Орунгал и Фирмаста Н 150

Лечение микозов, вызванных чувствительными к препарату возбудителями, в т.ч.:

• дерматомикозы;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми и плесневыми грибами;
• системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит; у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптоккозом ЦНС Орунгал следует назначать только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или неэффективны), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные и тропические микозы;
• кандидомикозы с поражением кожи и слизистых оболочек (в т.ч. вульвовагинальный кандидоз);
• глубокие висцеральные кандидозы;
• отрубевидный лишай.

Капсулы следует принимать сразу после еды, глотать целиком.

Рекомендуемые дозы Орунгала в зависимости от показаний представлены в таблице 1.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных с нейтропений, больных СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы.

При онихомикозах проводят пульс-терапию по схеме, представленной в таблице 2.

Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капс. Орунгала 2 раза/сут (по 200 мг 2 раза/сут) в течение 1 недели.

Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.

Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтя.

Кроме пульс-терапии возможно проведение непрерывного курса. Препарат назначают по 2 капс./сут (200 мг 1 раз/сут) в течение 3 мес.

Выведение Орунгала из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

Режим дозирования Орунгала при лечении системных микозов представлен в таблице 3.

* - продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической эффективности лечения

Внутрь 1 раз/сут.

Применяют при недостаточной эффективности ирбесартана или гидрохлоротиазида при монотерапии.

Начальная доза комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид составляет 150 мг/12.5 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 300 мг/25 мг 1 раз/сут.

• одновременный прием препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал, в т.ч. терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, сертиндола, левометадона;
• одновременный прием триазолама и перорального мидазолама;
• одновременный прием лекарственных средств, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин и ловастатин;
• одновременный прием алкалоидов спорыньи таких, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• повышенная чувствительность к итраконазолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при циррозе печени, хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, повышенной чувствительности к другим препаратам группы азолов, а также детям и пожилым пациентам.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин); анурия; одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к активным веществам; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида.

С осторожностью: стеноз аортального или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; гиповолемия или гипонатриемия, возникающие при интенсивной терапии дикретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД); пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС, в т.ч. пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК (по классификации NYHA); ИБС и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга, вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД); почечная недостаточность легкой и средней степени (КК от 60 до 30 мл/мин) (риск увеличения азотемии, повышения концентрации мочевой кислоты в крови, в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, и развития гиперкалиемии, в связи с наличием в составе препарата ирбесартана); состояние после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения); печеночная недостаточность любой степени тяжести или прогрессирующие заболевания печени (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому); сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах); подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации солей мочевой кислоты в крови); гиперкалиемия; одновременное применение калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск развития гиперкалиемии); системная красная волчанка (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. имеются сообщения об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков); одновременное применение других гипотензивных препаратов (возможность потенцирования их антигипертензивного действия); симпатэктомия (риск усиления антигипертензивного эффекта гидрохлоротиазида); одновременное применение ингибиторов АПФ или алискирена; аллергическая реакция на пенициллины и сульфаниламиды в анамнезе (фактор риска развития идиосинкразической реакции, наблюдавшейся при применении сульфаниламидов или производных сульфонамида, и проявляющейся в виде острой закрытоугольной глаукомы).

Все перечисленные ниже побочные эффекты встречались в отдельных случаях (менее 0.01%), включая единичные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запор, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови, гепатит. В единичных случаях развивалось тяжелое токсическое поражение печени, (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Дерматологические реакции: кожный зуд, сыпь, фоточувствительность, алопеция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, отек легких.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла.

Прочие: гипокалиемия, отечный синдром.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, изменения на ЭКГ, чрезмерное снижение АД, периферические отеки (в частности, отеки нижних конечностей), "приливы" крови к коже лица, синкопальные состояния.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота/рвота; нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - половая дисфункция (ослабление либидо, эректильная дисфункция).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боли в костях, слабость в конечностях.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; нечасто - слабость.

Опыт постмаркетингового применения

Ирбесартан

Как и в случае с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, крайне редкие случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при применении ирбесартана после его выхода на рынок наблюдались следующие нежелательные реакции: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, звон в ушах и нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с приемом гидрохлоротиазида): анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящее нарушение остроты зрения.

Противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола. Ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжеподобными и дрожжевыми грибами (Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata and Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Pseudoallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие.

Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp., Scopulariopsis spp.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация активных веществ обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁), не требующим метаболической активации для проявления фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа АТ₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Не обладает агонистической активностью по отношению к рецепторам AT₁ и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект развивается в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6-12 ч.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид. Антигипертензивный эффект комбинации проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель применения, максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта данной комбинации в течение более одного года.

Комбинация ирбесартан+гидрохлоротиазид при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз/сут гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг 1 раз/сут приводило к дополнительному снижению диастолического АД к концу междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препаратов) на 6.1 мм рт. ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) при комбинации ирбесартана в дозе 300 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг (по сравнению с приемом плацебо) до -13.6/-11.5 мм рт. ст. Однократный в течение суток прием ирбесартана в дозе 150 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение САД/ДАД в конце междозового интервала на 12.9/6.9 мм рт. ст., соответственно. Максимальный антигипертензивный эффект развивался через 3-6 ч.

Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Одновременное применение антагониста рецепторов ангиотензина II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.

Всасывание

При приеме внутрь максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после еды. C_max в плазме достигается через 3-4 ч после приема внутрь.

Распределение

При длительном применении C_ss итраконазола в плазме достигается в течение 1-2 недель.

C_ss через 3-4 ч после приема препарата составляет 0.4 мкг/мл (при приеме препарата в дозе 100 мг 1 раз/сут); 1.1 мкг/мл (при приеме в дозе 200 мг 1 раз/сут) и 2 мкг/мл (при приеме в дозе 200 мг 2 раза/сут).

Связывание с белками плазмы составляет 99.8%.

Концентрация итраконазола в крови составляет 60% от концентрации в плазме.

Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.

В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-х недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется, по крайней мере, в течение 6 мес после завершения 3-х месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени в поту.

Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-х дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут, и 3-х дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раз/сут.

Метаболизм

Итраконазол метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов, один из которых - гидрокси-итраконазол - оказывает сравнимое с итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Противогрибковые концентрации препарата, определяемые микробиологическим методом, примерно в 3 раза превышали концентрации, измеренные с помощью ВЭЖХ.

Выведение

Выведение из плазмы двухфазное, с конечным T_1/2 24-36 ч. Примерно 35% дозы выводится с мочой в виде метаболитов в течение 1 недели; в неизмененном виде с мочой выводится менее 0.03%. С калом выводится около 3-18% дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с циррозом печени T_1/2 итраконазола и его концентрация в плазме несколько увеличены.

Биодоступность итраконазола при приеме внутрь может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, больных СПИД или у пациентов, перенесших операцию по трансплантации органов.

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Ирбесартан

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность ирбесартана - 60-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 ч. Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, связывание с клеточными компонентами незначительное. V_d ирбесартана составляет 53-93 л (0.72-1.24 л/кг). При ежедневном однократном в течение суток применении ирбесартана C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (менее 20%). После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный Т_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида - 50-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max гидрохлоротиазида в плазме достигается через 1-2.5 ч. Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет 68%, V_d - 3.6-7.8 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Не метаболизируется. Гидрохлоротиазид выводится почками. Средние значения плазменного Т_1/2 гидрохлоротиазида составляют 5-15 ч.

Орунгал не следует назначать при беременности за исключением угрожающих жизни случаев и если ожидаемый положительный эффект терапии превышает возможный риск для плода.

Данных об использовании препарата Орунгал при беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение раствора Орунгал причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия Орунгала в I триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Поскольку итраконазол может выделяться с грудным молоком, при необходимости применения Орунгала в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам детородного возраста в период приема препарата необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

В настоящее время недостаточно данных о применении итраконазола у детей.

При исследовании лекарственной формы препарата Орунгал для в/в введения, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Обнаружено, что итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунгала, в связи с чем препарат не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердца, таких как ИБС или поражения клапанов сердца; серьезные заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо мониторировать больного на предмет возникновения симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунгала необходимо прекратить.

При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов следует соблюдать осторожность.

При пониженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), рекомендуется использовать их не ранее, чем через 2 ч после приема Орунгала. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы, рекомендуется принимать капсулы, запивая колой.

В очень редких случаях при применении Орунгала развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это наблюдалось у пациентов, уже имевших заболевания печени, либо получавших терапию итраконазолом по системным показаниям, либо имевших другие тяжелые заболевания, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих Орунгал. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно проинформировать врача в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита (анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнении мочи). В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенными уровнями печеночных ферментов или заболеваниями печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не следует назначать лечение Орунгалом за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или функции почек препарат применяют под контролем уровня итраконазола в плазме и, при необходимости, проводят коррекцию дозы Орунгала.

Вследствие фармакокинетических характеристик не рекомендуется назначать Орунгал в форме капсул для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии пациентам со СПИД, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

При возникновении периферической невропатии, если она обусловлена приемом Орунгала, препарат отменяют.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.

Использование в педиатрии

Поскольку клинических данных о применении Орунгала у детей недостаточно, не рекомендуется назначать его детям, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием Орунгала не оказывает воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой.

При применении данной комбинации чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемию и/или гипонатриемия следует скорректировать до начала применения данной комбинации.

У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, что связано с присутствием гидрохлоротиазида. При применении у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы.

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременное применение ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, из-за наличия в комбинации ирбесартана, может иметь место гиперкалиемия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли следует с осторожностью применять вместе с данной комбинацией. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения. Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможность наличия у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может развиться гипергликемия и обострение подагры у некоторых пациентов. При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, а также возможна манифестация латентного сахарного диабета.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры. Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

Сообщалось об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Сульфаниламиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Несмотря на то, что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только об отдельных случаях развития острой закрытоугольной глаукомы без установления причинно-следственной взаимосвязи с его применением. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать внутриглазное давление, может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются указания в анамнезе на аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины.

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных у этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и, редко, с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении ингибиторов рецепторов ангиотензина II, включая данную комбинацию.

