Оргаметрил и Ципролет А

Для применения в качестве терапевтического средства: полименорея; меноррагия и метроррагия; некоторые случаи первичной или вторичной аменореи или олигоменореи; эндометриоз, некоторые случаи карциномы эндометрия; доброкачественные заболевания молочных желез; для подавления овуляции (не с целью контрацепции), овуляторных болей и менструации; дисменорея; для отсрочки нормальной менструации; дополнение к эстроген-заместительной терапии в перименопаузе и постменопаузе с целью предотвращения гиперплазии эндометрия.

Пероральная контрацепция.

Смешанные бактериальные инфекции, вызванные чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, в ассоциации с анаэробными микроорганизмами и/или простейшими:

• инфекции дыхательных путей (острый бронхит, хронический бронхит в стадии обострения, пневмония, бронхоэктатическая болезнь);
• инфекции ЛОР-органов (средний отит, гайморит, фронтит, синусит, мастоидит, тонзиллит, фарингит);
• инфекции ротовой полости (острый язвенный гингивит, периодонтит, периостит);
• инфекции почек и мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит);
• инфекции органов малого таза и половых органов (простатит, аднексит, сальпингит, оофорит, эндометрит, тубулярный абсцесс, пельвиоперитонит);
• интраабдоминальные инфекции (инфекции ЖКТ, желчных путей, внутрибрюшинные абсцессы);
• инфекции кожи и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы, флегмона, язвенные поражения кожи при синдроме диабетической стопы, пролежни);
• инфекции костей и суставов (остеомиелит, септический артрит);
• послеоперационные инфекции.

Препарат назначают внутрь, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Рекомендуемая доза - по 1 таб. 2 раза/сут в течение 5-10 дней.

Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством воды. Не следует разламывать, разжевывать или разрушать таблетку.

Для применения в качестве терапевтического средства: повышенная чувствительность к линэстренолу; беременность или подозреваемая беременность, период грудного вскармливания; внематочная беременность (в анамнезе); тяжелые заболевания печени, такие как холестатическая желтуха или гепатит (или наличие в анамнезе тяжелого заболевания печени, если показатели функции печени не вернулись к норме), гепатома; синдром Ротора, синдром Дубина-Джонсона; синдром Жильбера; кровотечения из влагалища неясной этиологии; состояния (в настоящее время или в анамнезе), которые могут усугубиться приемом половых стероидных гормонов (в т.ч. гестационный герпес, гестационная желтуха, отосклероз, хлоазма беременных, сильный зуд, порфирия).

С осторожностью: следует проводить регулярный осмотр пациентов с любым из следующих состояний: хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; тромбоэмболия (в анамнезе); депрессия (в анамнезе).

Для пероральной контрацепции: повышенная чувствительность к линэстренолу; установленная или предполагаемая беременность; венозная тромбоэмболия в настоящее время; наличие в настоящее время или в анамнезе тяжелого заболевания печени - до нормализации показателей функции печени; холестатическая желтуха; порфирия (диагностированная или в анамнезе); отосклероз (диагностированный или в анамнезе); герпес беременных в анамнезе; прогестагензависимые опухоли; кровотечение из влагалища неясной этиологии.

С осторожностью. При наличии любых из перечисленных ниже состояний/заболеваний, следует взвесить пользу от применения прогестагена и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием линэстренола. В случаях ухудшения, обострения заболевания или возникновения любого из этих состояний впервые женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения линэстренола.

Риск рака молочной железы. Увеличивается с возрастом. Во время применения пероральных контрацептивов (ОК) риск рака молочной железы незначительно увеличивается, что возможно обусловлено более ранней диагностикой, действием линэстренола или комбинацией двух этих факторов. Однако, такой повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения ОК, он не связан с продолжительностью применения и зависит от возраста женщины во время использования ОК. Случаи рака молочной железы, диагностируемые у женщин, применяющих пероральные контрацептивы клинически менее выражены, чем выявленный рак у женщин, никогда не применявших ОК.. Следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы и риска применения контрацептивов при наличии рака молочной железы.

Поскольку невозможно исключить отрицательный эффект прогестагенов на развитие рака печени, следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы и риска у женщин с раком печени.

В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и повышенной частотой возникновения венозных тромбоэмболий (тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). И хотя это клинически не подтверждено для контрацептивов, не содержащих эстрогенного компонента, линэстренол следует отменить в случае развития тромбоза. Следует также предусмотреть отмену линэстренола в случае возможной операции или при наличии другого заболевания, требующего длительной иммобилизации. Женщины с тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе должны быть предупреждены о возможности их рецидива.

Хотя прогестагены могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, нет подтверждения того, что существует необходимость изменять гипогликемическую терапию у больных сахарным диабетом, применяющих прогестагенсодержащие ОК. Однако, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения прогестагенсодержащих ОК.

• заболевания крови (в анамнезе);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• органические заболевания ЦНС;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• одновременный прием с тизанидином (риск выраженного снижения АД, сонливости);
• острая порфирия;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным фторхинолона или имидазола.

С осторожностью следует применять препарат при выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, нарушении мозгового кровообращения, психических заболеваниях, при эпилепсии, указаниях на судороги в анамнезе, при выраженной почечной и/или печеночной недостаточности, у пациентов пожилого возраста.

При применении в качестве терапевтического средства возможны метроррагия, болезненность молочных желез, аменорея, влагалищные выделения, цервикальные выделения; головная боль, мигрень, головокружение, повышенное либидо, пониженное либидо, повышенная нервная возбудимость, депрессия; увеличение массы тела, задержка жидкости, в т.ч. периферические отеки, снижение толерантности к глюкозе, нарушения в показателях липидов; тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; желтуха, изменение функциональных печеночных проб; усиление потоотделения, акне, себорея, гирсутизм, хлоазма, сыпь, крапивница; гиперкоагуляция; реакции повышенной чувствительности.

При применении в качестве средства для пероральной контрацепции возможны повышенная чувствительность, болезненность, увеличение молочных желез; нерегулярные кровотечения, изменения влагалищной секреции; головная боль, мигрень, изменения либидо, депрессия, смена настроения; кожная сыпь, узловатая эритема, многоформная эритема; тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; задержка жидкости, изменение массы тела, реакции повышенной чувствительности; непереносимость контактных линз; хлоазма.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, "металлический" привкус во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, метеоризм, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, нарушения координации движений (в т.ч. локомоторная атаксия), дизартрия, периферическая невропатия; редко - судороги, слабость, тревожность, тремор, бессонница, кошмарные сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций, мигрень, обморочные состояния, тромбоз церебральных артерий, повышенное потоотделение.

Со стороны органов чувств: нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, снижение АД.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, гранулоцитопения, анемия (в т.ч. гемолитическая), тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (при щелочной реакции мочи и снижении диуреза), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, снижение азотовыделительной функции почек, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, лекарственная лихорадка, петехии, ангионевротический отек, одышка, эозинофилия, васкулит, узловатая эритема, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Прочие: астения, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит), приливы крови к лицу, фотосенсибилизация.

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав.

Ципрофлоксацин - противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона, подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.

Действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления (поскольку влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы - только в период деления. Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК-гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, устойчивым к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

Ципрофлоксацин активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.; других грамотрицательных бактерий - Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.); некоторых внутриклеточных возбудителей - Legionella pneumophila, Brucella spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii; грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae).

Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину. Резистентность развивается крайне медленно, поскольку, с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой - у бактериальных клеток нет ферментов его инактивирующих.

К препарату устойчивы: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. He эффективен в отношении Treponema pallidum.

Тинидазол - противопротозойное и противомикробное средство, производное имидазола. Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolitica, Lamblia, а также возбудителей анаэробных инфекций - Clostridium spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Eubacter spp., Fusobacterium spp., Peptococcus spp. и Peptostreptococcus spp.

Являясь высоколипофильным соединением, тинидазол проникает внутрь трихомонад и анаэробных микроорганизмов, где восстанавливается нитроредуктазой, угнетает синтез и повреждает структуру ДНК.

После приема внутрь линэстренол быстро абсорбируется и подвергается превращению в печени в фармакологически активный норэтистерон. Максимальный уровень норэтистерона в плазме крови отмечается спустя 2-4 ч после приема линэстренола. T_1/2 норэтистерона после приема линэстренола составляет приблизительно 8-11 ч. Линэстренол и его метаболиты преимущественно выводятся почками и, в меньшей мере, через кишечник.

