Орета и Теветен

• ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адьювантной терапии;
• ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адьювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адьювантной терапии;
• распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
• распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза летрозола составляет 2.5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы летрозола не требуется.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек.

У пациенток с нарушениями функции печени или почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз/сут утром. Максимальный антигипертензивный эффект развивается, как правило, через 2-3 недели лечения.

Эпросартан применяют как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (в т.ч. с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов).

Для пациентов с почечной недостаточностью при КК менее 60 мл/мин суточная доза не должна превышать 600 мг.

• повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата;
• эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

При выраженных нарушениях функции печени и почек (КК менее 10 мл/мин) перед назначением летрозола следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (лекарственная форма содержит лактозу).

Гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной почки; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к эпросартану.

Частота возникновения побочных эффектов: очень часто - >10%, часто - >1-10%, иногда ->0.1% - <1%, редко - >0.01-0.1%, очень редко - <0.01%, включая отдельные сообщения.

Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боли в абдоминальной области, стоматит, сухость во рту, повышение активности "печеночных" ферментов; очень редко - гепатит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль, слабость, депрессия, раздражительность; иногда - нервозность, гипестезия, тревога, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия; редко - гиперестезия.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: иногда - лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит глубоких и поверхностных вен, повышение артериального давления (АД), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (эритематозная, макулопапулезная, везикулезная, псориазоподобная); иногда - кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдромы Лайелла, Стивена-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, оссалгия, остеопороз, переломы костей; иногда - артрит.

Со стороны органов чувств: иногда - катаракта, раздражение глаз, "затуманивание" зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - боль в молочных железах, вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара ("приливы"), часто -повышенная утомляемость, астения, общее недомогание, периферические отеки, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, повышение аппетита; иногда - жажда, снижение массы тела, боли в опухолевых узлах, инфекции мочевыводящих путей; редко - лихорадочное состояние.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - неспецифические жалобы со стороны ЖКТ (например, тошнота, диарея, рвота).

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, особенно у пациентов группы риска (например, со стенозом почечной артерии).

Аллергические реакции: кожные проявления (в т.ч. кожная сыпь, зуд); нечасто - ангионевротический отек (в т.ч. лица, губ, языка, глотки).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Летрозол селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются, преимущественно, при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках при этом не наблюдается. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на всем протяжении лечения.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы.

Антигипертензивное средство, синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II, небифениловое производное тетразола.

Эпросартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, расположенными в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией.

Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами во многих тканях (в т.ч. в гладкой мускулатуре сосудов, надпочечниках, почках, сердце) и вызывает вазоконстрикцию, задержку натрия и высвобождение альдостерона, поражение органов-мишеней - гипертрофию миокарда и сосудов.

Эпросартан предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II. Угнетает активность РААС. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованно - диуретическое действие.

Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию жидкости и ионов натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда.

У пациентов с артериальной гипертензией эпросартан не влияет на концентрации ТГ, общего холестерина (Хс) или Хс-ЛПНП в крови, определяемых натощак. Кроме того, эпросартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Увеличивает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, уменьшает выведение альбуминов (нефропротекторное действие), при сохранении почечной саморегуляции вне зависимости от степени выраженности почечной недостаточности.

Прекращение лечения эпросартаном не сопровождается синдромом отмены.

Эпросартан не угнетает изоферменты CYP1A, 2А6, 2С9/8, 2С19, 2D6, 2Е и 3А in vitro.

Гипотензивное действие после приема однократной дозы сохраняется в течение 24 ч, стойкий терапевтический эффект проявляется при регулярном приеме - через 2-3 недели без изменения ЧСС.

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, в среднем биодоступность составляет 99.9%. Пища незначительно снижает скорость абсорбции, однако клинического значения это не имеет, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет, приблизительно, 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6, с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится, преимущественно, почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Период полувыведения (T_1/2) составляет 48 ч. Выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При умеренно выраженном нарушении функции печени (Child-Pugh В) средние величины AUC(площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции AUC увеличивается на 95% и T_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность составляет примерно 13%. При приеме эпросартана одновременно с пищей наблюдается клинически незначимое снижение абсорбции (менее 25%), C_max в плазме крови и значения AUC. C_max достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 98% и имеет постоянный характер в диапазоне терапевтических концентраций. Выделяется с грудным молоком. V_d – 13 л, общий клиренс – 130 мл/мин. Практически не кумулирует. T_1/2 составляет 5-9 ч. Выводится в основном в неизмененном виде - через кишечник (90%), почками (7%). Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов. 20% от концентрации в моче составляет ацилглюкуронид эпросартана, 80% - неизмененный эпросартан.

У лиц пожилого возраста значения С_max и AUC возрастают в среднем в 2 раза, что не требует коррекции режима дозирования. При хронической почечной недостаточности средней степени тяжести (КК от 30 до 59 мл/мин) величины AUC и C_max на 30%, а при тяжелой степени (КК от 5 до 29 мл/мин) - на 50% выше по сравнению со здоровыми людьми. При печеночной недостаточности после приема внутрь разовой дозы AUC (но не C_max) возрастает почти на 40% по сравнению со здоровыми людьми. Практически не выводится при гемодиализе (клиренс - менее 1 л/ч).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в детском возрасте.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Не рекомендуется применять для лечения пациентов с первичным гиперальдостеронизмом.

С осторожностью применять при тяжелой хронической сердечной недостаточности (IV функционального класса по классификации NYHA); снижении ОЦК и/или избыточном выведении хлорида натрия из организма (в т.ч. в результате рвоты, диареи, приема диуретиков в высоких дозах); у пациентов, находящихся на гемодиализе или с КК менее 30 мл/мин; при стенозе аортального и митрального клапанов, а также при гипертрофической кардиомиопатии.

С особой осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени и ИБС, в связи с недостаточным клиническим опытом применения у данных категорий пациентов.

Не имеется данных о применении эпросартана у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и недавно выполненной трансплантацией почек.

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2A6 и CYP2C19 (последнего - умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, в концентрациях в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся, преимущественно, при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Эпросартан можно применять в сочетании с тиазидными диуретиками (в т.ч. с гидрохлоротиазидом) и блокаторами медленных кальциевых каналов (в т.ч. нифедипином пролонгированного действия), не ожидая клинически значимого нежелательного взаимодействия, при этом происходит взаимное усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении эпросартана с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками, содержащими калий, заменителями поваренной соли, содержащими калий и другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови (например, гепарином) возможно повышение уровня калия в сыворотке крови. Во время лечения препаратами, воздействующими на РААС возможно развитие гиперкалиемии, особенно, у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Антигипертензивное действие эпросартана может быть потенцировано другими антигипертензивными средствами.

Известны случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и развития токсических реакций при одновременном приеме препаратов лития с ингибиторами АПФ. Нельзя исключать возможность развития подобного эффекта после приема эпросартана (при данной комбинации рекомендуется контроль концентрации лития в плазме крови).

При одновременном применении эпросартана с НПВС имеется вероятность ухудшения функции почек, включая риск развития острой почечной недостаточности, и повышения уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек (данные комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста; рекомендуется контроль функции почек).

Симптомы: при передозировке препарата Орета возможно развитие симптомов, сходных с побочным действием препарата.

Лечение: специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия.