Орунгал и Элетриптан

Лечение микозов, вызванных чувствительными к препарату возбудителями, в т.ч.:

• дерматомикозы;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми и плесневыми грибами;
• системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит; у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптоккозом ЦНС Орунгал следует назначать только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или неэффективны), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные и тропические микозы;
• кандидомикозы с поражением кожи и слизистых оболочек (в т.ч. вульвовагинальный кандидоз);
• глубокие висцеральные кандидозы;
• отрубевидный лишай.

Капсулы следует принимать сразу после еды, глотать целиком.

Рекомендуемые дозы Орунгала в зависимости от показаний представлены в таблице 1.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных с нейтропений, больных СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы.

При онихомикозах проводят пульс-терапию по схеме, представленной в таблице 2.

Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капс. Орунгала 2 раза/сут (по 200 мг 2 раза/сут) в течение 1 недели.

Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.

Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтя.

Кроме пульс-терапии возможно проведение непрерывного курса. Препарат назначают по 2 капс./сут (200 мг 1 раз/сут) в течение 3 мес.

Выведение Орунгала из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

Режим дозирования Орунгала при лечении системных микозов представлен в таблице 3.

* - продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической эффективности лечения

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально. Рекомендуемая начальная разовая доза – 40 мг. Кратность применения зависит от клинического ответа.

Максимальная суточная доза составляет 160 мг.

• одновременный прием препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал, в т.ч. терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, сертиндола, левометадона;
• одновременный прием триазолама и перорального мидазолама;
• одновременный прием лекарственных средств, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин и ловастатин;
• одновременный прием алкалоидов спорыньи таких, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• повышенная чувствительность к итраконазолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при циррозе печени, хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, повышенной чувствительности к другим препаратам группы азолов, а также детям и пожилым пациентам.

Повышенная чувствительность к элетриптану; тяжелые нарушения функции печени, неконтролируемая артериальная гипертензия, спазм коронарных артерий, ИБС (в т.ч. стенокардия, стенокардия Принцметала, перенесенный инфаркт миокарда) или подозрение на ее наличие, аритмии, сердечная недостаточность, окклюзионные заболевания периферических сосудов, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в анамнезе; применение эрготамина или его производных в течение 24 ч до или после приема элетриптана, одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин) и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир, нелфинавир), одновременный прием с другими агонистами серотониновых 5-HT₁-рецепторов; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Элетриптан не показан для купирования гемиплегической, офтальмоплегической или базилярной мигрени.

С осторожностью

Одновременное применение элетриптана с другими препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС. Применение в дозе выше 40 мг у пациентов с нарушениями функции почек (эффект элетриптана на АД усиливается).

Все перечисленные ниже побочные эффекты встречались в отдельных случаях (менее 0.01%), включая единичные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запор, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови, гепатит. В единичных случаях развивалось тяжелое токсическое поражение печени, (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Дерматологические реакции: кожный зуд, сыпь, фоточувствительность, алопеция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, отек легких.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла.

Прочие: гипокалиемия, отечный синдром.

Инфекционные заболевания: часто - фарингит, ринит; редко - инфекции дыхательных путей.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Со стороны психики: нечасто - нарушения мышления, ажитация, спутанность сознания, деперсонализация, эйфория, депрессия, бессонница; редко - эмоциональная лабильность.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль, головокружение, ощущение "покалывания" или другие нарушения чувствительности, гипертонус мышц, гипестезия, миастения; нечасто - тремор, гиперестезия, атаксия, гипокинезия, нарушение речи, ступорозное состояние, обморочное состояние, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения, боль в глазах, светобоязнь, нарушение слезоотделения; редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - стенокардия, повышение АД, брадикардия, шок, ишемия или инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий.

Со стороны дыхательной системы: часто - ощущение "стеснения" в горле; нечасто - одышка, зевота; редко - бронхоспазм, изменение тембра голоса.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто - диарея, глоссит; редко - запор, эзофагит, отек языка, отрыжка, ишемический колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гипербилирубинемия, повышение активности ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение; нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - кожные заболевания, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в мышцах; нечасто - боль в суставах, артроз, боль в костях; редко - артрит, миопатия, миалгия, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы: редко - боль в молочных железах, меноррагия.

Прочие: часто - ощущение тепла или "приливы" жара к лицу, озноб, астения, боль, чувство сжатия, давления в грудной клетке; нечасто - аллергические реакции, общее недомогание, отечность лица, жажда, периферические отеки; редко - лимфаденопатия.

Противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола. Ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжеподобными и дрожжевыми грибами (Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata and Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Pseudoallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие.

Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp., Scopulariopsis spp.