Всасывание

Как ципрофлоксацин, так и тинидазол хорошо всасываются из ЖКТ после приема внутрь. Прием пищи замедляет всасывание, но не изменяет величину C_max и биодоступность.

Распределение

Ципрофлоксацин

Биодоступность - 50-85%, V_d - 2-3.5 л/кг, связывание с белками плазмы - 20-40%, Т_max после приема внутрь - 60-90 мин, C_max после приема внутрь в дозе 500 мг - 0.2 мкг/мл.

Тинидазол

Биодоступность - 100%, связывание с белками плазмы - 12%, Т_max после приема внутрь - 2 ч, C_max после приема внутрь в дозе 500 мг - 47.7 мкг/мл.

Метаболизм и выведение

Тинидазол проникает в спинномозговую жидкость в концентрации, равной таковой в плазме и подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах. T_1/2 - 12-14 ч. Тинидазол метаболизируется в печени с участием ферментной системы цитохрома Р450 (CYP3A4). Около 50% выводится с желчью, 25% - почками, 12% - в виде метаболитов. Подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах.

Ципрофлоксацин хорошо проникает в жидкостные среды и ткани организма (исключая ткань, богатую жирами, например, нервную ткань). Концентрация в тканях в 2-12 раз выше, чем в плазме. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, миндалинах, печени, желчном пузыре, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза, матке, семенной жидкости, ткани простаты, эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках, почках и мочевыводящих органах, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. В спиномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация, при отсутствии воспаления мозговых оболочек, составляет 6-10% от сывороточной, а при воспаленных - 14-37%. Ципрофлоксацин хорошо проникает также в глазную жидкость, бронхиальный секрет, плевру, брюшину, лимфу, через плаценту. Концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах в 2-7 раз выше, чем в плазме крови. Активность несколько снижается при значениях рН менее 6. Метаболизируется в печени (15-30%) с образованием малоактивных метаболитов (диэтилципрофлоксацин, сульфоципрофлоксацин, оксоципрофлоксацин, формилципрофлоксацин).

T_1/2 - около 4 ч. Выводится, в основном, почками путем канальцевой фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде (40-50%) и в виде метаболитов (15%), остальная часть - через ЖКТ. Небольшое количество выводится с грудным молоком. Почечный клиренс - 3-5 мл/мин/кг; общий клиренс - 8-10 мл/мин/кг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры тинидазола у пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК выше 22 мл/мин) не отличаются от таковых у здоровых.

У ципрофлоксацина при хронической почечной недостаточности T_1/2 увеличивается до 12 ч. При ХПН (КК выше 20 мл/мин) процент выводимого через почки препарата снижается, но кумуляции в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма препарата и его выведения через ЖКТ.

Противопоказан к применению при беременности в качестве терапевтического средства.

В качестве средства для пероральной контрацепции не назначают в период беременности.

Безопасность применения линэстренола в период лактации (грудного вскармливания) к настоящему времени не установлена.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Тинидазол и ципрофлоксацин выделяются с грудным молоком, поэтому на период лечения препаратом необходимо прекратить грудное вскармливание, поскольку тинидазол может оказывать мутагенное и канцерогенное действие.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста.

В качестве терапевтического средства с осторожностью применяют при симптомах сердечной недостаточности, при артериальной гипертензии, депрессии, указаниях в анамнезе на тромбоэмболические процессы.

При применении в качестве средства для контрацепции в случае появления ациклических кровянистых выделений или олигоменореи необходимо исключить беременность и органическую патологию. Женщины должны быть информированы о том, что линэстренол не защищает от ВИЧ-инфекций (СПИДа) и от других заболеваний, передающихся половым путем.

При длительном применении в качестве терапевтического средства показано проведение систематических медицинских обследований: контроль показателей липидного и углеводного обмена, концентрации билирубина, трансаминаз, системы свертывания. Частота и характер систематических медицинских обследований зависят от обстоятельств в каждом индивидуальном случае и должны определяться в соответствии с клиническим заключением, но не реже 1 раза в 6 мес.

Эпидемиологические исследования выявили связь применения прогестагена в сочетании с эстрогенами с повышением частоты случаев венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии). Несмотря на то, что клиническая значимость этих данных для линэстренола без эстрогенного компонента неизвестна, в случае тромбоза следует прекратить прием линэстренола. Следует также рассмотреть необходимость прекращения приема линэстренола в случае длительной иммобилизации вследствие хирургического вмешательства или заболевания. Женщины с тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе должны быть проинформированы о возможности их рецидивов.

