Ордисс и Трилептал

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не более 40%) в качестве дополнительной терапии с ингибиторами АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

Простые и сложные парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 8 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удалось достаточно снизить АД после 4 недель приема препарата Ордисс в дозе 16 мг/сут, рекомендуется увеличить дозу до 32 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель от начала лечения.

В случае если терапия препаратом Ордисс не приводит к снижению АД до оптимального уровня, рекомендуется изменить схему лечения.

Терапию следует корректировать в соответствии с уровнем АД.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата составляет 4 мг/сут (1/2 таблетки по 8 мг). Дозу следует титрировать в зависимости от терапевтического эффекта препарата.

Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) или с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<15 мл/мин) ограничен (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начать лечение с суточной дозы 4 мг 1 раз/сут (1/2 таблетки по 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Препарат Ордисс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия: применение препарата Ордисс совместно с диуретиками тиазидного типа (например, гидрохлоротиазид) может усилить антигипертензивный эффект препарата Ордисс .

Гиповолемия: рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 4 мг (1/2 таблетки по 8 мг) 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 4 мг 1 раз/сут (1/2 таблетки 8 мг). Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалами не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или гиповолемией не требуется изменение начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия: препарат Ордисс можно назначать совместно с другими средствами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами (см. разделы "Особые указания", "Фармакологическое действие").

Принимают внутрь.

Начальная доза - 8-10 мг/кг массы тела/сут. Далее дозу корректируют в зависимости от схемы лечения, возраста пациента, эффективности лечения, функции почек.

Для пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) требуется коррекция начальной дозы и режима дозирования.

• повышенная чувствительность к кандесартану и другим компонентам препарата;
• тяжелое нарушение функции печени и/или холестаз;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременное применение с алискиреном (прямым ингибитором ренина) у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

С осторожностью: гемодинамически значимый стеноз аортального и митрального клапанов, цереброваскулярные заболевания, ИБС, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), состояние после трансплантации почки, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, первичный гиперальдостеронизм, почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин), гемодиализ, гиперкалиемия; пациенты с уменьшенным ОЦК, проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии, вследствие блокады РААС).

Детский возраст до 3 лет; повышенная чувствительность к окскарбазепину.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥ 1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0/01%, включая единичные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропепия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, слабость.

Со стороны дыхательной системы: часто - респираторные инфекции, фарингит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Лабораторные показатели: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации креатинина, гиперурикемия, снижение гемоглобина.

Прочие: очень редко - обострение течения подагры, "приливы" крови к лицу.

Наиболее часто (≥ 10%): сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения; очень редко - подавление костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся лихорадкой и сыпью (в т.ч. и полиорганные нарушения). При развитии реакций повышенной чувствительности возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, спленомегалия), мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (энцефалопатия), почек (протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легких (одышка, отек легких, бронхоспазм, интерстициальное воспаление), отклонение от нормы показателей функции печени, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - гипонатриемия; очень редко - клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия <125 ммоль/л — как правило, в течение первых 3 мес терапии препаратом; у некоторых пациентов — более, чем через 1 г после начала лечения), приводящая к развитию таких проявлений и симптомов, как судорожные приступы, спутанность сознания, снижение уровня сознания, энцефалопатия, нарушения зрения (в т.ч. затуманивание зрения), тошнота, рвота, дефицит фолиевой кислоты; очень редко - гипотиреоидизм.

Со стороны ЦНС: очень часто - сонливость, головная боль, головокружение; часто - атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия; спутанность сознания, депрессия, апатия, ажитация, эмоциональная лабильность.

Со стороны органов чувств: очень часто - диплопия; часто - нарушения зрения, затуманивание зрения, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - аритмии, AV-блокада, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, запор, боли в животе; иногда - повышение активности ферментов печени, повышение концентрации ЩФ в крови; очень редко - панкреатит и/или повышение уровня липазы и/или амилазы, гепатит.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, алопеция, акне.

Аллергические реакции: иногда - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема.

Прочие: очень часто - чувство усталости; часто - астения; очень редко - системная красная волчанка.

У детей в возрасте до 4 лет: очень часто (11%) - сонливость; часто (≥1%–<10%) - атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости, нистагм, тремор, снижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного состояния и стимуляция клеточного роста. Эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами типа 1 (AT₁-рецепторы).

Кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, не ингибирует АПФ, осуществляющий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, разрушающий брадикинин, не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение содержания ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля встречалось реже у пациентов, получавших кандесартан.

Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Противоэпилептическое средство. Фармакологическая активность обусловлена в первую очередь действием метаболита - моногидроксипроизводного (МГП) окскарбазепина. Механизм действия окскарбазепина и его метаболита связан, в основном, с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов.

Реализации противосудорожного действия способствует повышение проводимости ионов калия и модуляция кальциевых каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны. Не было отмечено значительного взаимодействия с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами. В экспериментальных исследованиях было показано, что окскарбазепин и его метаболит обладают выраженным противосудорожным действием.

Эффективность окскарбазепина при эпилептических приступах была продемонстрирована как при монотерапии, так и при применении окскарбазепина в составе комбинированной терапии у детей и взрослых.

Всасывание и распределение

При всасывании из ЖКТ кандесартана цилекситил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество - кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированной формы по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата.

C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема препарата в форме таблетки. При увеличении дозы в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно.

Связывание кандесартана с белками плазмы крови - более 99%. Плазменный V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг.

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

Метаболизм и выведение

Кандесартан, в основном, выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T_1/2 составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции кандесартана в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При приеме внутрь радиоактивно-меченого кандесартана около 26% от введенного количества выводится с почками в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 увеличивался в 2 раза.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита - 10-моногидроксипроизводного. После однократного приема окскарбазепина, в зависимости от применяемой лекарственной формы, C_max метаболита в плазме крови составляет 24.9-34 мкмоль/л, среднее время ее достижения - около 4.5-6 ч. В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% окскарбазепина и 70% МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови.

Связывание метаболита с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет около 40%. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с α₁-кислым гликопротеином. Кажущийся V_d - 49 л. С_ss МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сутки при приеме окскарбазепина 2 раза/сут. В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300 мг - 2400 мг.

Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до фармакологически активного метаболита МГП, который подвергается дальнейшей глюкуронизации. Незначительные количества МГП (около 4% дозы) окисляются с образованием неактивного метаболита - 10, 11-дигидроксипроизводное (ДГП).

Окскарбазепин выводится в виде метаболитов преимущественно почками (95%), менее 1% выводится в неизмененном виде. Приблизительно 80% выводимых метаболитов составляет МГП, из них 49% составляют глюкурониды и 27% - неизмененный МГП. ДГП выводится в неизмененном виде (около 3%), конъюгаты окскарбазепина составляют 13%. Около 4% дозы выводится с калом.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся T_1/2 составляет 1.3 - 2.3 ч. Кажущийся T_1/2 МГП составляет в среднем 9.3±1.8 ч.

Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. При КК менее 30 мл/мин после однократного приема 300 мг окскарбазепина T_1/2 МГП увеличивается до 19 ч, а AUC увеличивается вдвое.

Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, у детей снижается с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу взрослых. Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет на 93% выше, чем у взрослых. Вследствие этого, предполагается, что AUC МГП у детей этой возрастной группы будет в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет на 43% выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.

После приема окскарбазепина в однократной в дозе 300 мг или многократно в дозе 600 мг/сут у здоровых добровольцев в возрасте 60-82 лет С_max в плазме крови и значения AUC для МГП были на 30-60% выше по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18-32 года), что связано с возрастным уменьшением КК.

В организме беременных женщин происходит ряд физиологических изменений, которые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови при беременности.

Препарат Ордисс противопоказан к применению при беременности в связи с тем, что кандесартан оказывает прямое воздействие на РААС, может вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное воздействие на новорожденного, вплоть до летального исхода.

Если беременность выявлена в период лечения препаратом Ордисс , необходимо немедленно отменить препарат. При планировании беременности необходимо перевести пациентку на адекватную терапию, разрешенную для применения при беременности.

Новорожденные, матери которых принимали Ордисс в течение беременности, должны находиться под медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком. Не следует применять Ордисс во время грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Опыт применения при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема окскарбазепина при беременности с развитием врожденных дефектов (например, волчьей пасти).

В экспериментальных исследованиях при применении окскарбазепина в токсичных дозах отмечалось увеличение эмбриональной смертности, замедление и нарушение развития и роста плода. Если пациентка планирует забеременеть или забеременела во время применения окскарбазепина, а также при возникновении вопроса о применении окскарбазепина при беременности необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск для плода, особенно в I триместре беременности.

