Ордисс и Таптиком

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не более 40%) в качестве дополнительной терапии с ингибиторами АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

• снижение ВГД у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией при недостаточной реакции на местную монотерапию препаратами группы бета-адреноблокаторов или аналогов простагландина в случаях, когда показана комбинированная терапия, а также у пациентов, при применении у которых ожидается улучшение переносимости лечения за счет применения глазных капель, не содержащих консервантов.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 8 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удалось достаточно снизить АД после 4 недель приема препарата Ордисс в дозе 16 мг/сут, рекомендуется увеличить дозу до 32 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель от начала лечения.

В случае если терапия препаратом Ордисс не приводит к снижению АД до оптимального уровня, рекомендуется изменить схему лечения.

Терапию следует корректировать в соответствии с уровнем АД.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата составляет 4 мг/сут (1/2 таблетки по 8 мг). Дозу следует титрировать в зависимости от терапевтического эффекта препарата.

Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) или с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<15 мл/мин) ограничен (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начать лечение с суточной дозы 4 мг 1 раз/сут (1/2 таблетки по 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Препарат Ордисс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия: применение препарата Ордисс совместно с диуретиками тиазидного типа (например, гидрохлоротиазид) может усилить антигипертензивный эффект препарата Ордисс .

Гиповолемия: рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 4 мг (1/2 таблетки по 8 мг) 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 4 мг 1 раз/сут (1/2 таблетки 8 мг). Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалами не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или гиповолемией не требуется изменение начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия: препарат Ордисс можно назначать совместно с другими средствами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами (см. разделы "Особые указания", "Фармакологическое действие").

Препарат предназначен только для офтальмологического применения.

Рекомендуемая доза - 1 капля препарата Таптиком в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 1 раз/сут.

Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный глаз (глаза)/сут, поскольку более частое применение препарата может уменьшить ожидаемый эффект снижения ВГД.

В случае пропуска одной дозы, лечение продолжают со следующей запланированной дозы.

Таптиком представляет собой стерильный раствор, не содержащий консервантов, расфасованный в одноразовые тюбики-капельницы. Раствор в одном тюбике-капельнице предназначен только для однократного использования, и его количество достаточно для применения в оба глаза.

Применение препарата Таптиком у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Применение препарата Таптиком не изучалось у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, поэтому применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью.

Способ применения

Чтобы уменьшить риск потемнения кожи век, пациентам следует удалять избыток раствора с кожи.

Как и при применении других глазных капель, при кратковременном пальцевом прижатии носослезных каналов или закрытии век на 2 мин после применения происходит снижение системной абсорбции лекарственного препарата. Такая мера позволяет снизить риск системных побочных эффектов и усилить местное действие препарата. При применении нескольких офтальмологических препаратов местного действия интервалы между их применением должны быть не менее 5 мин.

Перед применением препарата контактные линзы необходимо вынуть и вновь установить, спустя 15 мин.

Пациентов необходимо предупредить о том, что не следует касаться глаза и окружающих его тканей кончиком тюбика-капельницы, поскольку это может привести к их повреждению.

• повышенная чувствительность к кандесартану и другим компонентам препарата;
• тяжелое нарушение функции печени и/или холестаз;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременное применение с алискиреном (прямым ингибитором ренина) у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

С осторожностью: гемодинамически значимый стеноз аортального и митрального клапанов, цереброваскулярные заболевания, ИБС, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), состояние после трансплантации почки, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, первичный гиперальдостеронизм, почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин), гемодиализ, гиперкалиемия; пациенты с уменьшенным ОЦК, проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии, вследствие блокады РААС).

• синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму или анамнез бронхиальной астмы, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких;
• синусовая брадикардия;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада II и III степени без кардиостимулятора;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• возраст до 18 лет (нет данных клинического применения);
• беременность;
• грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к тафлупросту, тимололу или любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат (в связи с ограниченным опытом применения) у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или имплантацией хрусталика в переднюю камеру глаза, псевдоэксфолиативной или пигментной глаукомой, а также у пациентов с установленными факторами риска развития кистоидного макулярного отека или ирита/увеита; при неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной и врожденной глаукоме (отсутствует опыт применения тафлупроста); у пациентов с заболеваниями роговицы (может вызывать синдром сухого глаза), сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью, AV-блокадой I степени), при нарушениях периферического кровообращения (при тяжелых формах болезни Рейно или синдрома Рейно), ХОБЛ легкой и средней тяжести (применение препарата возможно только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск), у пациентов с лабильным течением сахарного диабета или спонтанной гипогликемией (поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать клинические признаки и симптомы острой гипогликемии), сопутствующим лечением бета-адреноблокаторами (при приеме внутрь и в виде глазных средств).

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥ 1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0/01%, включая единичные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропепия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, слабость.

Со стороны дыхательной системы: часто - респираторные инфекции, фарингит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Лабораторные показатели: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации креатинина, гиперурикемия, снижение гемоглобина.

Прочие: очень редко - обострение течения подагры, "приливы" крови к лицу.

В рамках клинических исследований более 484 пациентов получали лечение препаратом Таптиком . Наиболее часто выявляемым побочным эффектом, связанным с проводимым лечением, появление которого отмечалось приблизительно у 7% пациентов, была гиперемия конъюнктивы/глаз, в большинстве случаев легкой степени. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата Таптиком , ограничивались теми же реакциями, которые ранее наблюдались при раздельном применении тафлупроста и тимолола. Новых нежелательных реакций, характерных только для препарата Таптиком , в клинических исследованиях выявлено не было. Большинство нежелательных реакций наблюдались со стороны органа зрения, имели легкую или умеренную степень, серьезные реакции отмечены не были.

Для оценки частоты нежелательных реакций, согласно терминологии MedDRA, использовалась следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таптиком (комбинация тафлупроста и тимолола)

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия конъюнктивы/глаз, зуд в глазах, боль в глазах, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа ресниц), изменение цвета ресниц, раздражение глаз, ощущение инородного тела в глазах, затуманивание зрения, светобоязнь; нечасто - неприятные ощущения в области глаз, сухость слизистой оболочки глаз, ощущение дискомфорта в глазах, конъюнктивит, эритема век, симптомы аллергического поражения глаз, отек век, поверхностный точечный кератит, слезотечение, воспалительная реакция во влаге передней камеры, астенопия, блефарит.

Нежелательные реакции, которые наблюдались в период лечения тафлупростом или тимололом, и которые могут потенциально развиться при применении препарата Типтиком , представлены ниже.

Тафлупрост

Со стороны органа зрения: снижение остроты зрения, усиление пигментации радужной оболочки, пигментация век, отек конъюнктивы, появление отделяемого из глаз, клеточная опалесценция в передней камере глаза, аллергический конъюнктивит, пигментация конъюнктивы, фолликулы конъюнктивы, углубление складки века, ирит/увеит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: гипертрихоз век.

Со стороны дыхательной системы: неизвестно - обострение астмы, одышка.

Тимолол

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу, местную или генерализованную кожную сыпь, анафилаксию, кожный зуд.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия.

Нарушения психики: депрессия, бессонница, ночные кошмары, потеря памяти, нервозность.

Со стороны нервной системы: головокружение, обморок, парестезии, усиление симптомов миастении, острое нарушение мозгового кровообращения, церебральная ишемия.

Со стороны органа зрения: кератит, снижение чувствительности роговицы, нарушение остроты зрения, включая рефракционные изменения (в некоторых случаях в результате отмены миотической терапии), птоз, диплопия, отслойка сосудистой оболочки после фистулизирующей операции, слезотечение, эрозия роговицы.

