Орунит и Хайцентра

• дерматомикозы;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами и плесневыми грибами;
• системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные или тропические микозы;
• кандидомикозы с поражением кожи или слизистых оболочек (в т.ч. вульвовагинальный кандидоз);
• глубокие висцеральные кандидозы;
• отрубевидный лишай.

Заместительная терапия у взрослых, детей и подростков (в возрасте 0-18 лет) при синдромах первичного иммунодефицита с нарушениями выработки антител: иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител; комбинированные иммунодефициты; иммунодефициты, связанные с другими значительными дефектами; общий вариабельный иммунодефицит; другие уточненные иммунодефицитные нарушения.

Для оптимальной абсорбции препарата Орунит необходимо принимать сразу после еды. Капсулы следует проглатывать целиком.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных с нейтропенией, больных СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы.

При онихомикозах применяют пульс-терапию. Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капс. Орунита 2 раза/сут (по 200 мг 2 раза/сут) в течение 7 дней.

Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса (см. таблицу). Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.

Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтей.

При онихомикозах возможно также проведение непрерывной терапии по 2 капс. в день (по 200 мг 1 раз/сут) в течение 3 мес.

Выведение итраконазола из кожи и ногтевых пластинок осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты препарата достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекции кожи и через 6-9 мес после окончания лечения ногтевых инфекций.

При системных микозах рекомендуемые дозировки варьируют в зависимости от вида инфекции.

Для п/к введения.

Лечение должен начинать и контролировать на начальных этапах врач, имеющий опыт лечения иммунодефицитов.

Для каждого пациента может потребоваться индивидуальный подбор дозы в зависимости от фармакокинетического и клинического ответа и минимальной концентрации IgG в сыворотке крови.

• одновременный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида (метаболизирующихся с участием фермента CYP3A4), триазолама, мидазолама, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

При беременности Орунит назначают только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

С осторожностью назначают в детском возрасте, при тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях печени (в т.ч. сопровождающихся печеночной недостаточностью).

Повышенная чувствительность к активному веществу, гиперпролинемия типа I или II.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - диспепсия, тошнота, боль в животе, запор, обратимое повышение активности печеночных ферментов; в отдельных случаях при длительном лечении - холестатическая желтуха, гепатит; очень редко – тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в отдельных случаях - головная боль, утомляемость, головокружение, периферическая невропатия.

Со стороны половой системы: в отдельных случаях при длительном лечении - нарушения менструального цикла.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, окрашивание мочи в темный цвет.

Со стороны обмена веществ: отеки, гипокалиемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны застойная сердечная недостаточность, отеки, отек легких.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: при длительном применении - алопеция, гипокалиемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - назофарингит.

Со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность, крапивница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - головокружение, мигрень, психомоторная гиперактивность, сонливость. Имеются сообщения о развитии синдрома асептического менингита, тремора, ощущения жжения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, гематома, приливы. Имеются сообщения о развитии тромбоэмболии.

Со стороны дыхательной системы: редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - дискомфорт в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд; редко - контактный дерматит, эритема, сыпь.

Аллергические реакции: редко - крапивница. Имеются сообщения о развитии анафилактических реакций.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, боль в спине, спазмы в мышцах, ригидность мышц, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в шее, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - гематурия.

Общие реакции: очень часто - реакции в месте инъекции/инфузии; нечасто - утомляемость, боль; редко - боль в груди, озноб, ощущение холода, гипотермия, гриппоподобное состояние, общее недомогание, повышение температуры тела, гематома.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение концентрации альдолазы, увеличение КФК, увеличение концентрации ЛДГ, повышение АД, повышение температуры тела, снижение массы тела.

Противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия связан со способностью итраконазола ингибировать синтез эргостерина клеточной мембраны грибов.

Активен в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобных грибов и дрожжей (Cryptococcus neoformans, Pitysporium spp., Candida spp. /включая Candida albicans, Candida glabrata и Candida krusei/, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.

Иммуноглобулин человека нормальный содержит преимущественно иммуноглобулин G (IgG) с широким спектром антител к инфекционным агентам.

Иммуноглобулин человека нормальный содержит антитела класса IgG, присутствующие в нормальной популяции.

