Оренсия и Перговерис

Для уменьшения симптомов, усиления клинического ответа, подавления прогрессирования структурных повреждений и улучшения функциональной активности у взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным ревматоидным артритом - в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами для базисной терапии ревматоидного артрита (в т.ч. метотрексата), которые не являются блокаторами ФНО.

Для уменьшения проявлений и симптомов у детей в возрасте 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов - в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ.

Субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведенной контролируемой овариальной стимуляции (КОС), который характеризовался или небольшим количеством полученных преовуляторных фолликулов/ооцитов (менее 7), или использованием высоких доз ФСГ (3000 ME и более/на 1 цикл), или возрастом пациентки (35 лет и старше) как по отдельности, так и в сочетании, при проведении программы ВРТ: экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), трансплантации гамет/зигот в маточные трубы (ГИФТ/ЗИФТ).

Абатацепт можно применять в виде монотерапии или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами (например, с метотрексатом).

Препарат Оренсия вводят в/в в виде инфузии в течение 30 мин в дозах, указанных в таблице.

Взрослым после первого введения следующие дозы рекомендуется вводить через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели.

Детям в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела менее 75 кг доза препарата составляет 10 мг/кг массы тела. Дозу следует рассчитывать индивидуально непосредственно перед каждым введением препарата. Для детей с массой тела 75 кг и более режим дозирования препарата такой же как для взрослых. Максимальная доза составляет 1000 мг.

Правила приготовления инфузионного раствора и введения препарата

Раствор абатацепта нельзя использовать с оборудованием, имеющим в своем составе силикон.

После удаления защитной пластиковой крышки, пробку протирают стерильной ватой смоченной в спирте. Содержимое одного флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций, используя одноразовый бессиликоновый шприц, имеющийся в комплекте с препаратом (струю воды при растворении препарата следует направлять на стенку флакона). Чтобы уменьшить образование пены, флакон следует осторожно поворачивать до полного растворения порошка. Не встряхивать! После растворения порошка из флакона следует выпустить воздух через иглу, чтобы удалить все пузырьки, которые могли образоваться. Полученный концентрат должен быть бесцветным или бледно-желтым. Нельзя использовать мутный раствор, раствор другого цвета или содержащий инородные частицы.

Полученный концентрат немедленно разбавляют до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций для получения инфузионного раствора следующим образом: из 100 мл флакона с натрия хлоридом отбирают по 10 мл раствора на каждый добавляемый флакон абатацепта. Затем в оставшийся раствор медленно добавляют полученный ранее концентрат с помощью одноразового бессиликонового шприца, входящего в комплект препарата. Концентрация абатацепта в полученном растворе составляет соответственно примерно 5, 7.5 или 10 мг/мл при использовании 2, 3 или 4 флаконов препарата.

Готовый раствор можно хранить в течение 24 ч холодильнике при температуре от 2° до 8°С. Если перед введением в растворе наблюдаются посторонние частицы или изменение цвета, раствор необходимо вылить. Приготовленный раствор необходимо ввести течение 24 ч после вскрытия флакона.

Приготовленный инфузионный раствор вводят в течение 30 мин через инфузионную систему со стерильным апирогенным фильтром с низкой способностью связывать белки (размер пор от 0.2 до 1.2 мкм). Абатацепт нельзя вводить одновременно с другими препаратами через одну инфузионную систему.

Для п/к введения.

Лечение данной комбинацией следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и ожидаемого терапевтического ответа.

• совместное применение с блокаторами ФНО;
• тяжелые неконтролируемые инфекции (сепсис, оппортунистические инфекции), активные инфекции (в т.ч. туберкулез) до установления контроля над ним;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с рецидивирующими инфекциями; состояниями, предрасполагающими к инфекциям (сахарный диабет), гепатитами; у пациентов пожилого возраста. Введение абатацепта следует прекратить в случае развития инфекционного заболевания.

Опухоли гипоталамуса и/или гипофиза; объемные новообразования или кисты яичников, не обусловленные синдромом поликистозных яичников; маточные и/или другие гинекологические кровотечения неясной этиологии; рак яичника, рак матки, рак молочной железы; первичная овариальная недостаточность; аномалии развития женских половых органов, несовместимые с беременностью; фиброидные опухоли матки, несовместимые с беременностью; беременность; период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях при применении абатацепта или плацебо с другими видами терапии ревматоидного артрита. Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), иногда (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%).

Инфекции и инвазии: часто - инфекции нижних дыхательных путей (включая бронхиты), инфекции мочевыводящих путей, простой и опоясывающий герпес, инфекции верхних дыхательных путей (включая трахеиты, назофарингиты), ринит; иногда - инфекции зубов, инфицированные кожные язвы, онихомикоз.

