Оркамби и Пралуэнт

• комбинация ивакафтор + лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 2 лет и старше, гомозиготных по мутации f508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор + лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации f508del в гене CFTR).

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия

Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам для лечения первичной гиперхолестеринемии (несемейной гиперхолестеринемии и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемии, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в дополнение к диете, для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (общего-ХС), холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС-ЛПнеВП), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и липопротеина а (ЛПа) и повышения концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А-1 (Апо А-1):

• в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации ХС-ЛПНП при приеме максимально переносимой дозы статинов;
• в качестве монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению;
• для уменьшения частоты проведения ЛПНП-афереза у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.

Установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание

Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий посредством снижения ХС-ЛПНП как дополнение к коррекции других факторов риска:

• в комбинации с максимально переносимыми дозами статинов в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией;
• в качестве монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам, липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.

Перед началом приема препарата, в случае, если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации f508del на обоих аллелях гена CFTR надежным и проверенным методом генотипирования.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Все содержимое каждого саше с гранулами следует смешать с одной чайной ложкой (5 мл) соответствующей возрасту мягкой пищи или жидкости, и всю смесь следует принять внутрь.

Начало приема препарата возможно в любой день недели.

Необходимо употреблять жиросодержащую пишу непосредственно перед или сразу после приема препарата.

Некоторые примеры мягкой пищи включают пюре из фруктов, ароматизированный йогурт или пудинг, а также молоко или сок. Пища должна быть комнатной температуры или холоднее. Каждое саше предназначено только для однократного применения. Было показано, что после смешивания препарат стабилен в течение одного часа, поэтому его следует принимать в течение этого периода.

Стандартные дозы для пациентов в возрасте 2 лет и старше приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемая дозировка препарата Оркамби у пациентов в возрасте 2 лет и старше

Пропущенная доза

Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей.

Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приема очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

• печеночная недостаточность легкой степени (класс А по классификации Чайлд- Пью) - коррекции дозы не требуется;
• печеночная недостаточность средней степени (класс В по классификации Чайлд- Пью) - рекомендовано снижение дозы;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью) - исследования с участием пациентов не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, чем у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести. Поэтому после оценки рисков и пользы от лечения рекомендуется применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор с осторожностью в сниженной дозе.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью

• легкая и средняя степень почечной недостаточности - коррекции дозы не требуется;

• тяжелая почечная недостаточность (КК≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек - рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A

Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Однако если комбинация ивакафтор + лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе приема комбинации. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

Если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приема мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе возобновленного лечения. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

До начала терапии препаратом Пралуэнт необходимо исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз).

Препарат вводят п/к.

Начальная доза препарата Пралуэнт составляет 75 мг 1 раз каждые 2 недели. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации ХС-ЛПНП (> 60%), начальная доза препарата Пралуэнт может составлять 150 мг, которую также вводят 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели (ежемесячно).

Дозу препарата Пралуэнт следует подбирать индивидуально на основании таких параметров как исходные значения ХС-ЛПНП, цели терапии и ответ пациента на лечение. Концентрации липидов в крови можно оценивать через 4-8 недель после начала лечения или титрования дозы и проводить соответствующую коррекцию дозы. При необходимости дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП у пациентов, которым препарат Пралуэнт назначался в дозе 75 мг 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели, доза может быть скорректирована до максимальной дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

В случае пропуска очередного введения препарата, пациенту необходимо как можно скорее ввести пропущенную дозу и затем продолжить терапию в соответствии с исходным режимом дозирования.

Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез

Препарат Пралуэнт может применяться у пациентов, которым проводится ЛПНП-аферез, независимо от времени и частоты проведения процедуры. Рекомендуемая доза - 150 мг 1 раз каждые 2 недели. Концентрации ХС-ЛПНП можно оценивать до афереза для определения необходимости его проведения.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Пралуэнт у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется (см. раздел "Особые указания").

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата Пралуэнт у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены.

Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациентов.

Правила введения препарата

Препарат Пралуэнт применяют в виде п/к инъекций, проводимых в области бедра, живота или плеча, с помощью одноразовой предварительно заполненной шприц-ручки или одноразового предварительно заполненного шприца.

Рекомендуется менять места инъекций при проведении каждой инъекции.

При назначении дозы 300 мг препарат вводят в виде двух инъекций по 150 мг в разные места.

Препарат Пралуэнт не следует вводить в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаления кожи или кожные инфекции.

Не следует вводить препарат Пралуэнт в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.

Правила обращения с препаратом

Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать.

Не подвергать воздействию высоких температур. При необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25°С не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован.

В случае использования предварительно заполненной шприц-ручки к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата прилагается "Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек"

Описание предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек и инструкция по их использованию

Пралуэнт, раствор для п/к введения 75 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке

Пралуэнт, раствор для п/к введения 150 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке

Инструкция по применению

Пациент должен быть информирован о том, что он должен сохранять эту инструкцию, т.к. она может понадобиться ему снова. Если у пациента появятся вопросы, то ему следует обратиться к лечащему врачу или провизору, или позвонить по номеру телефона, указанному в инструкции. Части шприц-ручки показаны на рисунке:

Важная информация

Шприц-ручка предназначена только для одноразового использования.

Шприц-ручка с зеленой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 75 мг алирокумаба.

Шприц-ручка с серой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 150 мг алирокумаба.

Препарат вводится п/к и может вводиться пациентом самостоятельно или другим лицом, ухаживающим за ним.

Шприц-ручку можно использовать только для одноразовой инъекции, и она должна быть утилизирована после применения.

Правила использования

Шприц-ручку следует хранить в недоступном для детей месте.