Со стороны органа слуха и равновесия: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, боль в груди, сердцебиение, отеки, аритмия, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, блокада сердца, AV-блокада, сердечная недостаточность, снижение АД, перемежающаяся хромота, феномен Рейно, холодные кисти рук и стопы.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с имеющимся в анамнезе указанием на бронхоспастическое заболевание), дыхательная недостаточность, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диспепсия, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение течения псориаза, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: системная красная волчанка, миалгия, артропатия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: болезнь Пейрони, снижение либидо, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства: астения/утомляемость, жажда.

Очень редко при применении глазных капель, содержащих фосфаты, сообщалось о случаях кальцификации роговицы у некоторых пациентов с серьезными повреждениями роговицы.

Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного состояния и стимуляция клеточного роста. Эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами типа 1 (AT₁-рецепторы).

Кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, не ингибирует АПФ, осуществляющий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, разрушающий брадикинин, не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение содержания ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля встречалось реже у пациентов, получавших кандесартан.

Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Препарат, содержащий фиксированную комбинацию двух действующих веществ - тафлупроста и тимолола. Оба действующие вещества снижают внутриглазное давление (ВГД), взаимно усиливая действие друг друга, в результате чего эффект снижения ВГД при применении комбинированного препарата более выражен, чем эффект каждого из действующих веществ в отдельности.

Тафлупрост - фторированный аналог простагландина F_2α. Кислота тафлупроста, являясь биологически активным метаболитом тафлупроста, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FP-рецепторов человека (рецепторов простагландина F_2α). Данные изучения фармакодинамики (доклинические исследования) свидетельствуют о том, что тафлупрост снижает ВГД, усиливая увеосклеральный отток водянистой влаги.

Тимолола малеат является неселективным бета-адреноблокатором. Точный механизм снижения ВГД при применении тимолола малеата в настоящее время до конца не установлен, однако методы флюоресценции и тонографии указывают на то, что основное действие может быть обусловлено снижением образования внутриглазной жидкости. В то же время в некоторых исследованиях отмечалось небольшое усиление ее оттока.

Показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией и средним значением ВГД до лечения 24-26 мм рт.ст. эффект снижения ВГД на фоне применения препарата Таптиком был не ниже, чем эффект, наблюдавшийся при сочетанном применении тафлупроста 0.0015% и тимолола 0.5%, а снижение среднесуточного ВГД через 6 месяцев составило 8 мм рт.ст. от исходных значений.

Кроме того, проводилось сравнение активности препарата Таптиком и соответствующих препаратов монотерапии у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией и средним значением ВГД до лечения, составлявшем 26-27 мм рт.ст. Снижение среднесуточного ВГД на фоне применения препарата Таптиком было статистически более значимо, чем таковое на фоне монотерапии тафлупростом, применявшимся 1 раз/сут утром, или тимололом, применявшимся 2 раза/сут. Через 3 месяца лечения снижение среднесуточного ВГД по сравнению с его исходным уровнем в группе препарата Таптиком составило 9 мм рт.ст. по сравнению с 7 мм рт.ст., наблюдаемыми в обеих группах монотерапии. Снижение ВГД у применявших Таптиком в течение суток колебалось между 7 и 9 мм рт.ст.

Объединенные данные этих двух клинических исследований у пациентов (n=168) с исходно высоким ВГД от 26 мм рт.ст. или выше показали, что у получавших Таптиком через 3 или 6 месяцев среднее суточное снижение ВГД составляло 10 мм рт.ст., с диапазоном от 9 до 12 мм рт.ст. в течение суток.

Всасывание и распределение

При всасывании из ЖКТ кандесартана цилекситил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество - кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированной формы по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата.

C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема препарата в форме таблетки. При увеличении дозы в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно.

Связывание кандесартана с белками плазмы крови - более 99%. Плазменный V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг.