Доброкачественные и злокачественные опухоли: редко - базально-клеточный рак кожи, рак легкого, лимфома, миелодиспластический синдром.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - вертиго; иногда - депрессия, тревога, парестезии.

Со стороны органа зрения: иногда - конъюнктивит, снижение остроты зрения, сухость глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, приливы; иногда - тахикардия, брадикардия, сердцебиение, чувство жара, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, обострение ХОБЛ, одышка; иногда - бронхоспазм, боль в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, диспепсия, отклонения лабораторных показателей функции печени (включая повышение активности трансаминаз); иногда - гастрит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозный стоматит.

Дерматологические реакции: часто - сыпь (включая дерматит); иногда - образование кровоподтеков, алопеция, сухость кожи, псориаз.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - артралгия, боли в конечностях.

Со стороны половой системы: иногда - аменорея.

Прочие: часто - утомляемость, астения; иногда - гриппоподобный синдром, увеличение массы тела.

В клинических плацебо-контролируемых исследованиях у 0.05% больных наблюдались следующие серьезные инфекции, связь которых с препаратом была, по крайней мере, возможна: бронхит, пневмония, острый пиелонефрит, дивертикулит, кишечный абсцесс, местные инфекции, абсцесс кожи, инфекции мышц и костей, сепсис, бактериемия, эмпиема, гепатит Е, туберкулез.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость.

Со стороны половых органов: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой степени тяжести (сопровождается болями внизу живота, тошнотой, рвотой, увеличением массы тела, увеличением яичников, в т.ч. за счет образования кист), СГЯ средней степени тяжести (кроме болей внизу живота, тошноты, рвоты, увеличения массы тела и яичников, могут отмечаться одышка, олигурия, асцит, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости), боль в области молочных желез, тазовая боль; нечасто - тяжелая форма СГЯ (может сопровождаться выраженными формами асцита, плевральным выпотом, накоплением жидкости в перикардиальной полости, олигоурией, острым респираторным дистресс-синдромом и тромбоэмболией легочной артерии (очень редко)); редко - перекрут кисты яичника (как осложнение СГЯ).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная колика, метеоризм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, как правило, связанная с тяжелой формой СГЯ.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - ухудшение течения или обострение астмы у пациентов с бронхиальной астмой.

Со стороны иммунной системы: очень редко - системные аллергические реакции различной степени выраженности (покраснение кожи, крапивница, сыпь, отек лица, затруднение дыхания, генерализованный отек, анафилаксия, лихорадка, артралгия).

Местные реакции: очень часто — реакции различной степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтек, припухлость).

При применении фоллитропина альфа (р-ФСГч) возможны следующие нежелательные явления: редко - апоплексия яичника, внематочная беременность (у женщин, имеющих в анамнезе заболевания фаллопиевых труб), многоплодная беременность.

Блокатор ко-стимуляции T-лимфоцитов. Представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена человеческого CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), сцепленного с модифицированным Fc (CH2 и CH3 области) фрагментом человеческого IgG1. Абатацепт продуцируется путем технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка. Приблизительный молекулярный вес абатацепта составляет 92 килодальтон.

Абатацепт является модулятором ко-стимуляции взаимодействия CD80 и CD86 на антиген-презентирующих клетках (АПК) с CD28 на T-лимфоцитах.

Абатацепт модулирует ключевой ко-стимуляторный сигнал, который требуется для полной активации Т-лимфоцитов с экспрессирующийся на них CD28. Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной оболочке у пациентов с ревматоидным артритом. Активированные Т-лимфоциты являются звеном патогенеза ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала, которые реализуются с участием АПК: идентификация специфического антигена рецепторами Т-клеток (1 сигнал); ко-стимуляторный сигнал, который обеспечивается за счет взаимодействия рецептора CD28 на Т-лимфоцитах и СD80/СD86 на АПК. Абатацепт специфически связывается с СD80/СD86, ингибируя этот ко-стимуляторный путь, что блокирует активацию Т-клеток.

В экспериментальных исследованиях in vitro и на моделях у животных показано, что абатацепт подавляет ответ, связанный с образованием Т-лимфоцит-зависимых антител, и воспаление. In vitro абатацепт подавляет активацию T-лимфоцитов, что выражается уменьшением пролиферации и продукции цитокинов. Абатацепт уменьшает продукцию T-лимфоцитами антиген-специфического ФНОα, интерферона гамма и ИЛ 2. На модели коллагенового артрита (у крыс) абатацепт подавляет воспаление, уменьшает продукцию антиколлагеновых и антиген-специфическую продукцию интерферона гамма.