Перед использованием шприц-ручки следует внимательно прочитать инструкцию.

Необходимо следовать всем указаниям, представленным в инструкции, при каждом использовании шприц-ручки.

Неиспользованные шприц-ручки следует хранить в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С.

Запрещено

Не трогайте желтый защитный колпачок.

Не используйте шприц-ручку при протекании или повреждении.

Не используйте шприц-ручку при отсутствии голубого колпачка, или если он ненадежно закреплен.

Не используйте шприц-ручку повторно.

Не трясите шприц-ручку.

Не замораживайте шприц-ручку.

Не подвергайте шприц-ручку воздействию прямых солнечных лучей.

ЭТАП А: ПОДГОТОВКА К ВВЕДЕНИЮ

Перед введением препарата понадобятся:

• шприц-ручка с препаратом Пралуэнт;
• салфетки, смоченные спиртом;
• ватные тампоны или марля;
• контейнер, резистентный к проколам.

• в область бедра;
• в область живота (за исключением области 5 см вокруг пупка);
• в наружную поверхность плеча.

• шприц с препаратом Пралуэнт;
• салфетки, смоченные спиртом;
• ватные тампоны или марля;
• контейнер, резистентный к проколам.

• в область бедра;
• в область живота (за исключением области 5 см вокруг пупка);
• в наружную поверхность плеча.

Вы можете стоять или сидеть во время проведения инъекции.

Продезинфицируйте место введения салфеткой, смоченной спиртом.

Не вводите препарат в болезненную, уплотненную, покрасневшую или воспаленную кожу.

Не вводите препарат в места рядом с видимыми венами.

Используйте разные места при каждом введении препарата.

Не вводите препарат в одно и то же место с другими препаратами.

ЭТАП В: КАК ВВОДИТЬ ПРЕПАРАТ

1. После завершения всех пунктов "ЭТАП А: ПОДГОТОВКА К ВВЕДЕНИЮ" снимите колпачок для иглы

Не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не будете готовы к введению препарата.

Держите шприц за середину корпуса так, чтобы игла была направлена от Вас.

Не прикасайтесь к поршню.

Вы можете увидеть пузырьки воздуха. Это нормальное явление и не влияет на дальнейшее использование препарата. Не избавляйтесь ни от каких пузырьков в шприце до начала инъекции.

Не надевайте серый колпачок обратно.

2. При необходимости зажмите кожу

Большим и указательным пальцем зажмите кожу так, чтобы получилась складка кожи в месте введения.

Удерживайте кожную складку во время проведения всей инъекции.

3. Введите иглу в складку кожу быстрым движением

Используйте угол в 90° при сжатии 5 см кожи.

Используйте угол в 45° при сжатии 2 см кожи.

4. Опустите поршень вниз

Введите весь раствор медленным и равномерным нажатием на поршень.

5. Перед тем как удалить иглу убедитесь, что шприц пуст

Не удаляйте шприц, пока он полностью не опустеет.

Извлекайте иглу из кожи под тем же углом, под каким она была введена.

Не растирайте кожу после введения препарата.

Если Вы видите кровь, прижмите ватный тампон или марлю и удерживайте их до тех пор, пока не остановится кровотечение.

6. Утилизируйте шприц и колпачок.

Не надевайте серый колпачок повторно.

Не используйте шприц повторно.

Поместите шприц в контейнер, резистентный к проколам.

Всегда храните контейнер в недоступном для детей месте.

ПОДГОТОВКА И ОБРАЩЕНИЕ С ПРЕПАРАТОМ

Пациент может вводить препарат Пралуэнт самостоятельно, или препарат может быть введен лицом, ухаживающим за пациентом, после предоставления им медицинскими работниками информации по правильной технике проведения п/к инъекций.

Препараты для парентерального введения должны осматриваться визуально перед введением на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Если раствор имеет измененный цвет или видимые частицы, его не следует использовать.

Перед использованием предварительно заполненных шприцев следует нагреть их до комнатной температуры. При необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25°С не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован. После использования шприцы следует поместить в резистентный к проколам контейнер и утилизировать согласно местным (государственным) требованиям. Не использовать контейнер повторно. Всегда следует хранить контейнер в местах, недоступных для детей.

Пациенты и ухаживающие за ними лица должны получить руководство по надлежащей технике п/к введения, включая сведения по асептике, и по тому, как правильно использовать предварительно заполненные шприцы.

Пациентов и ухаживающих за ними лиц следует информировать о том, что перед первым введением препарата Пралуэнт они должны внимательно прочитать инструкцию по применению препарата.

Пациентов и ухаживающих за ними лиц следует предупредить, что запрещено повторное использование шприцев, и они должны быть проинструктированы, как безопасно утилизировать их после использования.

• повышенная чувствительность к активным веществам или к любому компоненту препарата;
• возраст до 6 лет.

С осторожностью

• тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;
• прогрессирующие заболевания печени;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) (см. раздел "Особые указания");
• пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации f508del в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");
• пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• повышенная чувствительность к алирокумабу или какому-либо вспомогательному веществу препарата;
• беременность (эффективность и безопасность не установлены);
• период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность тяжелой степени.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались в фазе III клинических исследований, были одышка (14.0% по сравнению с 7.8% в группе плацебо), диарея (11.0% против 8.4% в группе плацебо) и тошнота (10.2% против 7.6% в группе плацебо).

Серьезные нежелательные реакции включали гепатобилиарные нарушения, например, повышение активности печеночных трансаминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печеночную энцефалопатию.

Перечень нежелательных реакций представлен в таблице 4.

Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции у пациентов, получавших ивакафтор + лумакафтор

* 1 пациент из 738

** 2 пациента из 738

Дополнительная информация об отдельных нежелательных реакциях, полученных в ходе исследований, приведена ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции со стороны гепатобилиарной системы

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) > 8, > 5 и > 3 × ВГН составляла 0.8%, 2.0% и 5.2% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и 0.5%, 1.9% и 5.1% у пациентов, получавших плацебо. Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности печеночных трансаминаз, составила 5.1% и 4.6% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и плацебо, соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, наблюдались серьезные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности печеночных трансаминаз, в т.ч. у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор + лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приеме комбинации ивакафтор + лумакафтор не может быть полностью исключена (см. раздел "Особые указания").

Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы, ухудшение функции печени с повышением активности АЛТ, АСТ, билирубина и печеночной энцефалопатией наблюдалось только у одного пациента через 5 дней после начала приема препарата и разрешилось после прекращения лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор (см. раздел "Особые указания").

Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 5), частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АСТ или АЛТ) >8, >5 и >3 × ВГН составила 5.3%, 8.8% и 19.3%. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина > 2 × ВГН.

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз, за исключением одного пациента, который прекратил лечение.

Во время 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 7), частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) >8, >5 и > 3 × ВГН составила 2.0%, 3.0% и 7.9% у пациентов, получавших плацебо. Ни у одного пациента не отмечалось повышения общего билирубина > 2 × ВГН. Два пациента в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и два пациента в группе плацебо полностью прекратили лечение из-за повышения активности печеночных трансаминаз.

Во время 24-недельного открытого клинического исследования 3 фазы у 60 пациентов в возрасте 2-5 лет (исследование 8) частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) > 8, > 5 и > 3 × ВГН составила 8.3% (5/60), 11.7% (7/60) и 15.0% (9/60). Ни у одного пациента не было отмечено повышение общего билирубина > 2 × ВГН. 3 пациента полностью прекратили лечение комбинацией ивакафтор/лумакафтор вследствие повышения активности печеночных трансаминаз.

Нарушения со стороны органов дыхания

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26.3% в группе ивакафтор + лумакафтор, и 17.0% в группе плацебо. Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) до лечения. Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести - легкими или средней степени (см. раздел "Особые указания").

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (Исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с прогрессирующим заболеванием легких (относительный прогнозируемый ОФВ1 <40) [среднее значение относительного прогнозируемого ОФВ₁ 29.1 исходно (диапазон: от 18.3 до 42.0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65.2%. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71.4%, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55.6%. Из пациентов, лечение у которых начали полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор, только у одного пациента наблюдалось серьезная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3 пациентов впоследствии доза была снижена и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования III фазы (Исследование 5) у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ₁ составлял 91.4), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 6.9% (4/58).

В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (Исследование 7) у пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ₁ составил 89.8), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 18.4% у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и у 12.9% пациентов в группе плацебо. При проведении последовательных спирометрических исследований выявлено снижение прогнозируемого ОФВ₁, в процентах в начале терапии. Абсолютное изменение показателей по сравнению с исходными, наблюдаемое через 4-6 ч после приема препарата, составило - 7.7 в 1-й день и 1.3 на 15-й день у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор. Снижение, наблюдаемое после приема препарата, разрешилось к 16-й неделе.

Нарушения менструального цикла

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9.9% у женщин, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и 1.7% у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25.0%) по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3.5%). Большинство этих реакций были несерьезными, а также легкими или умеренно выраженными.

Повышение АД

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в т.ч. гипертензия) наблюдались у 0.9% (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.

У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] - 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3.1 мм рт. ст. и 1.8 мм рт. ст. соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД - 114 мм рт. ст., ДАД - 69 мм рт. ст.) составляло 0.9 мм рт. ст. и 0.9 мм рт. ст. соответственно.

Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., как минимум в двух случаях, составила 3.4% и 1.5% в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор соответственно, по сравнению с 1.6% и 0.5% у пациентов, получавших плацебо

Пострегистрационный опыт применения

Печеночная недостаточность

В пострегистрационном периоде у пациентов с муковисцидозом с ранее существовавшим циррозом печени с портальной гипертензией, которые получали комбинацию ивакафтор + лумакафтор, регистрировались случаи декомпенсации функции печени, включая печеночную недостаточность, приводящую к летальному исходу. В случае назначения комбинации ивакафтор+лумакафтор у данной группы пациентов за ними должен быть установлен надлежащий мониторинг после начала терапии, а дозировка должна быть снижена.

Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск, и которые получали алирокумаб в дозе 75 мг и/или 150 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в 2 недели с продолжительностью лечения до 18 месяцев (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 недель, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 недель). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо- контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы (все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины) и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).

В 10 контролируемых исследованиях III фазы, в которые были включены пациенты с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, наиболее частыми нежелательными реакциями (≥1 % пациентов, получавших препарат Пралуэнт) были реакции в месте введения препарата, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были реакции в месте введения препарата.

Профиль безопасности препарата в исследовании ODYSSEY OUTCOMES (изучение сердечно-сосудистых исходов) в целом соответствовал данным, полученным в других контролируемых исследованиях III фазы.

Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 недели и 150 мг 1 раз в 2 недели), использованными в программе клинических исследований III фазы.

В контролируемых исследованиях III фазы по первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии, 1158 пациентов (34.7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7.2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. В исследовании по сердечно-сосудистым исходам 2505 пациентов, получавших препарат Пралуэнт были в возрасте ≥65 лет и 493 пациента, получавших препарат Пралуэнт, были ≥75 лет. Не наблюдалось значимых различий по безопасности и эффективности препарата при увеличении возраста пациентов.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Пралуэнт в объединенных контролируемых исследованиях (включая исследование ODYSSEY OUTCOMES) и при пострегистрационном применении препарата

Частота нежелательных реакций (НР), выявленных в клинических исследованиях, определялась на основании новых случаев НР во всех клинических исследованиях III фазы. НР представлены по системно-органным классам. Категории частоты определялись исходя из следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Частота НР, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения препарата, основана на спонтанных сообщениях. Поэтому частота этих НР классифицируется как "неизвестна".