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

Метаболизм и выведение

Кандесартан, в основном, выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T_1/2 составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции кандесартана в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При приеме внутрь радиоактивно-меченого кандесартана около 26% от введенного количества выводится с почками в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 увеличивался в 2 раза.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Всасывание

В плазме крови здоровых добровольцев концентрации кислоты тафлупроста и тимолола определялись после однократного и повторного применения в течение 8 дней препарата Таптиком в виде глазных капель (1 раз/сут), а также тафлупроста 0.0015% (1 раз/сут) и тимолола 0.5% (2 раза/сут). Было выявлено, что C_max кислоты тафлупроста в плазме крови достигается к 10 минуте после применения препарата Таптиком (T_max), с последующим ее снижением ниже порогового значения чувствительности метода (10 пг/мл) в течение примерно 30 мин. Накопление кислоты тафлупроста было ничтожно мало и на 8 день лечения средние значения показателей AUC_0-last (монотерапия: 4.45±2.57 пг×ч/мл; Таптиком : 3.6±3.7 пг×ч/мл) и С_max (монотерапия: 23.9±11.8 пг/мл; Таптиком : 18.7±11.9 пг/мл) были немного ниже при применении препарата Таптиком по сравнению с монотерапией тафлупростом. Концентрация тимолола в плазме крови после инсталляции препарата Таптиком на первый и восьмой день достигала максимума через 15 мин и 37.5 мин (медиана Т_max) соответственно. На восьмой день величина AUC_0-last тимолола (монотерапия: 5750±2440 пг×ч/мл; Таптиком : 4560±2980 пг×ч/мл) и среднее значение С_max (монотерапия: 1100±550 пг/мл; Таптиком : 840±520 пг/мл) были несколько ниже при применении препарата Таптиком , чем при монотерапии тимололом. Более низкая концентрация тимолола в плазме крови при применении препарата Таптиком объясняется его однократным применением в сутки, в то время как при монотерапии тимолол применяется 2 раза/сут.

Всасывание тафлупроста и тимолола осуществляется через роговицу. На основании результатов доклинических исследований было установлено, что проникновение тафлупроста из препарата Таптиком через роговицу было сопоставимо с его проникновением при применении тафлупроста в монотерапии 1 раз/сут, в то время как проникновение тимолола из препарата Таптиком было несколько ниже, чем при монотерапии тимололом. Величина AUC_4часа кислоты тафлупроста после инстилляции препарата Таптиком составила 7.5 нг×ч/мл и 7.7 нг×ч/мл - после инстилляции монопрепарата тафлупроста. Величина АUC_4часа тимолола после применения препарата Таптиком и препарата монотерапии составила 585 нг×ч/мл и 737 нг×ч/мл соответственно. Т_max кислоты тафлупроста составляет 60 мин, как при применении препарата Таптиком , так и в монотерапии тафлупростом, а Т_max тимолола составляет 60 мин при применении препарата Таптиком и 30 мин - в монотерапии тимололом.

Распределение

Тафлупрост

Согласно проведенным доклиническим исследованиям, распределение тафлупроста, меченого радиоизотопом, в тканях глаза позволяет предположить, что тафлупрост имеет низкое сродство к меланиновому пигменту.

Ауторадиографическое исследование показало, что самая высокая концентрация радиоактивности наблюдалась в роговице, после чего в веках, склере и радужной оболочке. Распределение радиоактивно-меченого тафлупроста в других органах было следующим: слезный аппарат, небо, пищевод, ЖКТ, почки, печень, желчный и мочевой пузырь. Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека in vitro составляло 99% при концентрации 500 нг/мл кислоты тафлупроста.

Тимолол

По данным доклинических исследований, C_max тимолола с радиоактивной меткой в водянистой влаге достигается через 30 мин после однократного применения тимолола, содержащего радиоактивный ³Н изотоп (0.5% раствор: 20 мкл/глаз). Тимолол выводится из водянистой влаги значительно быстрее, чем из содержащих пигмент тканей радужной оболочки и цилиарного тела.

Метаболизм

Тафлупрост

Основным путем метаболизма тафлупроста в организме человека, подтвержденным исследованиями in vitro, является гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита, кислоты тафлупроста, которая затем метаболизируется посредством глюкуронидации или бета-окисления. Продуктами бета-окисления являются фармакологически неактивные 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор кислоты тафлупроста, которые могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. Ферментная система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании, проведенном на тканях роговицы кролика с рафинированными энзимами, было выявлено, что основной эстеразой, отвечающей за эфирный гидролиз тафлупроста до кислоты тафлупроста, является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза также может способствовать гидролизу.