В клинических исследованиях показано, что абатацепт в дозах приблизительно 10 мг/кг ингибирует активацию Т-лимфоцитов, уменьшает продукцию макрофагов, фибробластоподобных синовицитов и В-клеток, а также подавляет острую фазу реактивации воспаления. Наблюдалось уменьшение содержания в сыворотке растворимого рецептора ИЛ 2, маркера активации Т-лимфоцитов; ИЛ 6, продукта активации макрофагов и фибробластоподобных синовиоцитов; ревматоидного фактора, антитела, продуцирующиеся плазменными клетками; С-реактивного белка, маркера острой фазы реактивации воспаления. Кроме того, наблюдалось уменьшение сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-3, которая вызывает деструкцию хряща и тканевые структурные изменения. Также наблюдалось уменьшение сывороточного содержания ФНОα.

Комбинированное лекарственное средство. Содержит рекомбинантный ФСГ человека (фоллитропин альфа, р-ФСГч) и рекомбинантный ЛГ человека (лутропин альфа, р-ЛГч).

В клинических исследованиях эффективность комбинации фоллитропина альфа и лутропина альфа была показана при гипогонадотропном гипогонадизме у женщин.

При стимуляции развития фолликулов у женщин с ановуляцией с дефицитом ЛГ и ФСГ, основным эффектом лутропина альфа является увеличение секреции эстрадиола фолликулами, рост которых, в свою очередь, стимулируется ФСГ.

Показано, что у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и концентрацией ЛГ в сыворотке крови ниже 1.2 МЕ/л ежедневное применение комбинации лутропина альфа в дозе 75 ME и фоллитропина альфа в дозе 150 ME приводит к адекватному развитию фолликулов и увеличению синтеза эстрадиола.

Хотя эффективность монотерапии р-ФСГч при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доказана, опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществах дополнительного назначения р-ЛГч у пациенток с недостаточной (субоптимальной) эффективностью монотерапии р-ФСГч. Добавление р-ЛГч предназначено для повышения чувствительности яичников к р-ФСГч, для стимуляции секреции эстрадиола преовуляторным фолликулом, вызывающей рост эндометрия, а также для обеспечения более поздней лютеинизации фолликулов, приводящей к нормализации уровня прогестерона в лютеиновой фазе.

Значения фармакокинетических параметров приведены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры (среднее значение и доверительные интервалы) у здоровых людей и больных РА при внутривенном введении абатацепта в дозе 10 мг/кг.

*в/в инфузии проводились на 1, 15, 30 дни, а затем ежемесячно.

Фармакокинетика абатацепта у больных ревматоидным артритом и здоровых добровольцев была сопоставима.

Распределение

При многократном в/в введении, наблюдалось пропорциональное увеличение значений С_max и AUC в интервале доз от 2 мг/кг до 10 мг/кг. При введении в дозе 10 мг/кг C_ss в плазме достигается к 60 дню, при этом среднее значение (интервал) С_max равно 24 (от 1 до 66) мкг/мл. Системная кумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных ревматоидным артритом при продолжительном повторном введении препарата в дозе 10 мг/кг с интервалами в 1 месяц.

Метаболизм и выведение

Исследования для оценки метаболизма и элиминации абатацепта у людей не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома Р450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Было выявлено, что более высокий клиренс абатацепта наблюдается у пациентов с высокой массой тела.

Возраст и пол больных (при коррекции на массу тела) не влияли на клиренс абатацепта.

Одновременное назначение метотрексата, противовоспалительных препаратов, кортикостероидов и блокаторов фактора некроза опухоли не влияло на клиренс абатацепта.

Исследования по оценке влияния нарушений функции почек и печени на фармакокикнетику абатацепта не проводились.

Фоллитропин альфа и лутропин альфа, вводимые в комбинации, сохраняют те же фармакокинетические характеристики, что и по отдельности.

После в/в введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточных жидкостях, причем его начальный T_1/2 составляет около 2 ч, тогда как конечный T_1/2 - около 24 ч. Величина равновесного V_d составляет 10 л, общий клиренс - 0.6 л/ч. Одна восьмая введенной дозы фоллитропина альфа выводится почками. При п/к введении абсолютная биодоступность составляет около 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция препарата в крови но сравнению с однократной инъекцией. C_ss в крови достигается в течение 3-4 дней. Было показано также, что у женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов, фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на недоступно малый для количественного измерения уровень ЛГ.

После в/в введения лутропин альфа быстро распределяется с начальным T_1/2 около 1 ч, и выводится из организма с конечным T_1/2 около 10-12 ч. В равновесном состоянии V_d составляет от 10 до 14 л. Лутропин альфа демонстрирует линейный фармакокинетический профиль, что подтверждается прямой пропорционально зависимостью AUC от вводимой дозы. Общий клиренс составляет около 2 л/ч, менее 5% дозы выводится почками. Среднее время удержания в организме - 5 ч. После п/к введения лутропин альфа быстро распределяется в органах и тканях, абсолютная биодоступность составляет около 60%; конечный T_1/2 несколько удлиняется. Фармакокинетика лутропина альфа при однократном введении сравнима с таковой при многократном, степень кумуляции минимальна.