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, аллергический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чиханье.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд; редко - крапивница, монетовидная экзема; частота неизвестна - ангионевротический отек (пострегистрационные данные).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность; частота неизвестна - гриппоподобное состояние (пострегистрационные данные).

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте введения препарата

Реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6.1% пациентов, получавших лечение алирокумабом, по сравнению с 4.1% в контрольной группе. Большинство реакций в месте введения препарата были преходящими и слабовыраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития реакций в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0.2% в группе алирокумаба по сравнению с 0.3% в контрольной группе). В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) реакции в месте введения препарата также наблюдались с большей частотой в группе пациентов, получавших алирокумаб, в сравнении с плацебо (3.8% в группе алирокумаба и 2.1% в группе плацебо).

Генерализованные аллергические реакции

Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабовыраженным и преходящим. Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) генерализованные аллергические реакции наблюдались с одинаковой частотой в группах лечения, получавших алирокумаб и плацебо (7.9% в группе алирокумаба и 7.8% в группе плацебо). Различий в частоте развития кожного зуда не наблюдалось.

Исследование с использованием режима дозирования 300 мг 1 раз каждые 4 недели

Профиль безопасности у пациентов, получавших режим дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели, был аналогичен профилю безопасности с использованием режима дозирования каждые 2 недели, за исключением более высокой частоты развития реакций в местах инъекции. Реакции в месте инъекции препарата были зарегистрированы с частотой 16.6% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели лечения и 7.9% в группе плацебо. Частота прекращения применения препарата из-за реакций в месте инъекции составляла 0.7% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели лечения и 0% в группе плацебо.

Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез

Профиль безопасности у пациентов, которые получали лечение препаратом Пралуэнт в дозе 150 мг каждые 2 недели, и пациентов, которым проводился ЛПНП-аферез, был сходен с профилем безопасности, описанным в клинических исследованиях при использовании схемы с введением препарата каждые 2 недели у пациентов, которым не проводился ЛПНП-аферез.

Низкие значения ХС-ЛПНП (<25 мг/дл [<0.65 ммоль/л])

Во всех клинических исследованиях базовая гиполипидемическая терапия не могла быть скорректирована согласно дизайну исследования. Процент пациентов, достигших значений ХС-ЛПНП (<25 мг/дл [<0.65 ммоль/л]), зависел как от исходного значения ХС-ЛПНП, так и от дозы алирокумаба

Несмотря на то, что в исследованиях алирокумаба не было отмечено каких-либо неблагоприятных последствий достижения очень низких значений ХС- ЛПНП, долгосрочная безопасность этого события неизвестна. В опубликованных генетических, а также в клинических и наблюдательных исследованиях гиполипидемической терапии достижение более низких значений ХС-ЛПНП было ассоциировано с увеличением частоты впервые выявленного сахарного диабета.

Иммуногенность/антитела к алирокумабу

Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследовании ODYSSEY OUTCOMES у 5,5 % пациентов, получавших лечение алирокумабом в дозе 75 мг и/или 150 мг 1 раз в 2 недели, после начала лечения отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 1.6% в группе пациентов, получавших плацебо. У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА. Персистирующие АА наблюдались у 0.7% пациентов, получавших алирокумаб и у 0.4% пациентов, получавших плацебо. Нейтрализующие антитела наблюдались у 0.5% пациентов в группе алирокумаба и <0.1% в группе плацебо.

АА, включая нейтрализующие антитела, регистрировались в низких титрах и не имели клинически значимого влияния на эффективность и безопасность алирокумаба, за исключением более высокой частоты реакций в месте введения препарата у пациентов с АА в сравнении с пациентами без АА (7.5% vs 3.6%). Долгосрочные последствия продолжения лечения алирокумабом при наличии АА неизвестны.

В объединенных данных 10 исследований (включая исследования с плацебо-контролем и активным контролем), в которых пациенты получали лечение алирокумабом в дозах 75 мг и/или 150 мг 1 раз в 2 недели, а также в отдельных клинических исследованиях с режимом дозирования 75 мг 1 раз в 2 недели или 300 мг 1 раз в 4 недели (включая некоторых пациентов с коррекцией дозы до 150 мг 1 раз в 2 недели), частота образования АА и нейтрализующих антител была сопоставима с той, которая наблюдалась в исследовании ODYSSEY OUTCOMES и описана выше.

Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим препаратам может быть некорректным.

Механизм действия

Белок CFTR, продукт гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация f508del гена CFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка f508del-CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала по сравнению с белком CFTR дикого типа.

Лумакафтор, корректор белка CFTR, улучшает конформационную стабильность белка f508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.

Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала белка CFTR на поверхности клетки.

Исследования in vitro продемонстрировали, что лумакафтор и ивакафтор действуют непосредственно на белок CFTR в первичных культурах бронхиального эпителия человека и других клеточных линиях, несущих мутацию f508del-CFTR, что повышает количество, стабильность и функцию белка f508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора. Ответ, возникший in vitro, не обязательно соответствует фармакодинамическому ответу in vivo или клиническому результату. Совместное воздействие лумакафтора и ивакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка f508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.