Средство для лечения мигрени. Селективный агонист серотониновых 5-HT_1B- и 5-HT_1D-рецепторов, которые расположены главным образом, в кровеносных сосудах голоного мозга. При стимуляции указанных рецепторов происходит сужение сосудов, в частности, системы сонных артерий, что приводит к уменьшению головной боли. Элетриптан также обладает высоким сродством к серотониновым 5-HT_1F-рецепторам, оказывает умеренное действие на 5-HT_1A-, 5-HT_2B-, 5-HT_1E- и 5-HT₇-рецепторы.

Противомигренозное действие элетриптана может быть обусловлено его способностью суживать внутричерепные кровеносные сосуды, а также его ингибирующим действием в отношении нейрогенного воспаления.

Всасывание

При приеме внутрь максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после еды. C_max в плазме достигается через 3-4 ч после приема внутрь.

Распределение

При длительном применении C_ss итраконазола в плазме достигается в течение 1-2 недель.

C_ss через 3-4 ч после приема препарата составляет 0.4 мкг/мл (при приеме препарата в дозе 100 мг 1 раз/сут); 1.1 мкг/мл (при приеме в дозе 200 мг 1 раз/сут) и 2 мкг/мл (при приеме в дозе 200 мг 2 раза/сут).

Связывание с белками плазмы составляет 99.8%.

Концентрация итраконазола в крови составляет 60% от концентрации в плазме.

Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.

В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-х недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется, по крайней мере, в течение 6 мес после завершения 3-х месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени в поту.

Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-х дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут, и 3-х дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раз/сут.

Метаболизм

Итраконазол метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов, один из которых - гидрокси-итраконазол - оказывает сравнимое с итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Противогрибковые концентрации препарата, определяемые микробиологическим методом, примерно в 3 раза превышали концентрации, измеренные с помощью ВЭЖХ.

Выведение

Выведение из плазмы двухфазное, с конечным T_1/2 24-36 ч. Примерно 35% дозы выводится с мочой в виде метаболитов в течение 1 недели; в неизмененном виде с мочой выводится менее 0.03%. С калом выводится около 3-18% дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с циррозом печени T_1/2 итраконазола и его концентрация в плазме несколько увеличены.

Биодоступность итраконазола при приеме внутрь может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, больных СПИД или у пациентов, перенесших операцию по трансплантации органов.

После приема внутрь элетриптан быстро и в достаточной степени абсорбируется из ЖКТ (81%). Абсолютная биодоступность составляет около 50%. Время достижения C_max в плазме крови составляет около 1.5 ч.

В исследованиях in vitro показано, что элетриптан метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4 и в небольшой степени – CYP2D6. Идентифицировано 2 основных циркулирующих метаболита, которые образуются путем N-окисления (неактивный) и путем N-деметилирования (по активности сопоставим с элетриптаном). Концентрация в плазме крови активного метаболита составляет всего 10-20% от концентрации элетриптана и не имеет большого значения для развития его терапевтического эффекта.

После приема внутрь средний почечный клиренс составляет около 3.9 л/ч. Доля внепочечного клиренса составляет примерно 90% от общего клиренса; это свидетельствует о том, что элетриптан выводится, главным образом, в виде метаболитов с мочой и калом.

Орунгал не следует назначать при беременности за исключением угрожающих жизни случаев и если ожидаемый положительный эффект терапии превышает возможный риск для плода.

Данных об использовании препарата Орунгал при беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение раствора Орунгал причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия Орунгала в I триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Поскольку итраконазол может выделяться с грудным молоком, при необходимости применения Орунгала в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам детородного возраста в период приема препарата необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

При беременности возможно применение по показаниям в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания в течение 24 ч после приема элетриптана.

В настоящее время недостаточно данных о применении итраконазола у детей.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов, поскольку эффект элетриптана на АД у пожилых людей может быть более выраженным по сравнению с пациентами более молодого возраста.

При исследовании лекарственной формы препарата Орунгал для в/в введения, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Обнаружено, что итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунгала, в связи с чем препарат не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердца, таких как ИБС или поражения клапанов сердца; серьезные заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо мониторировать больного на предмет возникновения симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунгала необходимо прекратить.

При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов следует соблюдать осторожность.

При пониженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), рекомендуется использовать их не ранее, чем через 2 ч после приема Орунгала. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы, рекомендуется принимать капсулы, запивая колой.

В очень редких случаях при применении Орунгала развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это наблюдалось у пациентов, уже имевших заболевания печени, либо получавших терапию итраконазолом по системным показаниям, либо имевших другие тяжелые заболевания, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих Орунгал. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно проинформировать врача в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита (анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнении мочи). В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенными уровнями печеночных ферментов или заболеваниями печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не следует назначать лечение Орунгалом за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или функции почек препарат применяют под контролем уровня итраконазола в плазме и, при необходимости, проводят коррекцию дозы Орунгала.

