Антифолат и Лизегора

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого - в комбинации с цисплатином в качестве первой линии терапии.

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого без прогрессирования заболевания после четырех циклов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины - для поддерживающей терапии.

Местно-распространенный или метастатический, неплоскоклеточный, немелкоклеточный рак легкого - в качестве монотерапии для терапии второй линии.

Лечение злокачественной мезотелиомы плевры у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной опухолью или при наличии противопоказаний к хирургической операции.

Применяют в виде депо-формы по 3.6 мг каждые 28 дней или 10.8 мг каждые 12 недель. Лечение доброкачественных гинекологических заболеваний следует проводить только в течение 6 мес. Повторные курсы проводить не рекомендуют в связи с риском развития потери части минеральных компонентов и уменьшения плотности костной ткани. Вводят п/к в переднюю брюшную стенку. При необходимости можно провести местное обезболивание.

При применении у пациентов с нарушениями функции почек или печени, а также лицам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Беременность, лактация, повышенная чувствительность к пеметрекседу.

Пеметрексед не предназначен для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, повышение уровня АЛТ и АСТ; часто - запоры, боль в животе.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция; редко - многоформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

У мужчин: приливы и снижение потенции; редко - опухание и болезненность грудных желез; в начале лечения - временное усиление боли в костях; в отдельных случаях - нарушения проходимости мочеточников и сдавление спинного мозга.

У женщин: приливы, усиление потоотделения и изменение либидо, головные боли, депрессия, сухость слизистой оболочки влагалища; в начале лечения возможно временное усиление симптомов болезни; редко - изменение размера молочных желез, деминерализация костной ткани, необратимая менопауза.

Как у мужчин, так и у женщин возможна кожная сыпь; редко у больных с костными метастазами после начала терапии возможна гиперкальциемия.

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Является антифолатом, ингибирует тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ) - ключевые фолат-зависимые ферменты при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен T_1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Синтетический аналог природного ГнРГ. При постоянном применении ингибирует выделение гипофизом ЛГ и ФСГ, что ведет к снижению в крови концентраций тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. В начале лечения возможно временное увеличение концентраций этих гормонов. Примерно к 21-му дню после инъекции первого депо концентрации гормонов снижаются: у мужчин - до кастрационных уровней; у женщин - до уровней, сопоставимых с наблюдаемыми в постклимактерическом периоде. Концентрации гормонов продолжают оставаться сниженными при постоянном лечении. При этом у большинства мужчин наблюдается регресс опухоли предстательной железы и симптоматическое улучшение; у женщин - положительная ответная реакция гормонозависимых форм рака молочной железы, эндометриоза и фибром матки.

В равновесном состоянии V_d пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T_1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.

При применении депо-формы (3.6 мг) всасывание в первые 8 дней после введения более медленное, чем в последующие дни (при интервале между введениями 28 дней). C_max в плазме крови составляет 2.5 нг/мл. T_1/2 - 4.2 ч.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек T_1/2 несколько удлиняется (коррекции дозы при этом не требуется).

Гозерелин противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

При применении гозерелина для терапии гинекологической патологии у пациенток детородного возраста следует исключить возможную беременность до начала лечения, во время терапии следует пользоваться негормональными методами контрацепции до тех пор, пока не возобновятся менструации.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость уменьшения дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3-4 степени.

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

Пеметрексед не рекомендуется применять в педиатрии, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Гозерелин 10.8 мг не показан к применению у женщин.

Гозерелин следует применять с осторожностью у мужчин с высокой степенью риска развития нарушения проходимости мочеточников или сдавления спинного мозга. В этом случае в течение первого месяца терапии необходим строгий врачебный контроль.

На фоне применения гозерелина отмечаются изменения АД.

Гозерелин 3.6 мг применяется также для десенситизации гипофиза при подготовке к стимуляции суперовуляции в рамках программы экстракорпорального оплодотворения.

Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A , CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В₁₂ в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется применение НПВС с коротким T_1/2 в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с большим T_1/2, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема пеметрекседа, в день приема и в течение 2 дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.