Фармакодинамика

Влияние на хлориды пота

Изменение содержания хлорида пота в ответ на применение препарата ивакафтор + лумакафтор оценивалось в 24-недельном открытом клиническом исследовании фазы III (исследование 8) у 60 пациентов с муковисцидозом в возрасте 2-5 лет (гомозиготных по мутации f508del), которые получали ивакафтор 125 мг + лумакафтор 100 мг каждые 12 ч или комбинацию ивакафтор 188 мг + лумакафтор 150 мг каждые 12 ч в течение 24 недель. Лечение препаратом ивакафтор + лумакафтор приводило к снижению содержания хлорида пота в период с недели 4 по неделю 24. Среднее абсолютное изменение содержания хлорида пота на неделе 24 по сравнению с исходным уровнем составило -31.7 ммоль/л (95% ДИ: 35.7, 27.6; Р<0.0001). Кроме того, концентрация хлорида пота определялась после 2-недельного периода отмывки, чтобы оценить ответ на отмену препарата. Среднее абсолютное изменение хлорида пота с недели 24 по неделю 26 после 2-недельного периода отмывки показало увеличение концентрации на 33.0 ммоль/л (95% ДИ: 28.9, 37.1; Р<0.0001). Это изменение представляет собой возврат к исходному уровню после периода вымывания препарата.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Уменьшение ЧСС: в ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований фазы III максимальное снижение ЧСС на 6 ударов в минуту относительно исходного уровня регистрировалось в день 1 и день 15. После недели 4 среди пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, среднее уменьшение ЧСС варьировало от 1 до 2 ударов по сравнению с исходным уровнем. Процент пациентов со значениями ЧСС <50 ударов в минуту во время лечения составил 11% среди получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор по сравнению с 4.9% среди получавших плацебо пациентов.

Влияние на интервал ОТ: влияние многократных доз ивакафтора 250 мг каждые 12 ч/лумакафтора 600 мг 1 раз/сут и ивакафтора 450 мг каждые 12 ч/лумакафтора 1000 мг 1 раз/сут на интервал QT_c оценивали в рандомизированном, плацебо и активно-контролируемом (400 мг моксифлоксацина) исследовании с акцентом на оценку интервала QT, проводимом в параллельных группах у 168 здоровых добровольцев. При применении ивакафтора 250 мг каждые 12 ч/лумакафтора 600 мг 1 раз/сут и ивакафтора 450 мг каждые 12 ч/лумакафтора 1000 мг 1 раз/сут значимых изменений интервала QT_c не наблюдалось.

Алирокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом [изотип иммуноглобулинов G1 (IgG1)], мишенью которого является фермент пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9). Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.

Алирокумаб имеет молекулярную массу приблизительно 146 кДа.

Механизм действия

PCSK9 связывается с рецепторами липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая, таким образом, концентрации ХС-ЛПНП в крови.

Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует снижение аполипопротеина В (Апо В), холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС- ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеина а (ЛП(а)), являющегося формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.

Генетические исследования

В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации ХС-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации ХС-ЛПНП в крови с концентрациями в крови ХС-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями ХС-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.

Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации ХС-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме ХС-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 недель 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 недели, и группу, получающую плацебо. Среднее значение концентрации ХС-ЛПНП в крови составляло 151.5 мг/дл. На 2 неделе лечения среднее значение снижения исходной концентрации ХС-ЛПНП в крови составило 62.5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8.8% у пациентов, получавших плацебо. На 8 неделе лечения среднее значение снижения концентрации ХС-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72.4%.

Фармакодинамические свойства

Алирокумаб является полностью человеческим антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro,так и в системах моделей in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировало центральную роль, которую играют повышенные концентрации ХС-ЛПНП в крови в начале и прогрессировании атеросклероза. Другие липопротеины, содержащие Апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

В исследованиях in vitro, алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.

Клиническая эффективность/клинические исследования при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии

Резюме клинических исследований III фазы с использованием режима дозирования 75 мг и/или 150 мг каждые 2 недели (Q2W)

Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперлипидемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для терапии алирокумабом. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов принимали одновременно липидмодифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липидмодифицирующими видами лечения и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.

Два исследования (LONG TERM и HIGH FH ), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 недели. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 недели и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 недели на 12 неделе было недостижение пациентами целевого значения концентрации ХС-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8 неделе лечения.

Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации ХС-ЛПНП в крови на 24 неделе по сравнению с плацебо и эзетимибом. Все указанные исследования достигли своей главной конечной точки.

В целом, применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентраций ОХ, ХС-ЛПнеВП, Апо В и ЛП(а) по сравнению с плацебо/эзетимибом, независимо от того получали ли пациенты статины. Алирокумаб также снижал концентрации ТГ и увеличивал концентрации ХС-ЛПВП и Апо А-1 по сравнению с плацебо.

Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентраций ХС-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.

После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось "синдрома отмены", и концентрация ХС-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.

Результаты оценки влияния на сердечно-сосудистые события

В заранее запланированном объединенном анализе данных исследований III фазы у 110 пациентов (3.5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3.0%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности и реваскуляризация. Подтвержденные большие нежелательные сердечно-сосудистые события (БНССС), включавшие смерть от ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт или нестабильную стенокардию, требующую госпитализации, наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1.6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1.8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).

В заранее запланированном анализе исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4.6%) в группе алирокумаба и у 40 из 788 пациентов (5.1%) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССС наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1.7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3.3%) в группе плацебо. Отношения рисков (ОР) рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых событий отношение рисков = 0.91 (95% ДИ, 0.62-1.34); для БНССС отношение рисков = 0.52 (95% ДИ, 0.31-0.90).

Смерть от всех причин

В клинических исследованиях III фазы смерть от всех причин составляла 0.6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0.9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые события.