При одновременном введении лутропина альфа с фоллитропином альфа фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения абатацепта при беременности не проводилось. Считается, что применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли абатацепт с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что абатацепт проникает через плацентарный барьер у животных, в репродуктивных исследованиях отмечены иммунные нарушения. Абатацепт не проявлял тератогенного действия у крыс и кроликов. Выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функций печени и/или почек (эффективность и безопасность не установлены).

Перед началом лечения пациенты должны быть обследованы для исключения наличия латентного туберкулеза, вирусного гепатита.

Следует проявлять осторожность при необходимости применения абатацепта у пациентов, склонных к рецидивирующим инфекциям, при наличии хронических, латентных или локальных инфекций.

При развитии инфекционного заболевания на фоне лечения, абатацепт следует отменить.

Абатацепт является белковым соединением, поэтому способен вызывать аллергические реакции, которые наблюдались в редких случаях и возникали в течение 24 ч после введения.

В период лечения абатацептом не рекомендуется проведение вакцинации, т.к. возможно нарушение иммунного ответа. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами во время лечения абатацептом и в течение 3 месяцев после его отмены.

При применении абатацепта у пациентов с ХОБЛ необходим строгий клинических контроль для выявления побочных эффектов.

При переходе на терапию абатацептом после лечения блокаторы ФНО следует контролировать состояние пациента для выявления инфекций.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, т.к. частота случаев развития побочных эффектов у лиц старше 65 лет выше, чем у более молодых пациентов.

Перед началом терапии необходимо обследовать бесплодную пару, в частности, должны быть проведены исследования для исключения гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, гипоталамо-гипофизарных новообразований.

Для проведения терапии гонадотропинами лечащий врач должен располагать необходимым оборудованием и достаточным временем для наблюдения за пациенткой.

Безопасная и эффективная терапия препаратом, содержащим данную комбинацию. требует регулярного мониторинга развития фолликулов с помощью УЗИ, и, по возможности, контроля концентрации эстрадиола в сыворотке крови.

У больных порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии данной комбинацией требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

При овариальной стимуляции повышается риск гиперстимуляции яичников ввиду возможности чрезмерного эстрогенного ответа и множественного развития фолликулов.

Следует использовать минимальные эффективные дозы.

Известно о существовании индивидуальной вариабельности ответа при лечении р-ФСГч/р-ЛГч, в т.ч. недостаточного ответа у некоторых пациенток.

В клинических исследованиях применение комбинации лутропина альфа и фоллитропина альфа приводило к увеличению чувствительности яичников к гонадотропинам.

При наступлении беременности степень тяжести СГЯ может усугубиться, а его длительность - увеличиться. Наиболее часто СГЯ возникает после прекращения гормональной терапии и достигает своего максимума через 7-10 дней после этого. Как правило, СГЯ самопроизвольно исчезает с наступлением менструации.

При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию.

У пациенток с синдромом поликистоза яичников риск развития СГЯ выше.

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня.

Для минимизации риска многоплодной беременности, необходим тщательный мониторинг овариального ответа.

При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Частота невынашивания беременности после индукции овуляции и программ ВРТ выше, чем в популяции.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск внематочной беременности. Вероятность внематочной беременности после применения ВРТ составляет от 2 до 5%, по сравнению с 1-1.5% в общей популяции.

У пациенток с недавно перенесенными или текущими тромбоэмболическими заболеваниями, а также при вероятном риске их возникновения, применение гонадотропинов может увеличить этот риск или осложнить течение данных заболеваний. Для пациенток данной группы польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Следует отметить, что беременность сама по себе несет повышенный риск тромбоэмболических нарушений.

Пациентки должны быть осведомлены о вышеперечисленных рисках перед началом терапии. При непосредственном возникновении СГЯ или многоплодной беременности следует рассмотреть решение о прекращении терапии.

Необходимо информировать врача обо всех типах аллергических реакций, которые имеются у пациентки, а также обо всех препаратах, используемых до начала лечения данной комбинацией.

У пациентов, получавших абатацепт с блокаторами ФНО серьезные инфекции возникали чаще, чем у получавших только блокаторы ФНО. Комбинация абатацепта с блокаторами ФНО не рекомендуется.

Сведений о безопасности и эффективности комбинации абатацепта с анакинрой или ритуксимабом недостаточно, поэтому такие комбинации не рекомендуются.

Абатацепт не изучался в комбинации с препаратами, вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему.

Препарат Оренсия вводят в виде в/в инфузии под медицинским наблюдением. При дозах до 50 мг/кг не наблюдалось явных токсических эффектов. Симптомы передозировки не описаны.

Лечение: при передозировке рекомендуется наблюдение врача и, при необходимости, проведение симптоматической терапии.