Во время приема линэстренола рекомендуется ограничить прием жиров и углеводов (что особенно важно для женщин с исходно повышенной массой тела).

Следует учитывать возможность возникновения перекрестных аллергических реакций. У пациентов с повышенной чувствительностью к другим производным имидазола может развиться перекрестная чувствительность и на тинидазол; развитие перекрестной аллергической реакции на ципрофлоксацин возможно также и у пациентов с повышенной чувствительностью к другим производным фторхинолонов.

Во время лечения рекомендуется избегать контакта с прямыми солнечными лучами. При возникновении реакций фотосенсибилизации следует немедленно прекратить применение препарата.

В период лечения не рекомендуется принимать этанол (риск развития дисульфирамоподобных реакций на фоне тинидазола, входящего в состав препарата).

Во избежание развития кристаллурии нельзя превышать рекомендованную суточную дозу, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Препарат вызывает темное окрашивание мочи, что не имеет клинического значения.

Пациентам с эпилепсией, судорогами в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга, в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС, препарат следует назначать только по жизненным показаниям.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

При появлении болей в сухожилиях или при проявлении первых признаков тендовагинита лечение следует прекратить.

При лечении более 6 дней следует контролировать картину периферической крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Во время лечения пациент должен воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Рифамицин, производные гидантоина (в том числе фенитоин), барбитураты (включая примидон), карбамазепин, аминоглутетимид, рифампицин, слабительные средства, активированный уголь; возможно также окскарбазепин, топирамат, рифабутин, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) могут снижать эффективность линэстренола. Женщинам, которые применяют линэстренол для контрацепции и одновременно применяют любое из этих лекарственных средств, следует временно использовать барьерный метод в дополнение к линэстренолу или выбрать другой метод контрацепции. Барьерный метод следует использовать как во время сопутствующего применения лекарственных средств, так и в течение 28 дней после прекращения их применения.

Эффекты, обусловленные тинидазолом

Ципролет А усиливает эффект непрямых антикоагулянтов. Для уменьшения риска развития кровотечений дозу препарата Ципролет А снижают на 50%.

Усиливает действие этанола (дисульфирамоподобные реакции).

Фенобарбитал ускоряет метаболизм тинидазола.

Ципролет А не рекомендуется назначать одновременно с этионамидом.

Эффекты, обусловленные ципрофлоксацином

Вследствие снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах повышает концентрацию и удлиняет T_1/2 теофиллина и других ксантинов, в т.ч. кофеина, пероральных гипогликемических лекарственных средств, непрямых антикоагулянтов, способствует снижению протромбинового индекса.

Усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, отмечается увеличение сывороточного креатинина, у таких пациентов необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.

Пероральный прием совместно с железосодержащими лекарственными средствами, сукральфатом и антацидными лекарственными средствами, содержащими Mg²⁺, Ca²⁺, Аl³⁺, с диданозином приводит к снижению всасывания ципрофлоксацина. Поэтому Ципролет А следует назначать за 1-2 ч до или через 4 ч после приема указанных лекарственных средств.

При одновременном применении с НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) повышается риск развития судорог.

Метоклопрамид ускоряет абсорбцию ципрофлоксацина, что приводит к уменьшению T_max.

Совместное назначение урикозурических лекарственных средств приводит к замедлению выведения (до 50%) и повышению плазменной концентрации ципрофлоксацина.

Ципрофлоксацин увеличивает C_max в 7 раз (от 4 до 21 раза) и AUC тизанидина, что повышает риск выраженного снижения АД и сонливости.

Ципролет А совместим с сульфаниламидами и антибиотиками (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, эритромицин, рифампицин, цефалоспорины), при сочетании с которыми обычно наблюдается синергизм.

Симптомы: в случаях острой передозировки превалирующими будут симптомы обратимого поражения мочевыделительной системы, возможны судороги.

Лечение: индукция рвоты, промывание желудка. Симптоматическая, поддерживающая терапия (в т.ч. адекватная гидратация организма). Специфического антидота нет. С помощью гемо- или перитонеального диализа тинидазол может быть полностью выведен из организма, а ципрофлоксацин - незначительно (менее 10%).