Тимолол

Тимолол метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками.

Выведение

Тафлупрост

В исследовании на крысах было установлено, что после инстилляций ³Н-тафлупроста в форме 0.005% офтальмологического раствора в оба глаза однократно в день в течение 21 дня около 87% общей радиоактивной дозы выводится через экскреторные органы. Примерно 27-38% общей дозы выводилось почками, а около 44-58% - через ЖКТ.

Тимолол

Ожидаемый Т_1/2 из плазмы крови составляет около 4 ч. После приема внутрь тимолол постепенно метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с мочой вместе с 20% неизмененного тимолола. Данные о выведении тимолола получены при его пероральном приеме.

Препарат Ордисс противопоказан к применению при беременности в связи с тем, что кандесартан оказывает прямое воздействие на РААС, может вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное воздействие на новорожденного, вплоть до летального исхода.

Если беременность выявлена в период лечения препаратом Ордисс , необходимо немедленно отменить препарат. При планировании беременности необходимо перевести пациентку на адекватную терапию, разрешенную для применения при беременности.

Новорожденные, матери которых принимали Ордисс в течение беременности, должны находиться под медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком. Не следует применять Ордисс во время грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Беременность

Отсутствуют адекватные данные о применении препарата Таптиком у беременных женщин.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Таптиком .

Не следует применять препарат Таптиком во время беременности, за исключением особых случаев (если отсутствуют другие способы лечения).

Тафлупрост

Отсутствуют адекватные данные о применении тафлупроста у беременных женщин. Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или на развитие плода или новорожденного ребенка. В исследованиях на животных имеются данные, свидетельствующие о репродуктивной токсичности тафлупроста, в то же время, потенциальный риск его применения у человека неизвестен.

Тимолол

Адекватные данные о применении тимолола у беременных женщин отсутствуют.

Таптиком не следует применять у беременных женщин, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Информация о мерах по уменьшению системной абсорбции представлена в разделе "Режим дозирования".

В эпидемиологических исследованиях не было выявлено системных нарушений развития плода, но отмечен риск замедления внутриутробного развития в случае приема бета-адреноблокаторов внутрь. Кроме того, клинические проявления и симптомы блокады β-адренорецепторов (например, брадикардия, гипотензия, нарушения дыхания и гипогликемия) наблюдались у новорожденных, если бета-адреноблокаторы использовались до родов. В случае применения препарата Таптиком до родоразрешения, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

Грудное вскармливание

Известно, что бета-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Однако маловероятно, что при применении тимолола в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах, достаточные количества вещества могут проникать в грудное молоко, чтобы вызвать симптомы блокады β-адренорецепторов у грудного ребенка. Информация о мерах по уменьшению системной абсорбции представлена в разделе "Режим дозирования".

Отсутствуют данные об экскреции тафлупроста или его метаболитов в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные у животных свидетельствуют о возможной экскреции тафлупроста и его метаболитов в грудное молоко. Однако маловероятно, что при применении тафлупроста в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах, достаточные количества вещества проникнут в грудное молоко, чтобы вызвать клинические симптомы у грудного ребенка. С целью предосторожности не рекомендуется грудное вскармливание детей, если матери требуется терапия препаратом Таптиком .

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Таптиком на фертильность (способность к деторождению) у человека.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение следует проводить только под контролем врача и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

На фоне применения препарата Ордисс , как и при применении других лекарственных препаратов, угнетающих РААС, в некоторых случаях возможно развитие нарушения функции почек.

При применении препарата Ордисс у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен. При применении препарата Ордисс у таких пациентов необходимо подбирать дозу препарата Ордисс под контролем АД.

У пациентов с ХСН необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет и пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Отсутствуют данные о применении препарата Ордисс при ХСН с концентрацией креатинина более 265 мкмоль/л (более 3 мг/мл).