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Применение данной комбинации при первичном гиперальдостеронизме нецелесообразно, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, влияющие на РААС.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

Однако при занятии потенциально опасными видами деятельности на фоне применения данной комбинации следует соблюдать осторожность.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного содержимого, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола

В исследованиях было установлено, что при взаимодействии Орунгала с рифампицином, рифабутином и фенитоином биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами печеночных ферментов, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако аналогичные результаты можно предположить.

Так как итраконазол в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4, потенциальные ингибиторы этого фермента (ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия (в т.ч. побочных эффектов). Перед началом приема сопутствующих лекарственных препаратов необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу путей метаболизма данного препарата, указанных в инструкции по медицинскому применению. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения. Это следует принимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов.

При проведении курса лечения Орунгалом нельзя назначать:

• терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон, применение которых совместно с Орунгалом может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою очередь может вызвать увеличение интервала QT и в редких случаях - пароксизмальную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (torsade de pointes);
• мидазолам для приема внутрь и триазолам;
• метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин;
• препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• блокаторы кальциевых каналов - в дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию, связанному с общим путем метаболизма с участием фермента CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов оказывают отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.

При одновременном назначении с Орунгалом следует следить за уровнями в плазме, действием, побочными эффектами пероральных антикоагулянтов; ингибиторов ВИЧ-протеазы (таких как ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторых противоопухолевых препаратов (таких как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 блокаторов кальциевых каналов (дигидропиридин и верапамил); некоторых иммуносупрессивных средств (таких как циклоспорин, такролимус, сиролимус); некоторых метаболизируемых ферментом CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как аторвастатин; некоторых ГКС, таких как будесонид, дексаметазон и метилпреднизолон; а также дигоксина, карбамазепина, буспирона, альфентанила, алпразолама, бротизолама, мидазолама (в/в), рифабутина, метилпреднизолона, эбастина, ребоксетина, репаглинида, дизопирамида, цилостазола, элетриптана, галофантрина. При одновременном применении с Орунгалом дозу выше перечисленных препаратов, если необходимо, следует уменьшать.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.

Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтисетрона.

Влияние на связывание с белками

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия, обусловленного конкуренцией за связывание с белками плазмы, между итраконазолом и такими препаратами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин.

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других, способных повышать содержание калия в крови лекарственных средств (гепарин), возможно повышение содержания калия в сыворотке крови. Одновременное с ирбесартаном применение гидрохлоротиазида может уменьшить частоту развития этого эффекта.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или пациентов с нарушенной функцией почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП. При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта ингибиторов рецепторов ангиотензина II.

При одновременном применении с этанолом, барбитуратами или наркотическими средствами может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.

При совместном применении с пероральными гипогликемическими средствами и инсулином может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства, т.к. гидрохлоротиазид может повышать концентрацию глюкозы в крови.

При одновременном применении данной комбинации и противоподагрических средств может потребоваться коррекция доз последних из-за возможности повышения сывороточных концентрации мочевой кислоты при применении гидрохлоротиазида.

При совместном применении с сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных гидрохлоротиазидом, возрастает опасность развития аритмий.

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови. Если пациенту требуется применение препаратов кальция или кальцийсберегающих препаратов (например, витамина D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования препаратов кальция.

Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол (колестирамин, колестипол) снижается. Следует разделять по времени прием данной комбинации и этих препаратов не менее чем на 4 ч.

Диуретики уменьшают почечный клиренс лития, в свою очередь, ирбесартан увеличивает сывороточные концентрации лития, что повышает риск развития токсических эффектов лития. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с солями лития; рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов ингибиторы синтеза эндогенных простагландинов (например, НПВП) могут уменьшать эффекты тиазидных диуретиков.

Гидрохлоротиазид, входящий в состав данной комбинации, может потенцировать эффекты других антигипертензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и бета-адреноблокаторов. Гидрохлоротиазид может взаимодействовать с диазоксидом; при их сочетании следует контролировать концентрацию глюкозы в крови, сывороточную концентрацию мочевой кислоты и АД.

Гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина), средств для местной анестезии, средств для общей анестезии и средств для премедикации перед общей анестезией, в результате чего может потребоваться коррекция их режима дозирования. При сочетании с применением гидрохлоротиазида средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед общей анестезией следует применять в уменьшенных дозах. Если возможно, то прием гидрохлоротиазида следует прекратить за 1 неделю до хирургического вмешательства.

Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида может ассоциироваться с риском развития гипонатриемии с клиническими проявлениями. Следует контролировать содержание электролитов в крови во время совместного применения этих лекарственных средств. При необходимости применения карбамазепина, по возможности, рекомендуется применять диуретики с другим механизмом действия.

При одновременном применении с ГКС, АКТГ увеличивается риск развития гипокалиемии.

Действие катехоламинов может быть ослаблено под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с антихолинергическими лекарственными средствами (например, с атропином, бипериденом) повышается биодоступность диуретиков тиазидного ряда за счет замедления моторики ЖКТ.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение почками цитотоксических средств (циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

О случаях передозировки препарата Орунгал не сообщалось.

Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема препарата показано промывание желудка. При необходимости пациенту назначается активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма с помощью гемодиализа. Специфического антидота не существует.