Исследование CHOICE I с использованием режима дозирования 300 мг каждые 4 недели (Q4W)

Исследование CHOICE I - многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое 48-недельное исследование, которое включало 540 пациентов, получающих максимально переносимую дозу статина с или без другой липидмодифицирующей терапии, и 252 пациента, не получавших статины. Пациенты были случайным образом распределены в группы лечения алирокумабом в дозе 300 мг Q4W, алирокумабом в дозе 75 мг Q4W или плацебо. 71.6% пациентов относились к категориям высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Все пациенты не имели целевых значений ХС-ЛПНП при включении в исследование. В группах алирокумаба доза могла быть скорректирована до 150 мг Q2W на 12 неделе у пациентов с сохраняющимся уровнем ХС-ЛПНП >70 мг/дл или ≥100 мг/дл в зависимости от их степени сердечно-сосудистого риска, или у пациентов, у которых не отмечалось уменьшение ХС-ЛПНП на 30% от исходного уровня. В когорте пациентов, принимавших статины, средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП составила 112.7 мг/дл. На 12 неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W составило -55.3% по сравнению с +1.1% для плацебо, при этом 77.3% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации ХС-ЛПНП < 70 мг/дл по сравнению с 9.3% в группе плацебо. Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q4W на 12 неделе потребовалось у 19.3% пациентов этой когорты. На 24 неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило -58.8% по сравнению с -0.1% для плацебо.

В когорте пациентов, не получавших сопутствующей терапии статинами, средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП составляла 142.1 мг/дл. На 12 неделе среднее процентное изменение ХС-ЛПНП от исходного значения в группе алирокумаба 300 мг Q4W составило -58.4 % по сравнению с +0.3% для группы плацебо, при этом 65.2% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации ХС-ЛПНП <70 мг/дл по сравнению с 2.8% в группе плацебо. Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q4W на 12 неделе потребовалось у 14,7% пациентов этой когорты. На 24 неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило -52.7% по сравнению с -0.3% для группы плацебо.

В обеих когортах пациентов различие по сравнению с плацебо было статистически значимым на 24 неделе для всех параметров липидного обмена, за исключением Апо А-1 в подгруппе пациентов, принимавших статины.

Исследование ESCAPE (с участием пациентов, получающих ЛПНП-аферез)

Многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 18-недельное исследование включало 62 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (41 пациент в группе алирокумаба и 21 пациент в группе плацебо), которым проводился ЛПНП-аферез еженедельно или каждые 2 недели. С 1 по 6 неделю пациенты получали лечение алирокумабом в дозе 150 мг каждые 2 недели или плацебо, им также проводился ЛПНП-аферез с фиксированной частотой в соответствии с принятой индивидуальной схемой афереза до включения в исследование. Решение о том, требуется ли пациенту проведение афереза или нет, принималось с 7 по 18 неделю на основании эффекта лечения у каждого пациента. К 6 неделе средний процент изменения концентрации ХС-ЛПНП относительно исходного значения составил -53.7% в группе применения алирокумаба по сравнению с 1.6% в группе применения плацебо (р<0.0001). С 7 по 18 неделю было отмечено уменьшение стандартизованной частоты проведения афереза на 50% (р<0.0001) в группе алирокумаба по сравнению с группой плацебо. Лечение аферезом было отменено у 11 из 41 пациента (26.8%) в группе алирокумаба, и у 27 из 41 пациента (65.8%) удалось избежать проведения, по меньшей мере, половины процедур. В группе плацебо ни у одного из пациентов лечение аферезом не было отменено полностью, и лишь у 2 из 21 пациента (9.5%) удалось избежать проведения, по меньшей мере, половины процедур.

Клиническая эффективность и безопасность при профилактике сердечно-сосудистых событий

Исследование ODYSSEY OUTCOMES

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 18924 взрослых пациента (9462 пациента, получавших алирокумаб, 9462 пациента, получавших плацебо), которые перенесли острый коронарный синдром (34.6% - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; 48.6% - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; 16.8% - нестабильная стенокардия) за 4-52 недели до рандомизации и получали либо высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 40 или 80 мг; или розувастатин 20 или 40 мг) ± другая липидмодифицирующая терапия, либо максимально переносимые дозы указанных статинов ± другая липидмодифицирующая терапия. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы алирокумаба в дозе 75 мг Q2W или плацебо Q2W. Начиная со 2 месяца у пациентов с уровнем ХС-ЛПНП ≥ 50 мг/дл (1.29 ммоль /л) дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг Q2W. В дальнейшем, если у пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг Q2W регистрировалось два последовательных значения ХС-ЛПНП ниже 25 мг/дл (0.65 ммоль/л), дозу препарата снижали до 75 мг Q2W. Пациенты, получавшие препарат в дозе 75 мг Q2W, у которых регистрировались два последовательных значения ХС-ЛПНП ниже 15 мг/дл (0.39 ммоль/л) переводились в заслепленном режиме на плацебо. Примерно у 2615 (27.7%) из 9451 пациентов, получавших алирокумаб, потребовалась коррекция дозы до 150 мг Q2W. В дальнейшем у 805 (30.8%) из этих 2615 пациентов, доза была снижена до 75 мг Q2W. В целом 730 (7.7%) из 9451 пациентов в группе алирокумаба перешли на плацебо. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 33 месяца. При рандомизации большинство пациентов (88.8%) получали высокоинтенсивную терапию статинами ± другая липидмодифицирующая терапия.

Алирокумаб значимо снижал риск первичной комбинированной конечной точки - время до первого большого нежелательного сердечно-сосудистого события, включая смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный ишемический инсульт, или нестабильную стенокардию, потребовавшую госпитализации (ОР 0.85; 95% ДИ: 0.78-0.93; р=0.0003).