Гемодиализ

Во время проведения гемодиализа АД может быть особенно чувствительно к блокаде AT₁-рецепторов в результате уменьшения ОЦК и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо контролировать АД и осуществлять индивидуальный подбор дозы препарата Ордисс в соответствии с показателями АД.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ при ХСН

При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития побочных эффектов, особенно нарушение функции почек и гиперкалиемия. Следует контролировать клиническое состояние пациентов и соответствующие лабораторные показатели.

Стеноз почечной артерии

Препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Ордисс у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Артериальная гипотензия

У пациентов с ХСН при применении препарата Ордисс может развиться артериальная гипотензия. Также возможно развитие артериальной гипотензии у пациентов с дефицитом ОЦК, например, при применении диуретиков в высоких дозах. В этом случае перед применением препарата Ордисс необходимо провести коррекцию ОЦК.

Общая анестезия и/или хирургические вмешательства

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. В редких случаях артериальная гипотензия может быть выраженной, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессорных веществ.

Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП.

При применении препарата Ордисс у пациентов с ГОКМП или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапанов следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными средствами, влияющими на РААС, поэтому применять препарат Ордисс у категории группы пациентов не рекомендуется.

Гиперкалиемия

Одновременное применение препарата Ордисс с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повысить содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Гиперкалиемия может развиться и у пациентов с ХСН, принимающих препарат Ордисс . На фоне терапии препаратом Ордисс у пациентов с ХСН рекомендуется проводить периодический контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид).

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при применении любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных эффектов со стороны ЦНС при терапии препаратом Ордисс следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Системные эффекты

Как и другие офтальмологические препараты, тафлупрост и тимолол абсорбируются системно. В связи с наличием в составе препарата бета-адренергического компонента тимолола могут развиться такие же нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, как при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота развития системных нежелательных реакций после местного применения глазных капель ниже, чем после системного введения. Информация о мерах по снижению системной абсорбции представлена в разделе "Режим дозирования".

Нарушения со стороны сердца

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией необходимо тщательно оценить потребность в терапии бета-адреноблокаторами и рассмотреть возможность применения препаратов других групп. Необходимо проводить наблюдение за состоянием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью своевременного выявления симптомов ухудшения заболеваний и нежелательных реакций. В связи со своим отрицательным влиянием на скорость проведения импульса бета-адреноблокаторы следует с осторожностью использовать у пациентов с AV-блокадой I степени.

Нарушения со стороны сосудов

Необходимо с осторожностью использовать препарат у пациентов с тяжелым нарушением периферического кровообращения (например, тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно).

Нарушения со стороны органов дыхания

После применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов может повыситься риск нежелательных реакций со стороны органов дыхания, включая случаи смерти в результате бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с легкой/умеренной степенью ХОБЛ Таптиком следует применять с осторожностью, и только если ожидаемая польза его применения перевешивает возможный риск.

Гипогликемия/сахарный диабет

Бета-адреноблокаторы необходимо с осторожностью применять у пациентов, подверженных спонтанной гипогликемии, или у пациентов с лабильным течением сахарного диабета, т.к. бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Гипертиреоз

Бета-адреноблокаторы также могут маскировать признаки гипертиреоза. Резкая отмена терапии бета-адреноблокатором может приводить к ухудшению симптомов заболевания.

Заболевания роговицы

Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут способствовать развитию синдрома сухого глаза. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с заболеваниями роговицы.

Другие бета-адреноблокаторы

Влияние на внутриглазное давление или известные эффекты системной блокады β-адренорецепторов может усиливаться при применении тимолола (одно из действующих веществ препарата Таптиком ) у пациентов, уже получающих системный бета-адреноблокатор. Следует тщательно контролировать состояние таких больных. Не рекомендуется использовать два местных бета-адреноблокатора одновременно.