Вследствие фармакокинетических характеристик не рекомендуется назначать Орунгал в форме капсул для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии пациентам со СПИД, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

При возникновении периферической невропатии, если она обусловлена приемом Орунгала, препарат отменяют.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.

Использование в педиатрии

Поскольку клинических данных о применении Орунгала у детей недостаточно, не рекомендуется назначать его детям, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием Орунгала не оказывает воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой.

Элетриптан следует применять только в случаях, когда диагноз мигрени не вызывает сомнений.

Элетриптан не следует применять профилактически.

Элетриптан эффективен в лечении мигрени с аурой и без ауры и мигрени, сопутствующей менструальному циклу. Элетриптан, принимаемый во время появления ауры, не препятствует развитию головной боли, поэтому его следует принимать только во время фазы головной боли. Установлено, что Элетриптан является эффективным также для купирования симптомов, сопровождающих мигрень, таких как тошнота, рвота, фотофобия, фонофобия, и в лечении возврата головной боли в течение приступа.

Элетриптан не показан для купирования гемиплегической, офтальмоплегической или базилярной мигрени.

Не следует назначать элетриптан без предварительного обследования пациентам, у которых вероятно наличие или повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Не применять для лечения головной боли, которая может быть связана с инсультом, разрывом аневризмы.

Не следует применять элетриптан одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

На фоне применения агонистов 5-НТ1-серотониновых рецепторов отмечались случаи развития кровоизлияния в головной мозг, субарахноидального кровоизлияния, инсульта или других цереброваскулярных нарушений, в некоторых случаях с летальным исходом.

При одновременном применении элетриптана и СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам) и СИОЗСН (например, венлафаксин, дулоксетин) возможно развитие потенциально жизнеугрожающего серотонинового синдрома. Данный синдром может проявляться следующими симптомами: нарушение психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, колебания АД, гипертермия), нарушение функции нейромышечной системы (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или симптомы нарушения функции пищеварительной системы (например, тошнота, рвота, диарея).

Следует учитывать, что неограниченное применение противомигренозных лекарственных средств может приводить к хроническим ежедневным головным болям. Случаи чрезмерного применения любых триптанов чаще всего наблюдаются у пациентов с ежедневными головными болями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении элетриптана пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного содержимого, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола

В исследованиях было установлено, что при взаимодействии Орунгала с рифампицином, рифабутином и фенитоином биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами печеночных ферментов, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако аналогичные результаты можно предположить.

Так как итраконазол в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4, потенциальные ингибиторы этого фермента (ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия (в т.ч. побочных эффектов). Перед началом приема сопутствующих лекарственных препаратов необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу путей метаболизма данного препарата, указанных в инструкции по медицинскому применению. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения. Это следует принимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов.

При проведении курса лечения Орунгалом нельзя назначать:

• терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон, применение которых совместно с Орунгалом может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою очередь может вызвать увеличение интервала QT и в редких случаях - пароксизмальную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (torsade de pointes);
• мидазолам для приема внутрь и триазолам;
• метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин;
• препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• блокаторы кальциевых каналов - в дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию, связанному с общим путем метаболизма с участием фермента CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов оказывают отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.

При одновременном назначении с Орунгалом следует следить за уровнями в плазме, действием, побочными эффектами пероральных антикоагулянтов; ингибиторов ВИЧ-протеазы (таких как ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторых противоопухолевых препаратов (таких как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 блокаторов кальциевых каналов (дигидропиридин и верапамил); некоторых иммуносупрессивных средств (таких как циклоспорин, такролимус, сиролимус); некоторых метаболизируемых ферментом CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как аторвастатин; некоторых ГКС, таких как будесонид, дексаметазон и метилпреднизолон; а также дигоксина, карбамазепина, буспирона, альфентанила, алпразолама, бротизолама, мидазолама (в/в), рифабутина, метилпреднизолона, эбастина, ребоксетина, репаглинида, дизопирамида, цилостазола, элетриптана, галофантрина. При одновременном применении с Орунгалом дозу выше перечисленных препаратов, если необходимо, следует уменьшать.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.

Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтисетрона.

Влияние на связывание с белками

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия, обусловленного конкуренцией за связывание с белками плазмы, между итраконазолом и такими препаратами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин.

При одновременном применении с эритромицином (1 г) и кетоконазолом (400 мг), являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 выявлено значительное увеличение C_max в плазме крови, AUC и T_1/2 элетриптана.

При одновременном применении с кофеином или эрготамином наблюдается небольшое, но аддитивное повышение АД.

Одновременное применение агонистов 5-НТ-серотониновых рецепторов, в т.ч. элетриптана, с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС и СИОЗСН, может повысить риск развития серотонинового синдрома.

О случаях передозировки препарата Орунгал не сообщалось.

Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема препарата показано промывание желудка. При необходимости пациенту назначается активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма с помощью гемодиализа. Специфического антидота не существует.