При беременности следует применять окскарбазепин в минимальной эффективной дозе.

При достаточной клинической эффективности у женщин детородного возраста окскарбазепин следует применять в качестве монотерапии.

При беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод.

Известно, что при беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты.

При применении при беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме беременной, могут приводить к постепенному снижению концентрации активного метаболита в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания необходимо регулярно оценивать клинический эффект окскарбазепина и определять концентрацию метаболита в плазме крови. Определение концентрации МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если при беременности дозу окскарбазепина повышали.

Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов при беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется назначение витамина K₁ в последние несколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали окскарбазепин.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер и выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме составило 0.5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных окскарбазепина и МГП, поступивших с молоком матери, неизвестно, не следует применять окскарбазепин в период грудного вскармливания.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение следует проводить только под контролем врача и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

На фоне применения препарата Ордисс , как и при применении других лекарственных препаратов, угнетающих РААС, в некоторых случаях возможно развитие нарушения функции почек.

При применении препарата Ордисс у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен. При применении препарата Ордисс у таких пациентов необходимо подбирать дозу препарата Ордисс под контролем АД.

У пациентов с ХСН необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет и пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Отсутствуют данные о применении препарата Ордисс при ХСН с концентрацией креатинина более 265 мкмоль/л (более 3 мг/мл).

Гемодиализ

Во время проведения гемодиализа АД может быть особенно чувствительно к блокаде AT₁-рецепторов в результате уменьшения ОЦК и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо контролировать АД и осуществлять индивидуальный подбор дозы препарата Ордисс в соответствии с показателями АД.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ при ХСН

При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития побочных эффектов, особенно нарушение функции почек и гиперкалиемия. Следует контролировать клиническое состояние пациентов и соответствующие лабораторные показатели.

Стеноз почечной артерии

Препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Ордисс у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Артериальная гипотензия

У пациентов с ХСН при применении препарата Ордисс может развиться артериальная гипотензия. Также возможно развитие артериальной гипотензии у пациентов с дефицитом ОЦК, например, при применении диуретиков в высоких дозах. В этом случае перед применением препарата Ордисс необходимо провести коррекцию ОЦК.

Общая анестезия и/или хирургические вмешательства

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. В редких случаях артериальная гипотензия может быть выраженной, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессорных веществ.

Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП.

При применении препарата Ордисс у пациентов с ГОКМП или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапанов следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными средствами, влияющими на РААС, поэтому применять препарат Ордисс у категории группы пациентов не рекомендуется.

Гиперкалиемия

Одновременное применение препарата Ордисс с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повысить содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Гиперкалиемия может развиться и у пациентов с ХСН, принимающих препарат Ордисс . На фоне терапии препаратом Ордисс у пациентов с ХСН рекомендуется проводить периодический контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид).

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при применении любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных эффектов со стороны ЦНС при терапии препаратом Ордисс следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, т.к. у этой группы пациентов приблизительно в 25-30% случаев могут развиваться реакции гиперчувствительности на окскарбазепин. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на окскарбазепин, включая полиорганные нарушения. В случае развития реакций гиперчувствительности немедленного типа окскарбазепин следует немедленно отменить назначить альтернативную терапию.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов с нарушениями функции почек и имеющих низкую концентрацию натрия в сыворотке крови, или у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма, (диуретики, препараты, влияющие на секрецию АДГ), до начала терапии окскарбазепином следует определять концентрацию натрия в сыворотке крови. В дальнейшем следует контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3 месяцев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться у пожилых пациентов. При необходимости назначения диуретиков и других препаратов, снижающих концентрацию натрия в сыворотке крови, пациентам, получающим окскарбазепин, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов, позволяющих заподозрить гипонатриемию, следует измерить концентрацию натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов измерение концентрации натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анализов крови.

При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене окскарбазепина.

У пациентов, получавших противосудорожные средства, редко отмечались эпизоды суицидального поведения и мышления. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими окскарбазепин.

Необходимо контролировать массу тела у всех пациентов с сердечной недостаточностью для своевременного определения задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определять концентрацию натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости. При применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, поэтому в период лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами с предшествующими нарушениями проводимости (AV-блокада, аритмия).