Закрытоугольная глаукома

У пациентов с закрытоугольной глаукомой первоочередной целью терапии является открытие угла передней камеры глаза. Это требует сужения зрачка миотическим препаратом. Тимолол оказывает минимальный эффект на зрачок или вовсе не оказывает. Когда тимолол используется для уменьшения повышенного внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме, его следует применять в сочетании с миотическим средством, а не в виде монотерапии.

Анафилактические реакции

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с атопией в анамнезе или тяжелой анафилактической реакцией на ряд аллергенов в анамнезе могут сильнее реагировать на повторное введение таких аллергенов и не реагировать на обычные дозы адреналина, использующегося для лечения анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки

Сообщилось о случаях отслойки сосудистой оболочки при применении препаратов, подавляющих продукцию водянистой влаги (например, тимолол, ацетазоламид) после фистулизирующих операций.

Общая анестезия

Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут блокировать эффекты системных агонистов β-адренорецепторов, например, адреналина. Анестезиолога необходимо проинформировать о применении пациентом тимолола.

До начала терапии пациентов следует проинформировать о возможном чрезмерном росте ресниц, потемнении кожи век и усилении пигментации радужной оболочки глаза, которые связаны с терапией тафлупростом. Некоторые из этих изменений могут быть постоянными, и это может привести к различиям во внешнем виде глаз, если только один глаз подвергался лечению.

Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно и в течение нескольких месяцев может оставаться незаметным. Изменение цвета глаз наблюдается преимущественно у пациентов с радужными оболочками смешанных цветов, например, если глаза коричнево-голубые, серо-коричневые, желто-коричневые или зелено-коричневые. Лечение только одного глаза может привести к стойкой гетерохромии.

При несоблюдении правил хранения глазных препаратов возможна их бактериальная контаминация, что может привести к развитию бактериальных инфекций органа зрения, потенциально способных привести к значительному ухудшению зрения или его утрате.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Таптиком на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Как и при применении любых других офтальмологических средств, после применения препарата может возникнуть кратковременное затуманивание зрения, поэтому необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до восстановления зрения.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена (прямой ингибитор ренина) может сопровождаться повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно кандесартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Кандесартан не следует применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (например, вилдаглиптин) может быть повышен риск развития отека Квинке.

При одновременном применении кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом клинически значимого лекарственного взаимодействия выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени при участии изофермента CYP2C9. Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами усиливает антигипертензивный эффект.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями поваренной соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Одновременное применение с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (более 3 г/сут) и неселективные НПВП, может снизить антигипертензивное действие кандесартана, а также может привести к повышению риска нарушения функции почек, в т.ч. к развитию острой почечной недостаточности и к повышению содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять комбинацию этих препаратов, особенно у пациентов пожилого возраста.

Клинические исследования по изучению взаимодействия препарата не проводились.

Возможно снижение АД и/или появление клинически выраженной брадикардии в случае одновременного применения офтальмологических препаратов, содержащих бета-адреноблокаторы, и системного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, других бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, гуанетидина.

Прием бета-адреноблокаторов внутрь может приводить к усилению рикошетной артериальной гипертензии, наблюдающейся при отмене клонидина.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола сообщалось об усилении системного действия бета-адреноблокатора (снижение ЧСС, депрессия).

При одновременном применении офтальмологических препаратов, содержащих бета-адреноблокатор и адреналин (эпинефрин), в отдельных случаях отмечалось расширение зрачка.

Симптомы: анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД, головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путем в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости можно применить симпатомиметические средства. Выведение кандесартана с помощью гемодиализа неэффективно.

О случаях передозировки препарата Таптиком не сообщалось. При закапывании препарата в глаз возникновение симптомов передозировки маловероятно.

Симптомы: были сообщения о непреднамеренной передозировке тимолола, которая привела к развитию системных эффектов, схожих с таковыми при системном применении бета-адреноблокаторов, а именно, головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм и остановка сердца.

Лечение: если возникли симптомы передозировки при применении препарата Таптиком , необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Выведение тимолола при гемодиализе замедлено.