится, а только в виде метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 1:1.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max в плазме крови, равная примерно 95 пг/мл, достигается за 1-2 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45% (индивидуальные различия в пределах 20-65%).

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (приблизительно 98%), хотя и неспецифично, связывается с альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся V_d этинилэстрадиола равен 2.8-8.6 л/кг.

При ежедневном пероральном приеме Оралкона концентрация этинилэстрадиола в плазме крови немного увеличивается, достигая максимального значения 114 пг/мл в конце курса. Учитывая изменчивый конечный T_1/2 и ежедневный пероральный прием, равновесная концентрация достигается приблизительно через одну неделю.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиол а в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется T_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Всасывание

После приема внутрь время достижения C_max алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2.6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение C_max и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг.

C_ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний V_d в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47- 51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний T_1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и C_max алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения C_ss увеличивались в 0.8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Оралкон противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Если беременность выявляется во время приема препарата Оралкон, то его следует сразу же отменить. Однако многочисленные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, как правило, их применение противопоказано в период грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выводиться с грудным молоком.

Данных по безопасности применения Расилеза при беременности недостаточно. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств при беременности. При наступлении беременности в период лечения Расилезом прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Если какие-либо из состояний/заболеваний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов, в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться с врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением комбинированных пероральных контрацептивов и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения) при приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Данные заболевания отмечаются редко. Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск присутствует после первоначального применения комбинированных пероральных контрацептивов или возобновления приема одного и того же или разных комбинированных пероральных контрацептивов (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп женщин-добровольцев показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск ВТЭ у женщин, принимающих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (< 50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у небеременных женщин, которые не принимают комбинированные контрацептивы, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах. ВТЭ может привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). ВТЭ, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен, или тромбоэмболия легочной артерии, может произойти при использовании любых комбинированных пероральных контрацептивов.

Крайне редко при использовании комбинированных пероральных контрацептивов возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки. Единое мнение относительно связи между возникновением этих событий и применением комбинированных пероральных контрацептивов отсутствует.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);
• при наличии семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема комбинированных пероральных контрацептивов;
• при ожирении (индекс массы тела более чем 30 кг/м);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий;
• при длительной иммобилизации, обширном хирургическом вмешательстве, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих ситуациях желательно прекратить прием комбинированных пероральных контрацептивов (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов. При оценке состояния риска и пользы, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболии при беременности выше, чем при приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (<0.05 мг этннилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки, является персистирующая папиллома-вирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов. Связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.

Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти находки связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время (относительный риск 1,24), Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов.

В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение диагностированного рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. У женщин, когда-либо принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, рак выявляется на более ранних стадиях, чем у женщин, никогда их не применявших. В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появлении сильных болей в животе, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как было сообщено, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (<50 мкг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Влияние на характер кровотечения

На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла. Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно или, если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, до продолжения приема препарата должна быть исключена беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет.

Эффективность и безопасность применения препарата Расилез не установлены: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении Расилеза и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка).

На фоне терапии Расилезом возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения Расилезом у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Использование в педиатрии

Поскольку безопасность и эффективность Расилеза у детей и подростков в возрасте до 18 лет пока не установлены, препарат не следует применять у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние Расилеза на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не изучалось.

Некоторые лекарственные средства могут снижать эффективность препарата: противоэпилептические средства (в т.ч. примидон, фенитоин, барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат), противотуберкулезные средства (в т.ч. рифампицин, рифабутин), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (в т.ч. ритонавир, невирапин); лекарственные средства на основе зверобоя продырявленного.

Снижение контрацептивной эффективности может наблюдаться и при одновременном применении с некоторыми противомикробными лекарственными средствами (ампициллином, рифампицином, хлорамфениколом, неомицином, полимиксином В, сульфаниламидами, тетрациклинами), что связано с изменением микрофлоры в кишечнике.

При приеме гестаген-эстрогенных препаратов может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических лекарственных средств и непрямых антикоагулянтов.

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при совместном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина, при одновременном назначении изменения доз Расилеза или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Алискирен не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2 D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/ Mdr 1a/ 1b. Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

При одновременном приеме активного Pgp-ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность препарата в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным Pgp-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять Расилез одновременно с циклоспорином.

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

О случаях передозировки не сообщалось. Возможные симптомы передозировки: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения из влагалища или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, лечение — симптоматическое.

Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.

Симптомы: наиболее вероятный и основной симптом - выраженное снижение АД.

Лечение: проведение поддерживающей терапии.