При применении окскарбазепина дерматологические реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала лечения. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива кожных реакций при возобновлении приема окскарбазепина. При развитии кожных реакций на фоне применения окскарбазепина следует рассмотреть вопрос о его отмене и назначении другого противоэпилептического средства.

При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене окскарбазепина.

Как и любые другие противоэпилептические препараты, окскарбазепин следует отменять постепенно из-за риска увеличения частоты судорожных припадков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения окскарбазепина возникает головокружение, сонливость или другие нарушения со стороны ЦНС, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами в период лечения.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена (прямой ингибитор ренина) может сопровождаться повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно кандесартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Кандесартан не следует применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (например, вилдаглиптин) может быть повышен риск развития отека Квинке.

При одновременном применении кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом клинически значимого лекарственного взаимодействия выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени при участии изофермента CYP2C9. Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами усиливает антигипертензивный эффект.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями поваренной соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Одновременное применение с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (более 3 г/сут) и неселективные НПВП, может снизить антигипертензивное действие кандесартана, а также может привести к повышению риска нарушения функции почек, в т.ч. к развитию острой почечной недостаточности и к повышению содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять комбинацию этих препаратов, особенно у пациентов пожилого возраста.

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит МГП являются ингибиторами цитохрома CYP2C19. Поэтому при применении окскарбазепина в высоких дозах возможно лекарственное взаимодействием с препаратами, метаболизирующимися CYP2C19 (фенобарбиталом, фенитоином). Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы препаратов - субстратов CYP2C19. Было показано, что окскарбазепин и МГП слабо или совсем не взаимодействуют со следующими микросомальными изоферментами: CYP1А2, CYP2А6, CYP2C9, CYP2D9, CYP2Е1, CYP4А4 и CYP4C11.

Являясь индукторами CYP3A4 и CYP3A5, окскарбазепин и МГП снижают плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся данными изоферментами: дигидропиридиновые антагонисты кальция, пероральные контрацептивы и противоэпилептические препараты (например, карбамазепин). При одновременном применении с окскарбазепином также возможно снижение концентрации в плазме и других лекарственных препаратов, являющихся субстратами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 (например, препараты группы иммунодепрессантов — циклоспорин).

Поскольку in vitro МГП является слабым индуктором UDP-глюкуронил трансферазы и, следовательно, маловероятно, что in vivo он способен влиять на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов c глюкуроновой кислотой (например, вальпроевой кислоты и ламотриджина). Но, принимая во внимание даже слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4 или UDP-глюкуронилтрансферазой. В случае отмены окскарбазепина может потребоваться снижение дозы этих препаратов.

In vitro исследования подтвердили слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП в отношении изоферментов подсистем ферментов CYP2В и CYP3А4. Индуцирующее влияние окскарбазепина и МГП на другие изоферменты CYP неизвестно.

Концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40% при одновременном применении окскарбазепина в дозе 1200 мг/сут и выше. Поэтому при применении окскарбазепина в таких дозах может потребоваться уменьшение дозы фенитоина.

Увеличение сывороточной концентрации фенобарбитала при одновременном применении с окскарбазепином незначительно (15%).

Одновременное назначение сильных индукторов изоферментов цитохрома Р450 (т.е. карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала) уменьшает концентрации МГП в плазме крови (на 29-40%).

Доказано взаимодействие окскарбазепина с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Средние значения AUC для них уменьшались на 48-52% и 35-52% соответственно. Исследований взаимодействия окскарбазепина с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводилось. Таким образом, одновременное применение окскарбазепина и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних.

Одновременное применение окскарбазепина и фелодипина может приводить к уменьшению значения AUC фелодипина на 28%, хотя концентрации в плазме крови остаются в пределах терапевтического диапазона.

С другой стороны при одновременном применении с верапамилом возможно снижение концентрации МГП в сыворотке крови на 20%. Такое снижение не имеет клинического значения.

Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические параметры МГП; вилоксазин незначительно влияет на концентрацию МГП в плазме (концентрация МГП повышается на 10% после повторного совместного применения). Не отмечено какого-либо взаимодействия с варфарином при приеме как однократных, так и многократных доз окскарбазепина.

Окскарбазепин может усиливать седативный эффект этанола.

Симптомы: анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД, головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путем в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости можно применить симпатомиметические средства. Выведение кандесартана с помощью гемодиализа неэффективно.