Кроме этого, алирокумаб значимо снижал риск следующих комбинированных конечных точек: большие коронарные события (смерть от ИБС или инфаркт миокарда); коронарные события (большие коронарные события, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации или процедура коронарной реваскуляризации, связанная с ишемией); сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смерть, любое нефатальное коронарное событие или нефатальный ишемический инсульт); а также комбинированной конечной точки, включающей смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт.

Терапия алирокумабом была ассоциирована со снижением риска смерти от всех причин (ОР 0.85; 95% ДИ: 0.73-0.98; р=0.0261 (не скорректировано для множественных сравнений)).

Экспозиция (AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приеме 2 раза/сут плазменная C_ss лумакафтора и ивакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1.9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A.

После перорального приема ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей, средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры лумакафтора и ивакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC_{0-12 ч} и С_max - 198 (64.8) мкг×ч/мл и 25.0 (7.96) мкг/мл для лумакафтора соответственно, и 3.66 (2.25) мкг×ч/мл и 0.602 (0.304) мкг/мл для ивакафтора соответственно.

После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей, средние показатели AUC_{0-12 ч} и С_max в равновесном состоянии составили 9.08 (3.20) мкг×ч/мл и 1.12 (0.319) мкг/мл соответственно.

Всасывание

После многократного приема внутрь лумакафтора экспозиция повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак. Медиана T_max лумакафтора составляет приблизительно 4 (2.0; 9.0) ч при приеме с пищей.

После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором экспозиция ивакафтора в целом повышалась при приеме в дозах от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана Т_max ивакафтора составляет приблизительно 4 ч (2.0; 6.0) при приеме с пищей.

Распределение

Лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. При приеме внутрь с пищей в дозе 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся V_d в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23.5 л (48.7%) и 33.3 л (30.5%) соответственно.

Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α1-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приема ивакафтора внутрь в дозе 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором кажущийся V_d для центральной и периферической камеры составил 95.0 л (53.9%) и 201 л (26.6%) соответственно.

Метаболизм

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма через кишечник в неизмененном виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.

Ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A. Метаболиты M1 и М6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. Активность метаболита M1 составляет приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита М6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизмененном виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.

Выведение

После перорального применения лумакафтора большая его часть (51%) выводится из организма в неизмененном виде через кишечник. Экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный Т_1/2 составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2.38 л/ч (29.4%) у пациентов с муковисцидозом.

После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87.8%) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцев Т_1/2 ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Кажущийся клиренс ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25.1 л/ч (40.5%) у пациентов с муковисцидозом.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Печеночная недостаточность. После многократного применения комбинации ивакафтор + лумакафтор в течение 10 дней пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC_0-12ч приблизительно на 50% и C_max приблизительно на 30%) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор следует снизить у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов). Влияние печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50%. Поэтому у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 саше или менее в день после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор + лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек. В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8.6% от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0.18% в неизмененном виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6.6% от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК≤30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.

Пол. Влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор в зависимости от пола.

Детский возраст. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей. Информация представлена в таблице 1.

Таблица 1. Средняя экспозиция (SD) ивакафтора и лумакафтора по возрастным группам

Всасывание

После п/к введения препарата Пралуэнт в дозе от 50 мг до 300 мг среднее время достижения максимальной концентрации алирокумаба в сыворотке крови составляло 3-7 дней.

Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной.

По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.

Незначительно большее (2.1-2.7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентраций алирокумаба, наблюдалось при двукратном увеличении дозы с 75 мг до 150 мг 1 раз в 2 недели.

Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с максимальным двукратным коэффициентом накопления.

Месячная экспозиция алирокумаба при применении в дозе 300 мг каждые 4 недели аналогична таковой при применении дозы 150 мг каждые 2 недели.

Распределение

После в/в введения V_d алирокумаба составлял 0.04-0.05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом, в системе кровообращения.

Метаболизм

Специальные исследования метаболизма не проводились, т.к. алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей средний период полувыведения алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в качестве монотерапии п/к в дозах 75 мг 1 раз в 2 недели или 150 мг 1 раз в 2 недели. При одновременном применении со статинами, средний T_1/2 алирокумаба составлял 12 дней.

Особые группы пациентов

Пол. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей половая принадлежность пациентов не влияла на фармакокинетику алирокумаба.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст ассоциировался с небольшим различием в системной экспозиции алирокумаба в равновесном состоянии без влияния на его эффективность и безопасность.

Масса тела. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей масса тела оказывала незначительное влияние на системную экспозицию алирокумаба без влияния на его эффективность и безопасность.

Пациенты детского возраста. Фармакокинетические эффекты алирокумаба у пациентов детского возраста к настоящему моменту не изучались.

Нарушения функции печени. В клиническом исследовании I фазы при однократном подкожном введении алирокумаба в дозе 75 мг фармакокинетические показатели алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были аналогичными таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Доступные данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Нарушения функции почек. Т.к. нет сведений о том, что моноклональные антитела выводятся почками, не ожидается, что функциональное состояние почек повлияет на фармакокинетику алирокумаба. Популяционный анализ фармакокинетических показателей продемонстрировал, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывало значимого воздействия на фармакокинетику алирокумаба. Данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.

Расовая принадлежность. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей расовая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику алирокумаба. После однократного подкожного введения алирокумаба в дозах 100-300 мг не наблюдалось значимых различий в системной экспозиции у здоровых добровольцев, являющихся японцами и представителями белой расы.

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор + лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости.

Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Ивакафтор: исследования токсичности, проведенные у крыс и кроликов в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор + лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс. Безопасность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор + лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

Ивакафтор: снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут (приблизительно в 11 и 7 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).

Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе ≤100 мг/кг/сут (приблизительно в 8 и 5 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.

Лумакафтор: не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Пралуэнт у беременных женщин.

Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.

Во время беременности применение препарата Пралуэнт не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.

В связи с тем, что многие лекарственные препараты, и в т.ч. иммуноглобулины, проникают в грудное молоко у человека, применение препарата Пралуэнт у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата Пралуэнт в данный период следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.

Пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени

У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в т.ч. прогрессирующие заболевания печени.

У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор + лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить.

Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы

Повышение активности печеночных трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор + лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.

Поскольку нельзя исключить связь приема комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, АСТ и билирубина, следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.

В случае значительного повышения активности АЛТ или АСТ, с/без одновременного повышенного билирубина [либо АЛТ, либо АСТ > 5 ВГН, либо АЛТ или АСТ > 3×ВГН с повышением билирубина > 2×ВГН] применение комбинации ивакафтор + лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния. После нормализации активности печеночных трансаминаз возобновление лечения возможно только после тщательной оценки пользы и риска применения.

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приема лекарств и могут быть серьезными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым ОФВ₁ (в %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым ОФВ₁ (в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии. Преходящее снижение ОФВ₁ также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приема комбинации ивакафтор + лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с легочным обострением, и начинать лечение у пациентов с легочным обострением не рекомендуется.

Влияние на АД

Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.

Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.

• Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор+лумакафтор

Субстраты изофермента CYP3A. Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может снижать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется.

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор + лумакафтор.

Мощные индукторы изофермента CYP3A. Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор + лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в т.ч. рифампицином, зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется.

Катаракта

У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор + лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор + лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.

Почечная недостаточность

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации f508del в гене CFTR

Комбинация ивакафтор + лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию f508del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. подраздел "С осторожностью").

Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией f508del на другом аллеле или без нее. Поскольку экспозиция ивакафтора очень значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор + лумакафтор (см. подраздел "С осторожностью").

Пациенты после трансплантации органов

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, поэтому ее применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется. См. также раздел "Лекарственное взаимодействие" по взаимодействию с иммунодепрессантами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии комбинации ивакафтор + лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.

Аллергические реакции

В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о развитии ангионевротического отека (см. раздел "Побочное действие"). При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение препаратом Пралуэнт должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.

Пожилые пациенты

Данные о применении алирокумаба у пациентов старше 75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34.7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7.2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности препарата Пралуэнт с увеличением возраста не наблюдалось.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м²) было ограничено. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Печеночная недостаточность

Исследований алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводились. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Пралуэнт не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.

Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор + лумакафтор

Ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4.3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A, ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утвержденной дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A у пациентов, принимающих в настоящее время комбинацию ивакафтор + лумакафтор, коррекция дозы не требуется. Тем не менее, если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор начинается у пациентов, принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу следует снизить. Коррекция дозы не рекомендуется при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора, но снижало экспозицию ивакафтора (AUC) на 57%, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A.

Возможное влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства

Субстраты изофермента CYP3A

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Ожидается, что суммарным эффектом терапии комбинацией ивакафтор + лумакафтор будет мощная индукция изофермента CYP3A.

Таким образом, одновременное применение комбинации лумакафтор + ивакафтор с субстратами изофермента CYP3A может снижать экспозицию этих субстратов. Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.

Субстраты Р-гликопротеина

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать Р-гликопротеин. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтором показало, что ивакафтор является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин) может изменить экспозицию этих субстратов.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP2C

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; однако также наблюдалось ингибирование изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.

Взаимодействие комбинации ивакафтор + лумакафтор с белками-переносчиками

Исследования in vitro показывают, что лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение Оркамби с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме. Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (ОАТ) 1 и 3. Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение Оркамби с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка-переносчика ОАТ1/3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме. Лумакафтор и ивакафтор не являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3 и белка органических катионов (ОСТ) 1 и 2. Ивакафтор не является ингибитором ОАТ1 и ОАТ3.

Установленное и другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие

В таблице 5 представлено установленное или прогнозируемое влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства или влияние других лекарственных средств на комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов с комбинацией ивакафтор + лумакафтор и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно или лекарственными препаратами, обычно используемыми в качестве фармакологических зондов (метаболический маркер, тест-субстрат) в исследованиях фармакокинетического взаимодействия.

Рекомендации, представленные в графе "Комментарий для клинического применения" в таблице 5, основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия, клинической значимости или прогнозируемых взаимодействиях с точки зрения путей элиминации. Лекарственное взаимодействие, которые имеет наибольшее клиническое значение, перечислено в первую очередь.

Таблица 5. Установленное или другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор - рекомендации по дозировке при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор с другими лекарственными препаратами.

↑ - повышение; ↓ - снижение; ↔ - не изменяется

* - на основании клинических исследований взаимодействия. Все другие указанные взаимодействия не предполагаются.

Ложноположительные результаты определения тетрагидроканнабинола в моче

Были сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, получавших Оркамби . Для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.

Влияние алирокумаба на другие лекарственные средства

Т.к. алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома P450 (главным образом, изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как P-гликопротеин (P-gp) и OATP (белок транспортер органических анионов).

Влияние других лекарственных средств на алирокумаб

Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9 - белка, являющегося мишенью алирокумаба. Это приводит к повышению мишень-опосредованного клиренса алирокумаба и снижению его системной экспозиции. Тем не менее, снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось на протяжении терапии при применении алирокумаба 1 раз в 2 недели.

В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 недели. Не существует специального лечения при передозировке препарата Пралуэнт. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.