Оптимальные дозы лекарственного средства могут восстановить патологически низкую концентрацию IgG до нормального значения.

Всасывание

При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после плотной еды. C_max в плазме достигается в течение 3-4 ч после приема внутрь.

Распределение

При длительном приеме C_ss в плазме достигается в течение 1-2 недель и составляет через 3-4 ч после приема препарата 0.4 мкг/мл (при приеме 100 мг 1 раз/сут), 1.1 мкг/мл (при приеме 200 мг 1 раз/сут) и 2 мкг/мл (при приеме 200 мг 2 раза/сут). Связывание с белками плазмы - 99.8%. Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.

В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется по крайней мере в течение 6 мес. после завершения 3-месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени – в поту.

Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут и 3 дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза/сут.

Метаболизм

Итраконазол биотрансформируется в печени с образованием большого количества метаболитов, один из которых гидрокси-итраконазол обладает сравнимым с итраконазолом противогрибковым действием in vitro.

Выведение

Выведение из плазмы является двухфазным с T_1/2 в терминальной фазе (β-фазе) от 24 до 36 ч. Через кишечник выводится от 3 до 18% дозы. Примерно 35% дозы выводится в виде метаболитов с мочой в течение 1 недели.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции печени следует учитывать, что итраконазол биотрансформируется преимущественно в печени. У пациентов с циррозом T_1/2 несколько увеличен, биодоступность препарата несколько снижена.

У пациентов с почечной недостаточностью биодоступность препарата может быть снижена.

После однократного п/к введения C_max в сыворотке крови достигается приблизительно через 2 дня.

В клиническом исследовании у пациентов достигались стабильные минимальные концентрации (С_min, медиана 8.1 г/л) в течение 29 недель на фоне еженедельных доз с медианой от 0.06 до 0.24 г/кг массы тела.

Имитация с помощью эмпирических популяционно-фармакокинетических моделей предполагает, что сравнимые уровни экспозиции IgG (AUC_{0-14 дней}, С_min, 14 дней) могут быть достигнуты при п/к применении данного лекарственного средства каждые две недели с использованием двойной еженедельной дозы для поддерживающей терапии.

На основании этих моделей также полагают, что сопоставимые сывороточные минимальные концентрации IgG могут достигаться, если данное лекарственное средство вводят еженедельно в виде поддерживающей дозы в пропорциональных количествах чаще 1 раза в неделю (например, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 5 раз в неделю или ежедневно). Имитация пропуска 2-3 суточных доз приводит к снижению медианы концентрации IgG в сыворотке крови на < 4% по сравнению со стабильным ежедневным применением. Путем замещения пропущенных доз после возобновления ежедневного введения, медиана профиля концентрации восстанавливалась в течение 2-3 дней. Однако если пропущенные дозы не замещены при возобновлении применения, возвращение минимальных концентраций IgG к равновесному состоянию может занять 5-6 недель.

IgG и IgG-комплексы расщепляются в клетках РЭС ретикулоэндотелиальной системы.

На основании результатов доклинических исследований и в связи с тем, что исследования по применению итраконазола у беременных женщин не проводились, итраконазол следует назначать беременным женщинам только при угрожающих жизни системных микозах, когда потенциальная польза для женщины оправдывает возможный риск для плода.

Т.к. небольшое количество итраконазола выделяется с материнским молоком, ожидаемую пользу от приема итраконазола необходимо сопоставлять с риском для ребенка при грудном вскармливании. В случае сомнения следует отменить грудное вскармливание.

При беременности и в период грудного вскармливания данное средство следует применять с осторожностью.

Опыт клинического применения иммуноглобулинов предполагает отсутствие отрицательного воздействия на течение беременности, плод или на новорожденного.

Непрерывное лечение беременных женщин обеспечивает пассивный иммунитет для новорожденного.

Иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, при этом антитела могут оказывать защитное действие у новорожденного.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунита, в связи с чем препарат не следует назначать пациентам с хронической сердечной недостаточностью (или с указанием на это заболевание в анамнезе), за исключением случаев, когда возможная польза проведения такой терапии значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности. К факторам риска относятся заболевания сердца (такие как ИБС или поражения клапанов), серьезные заболевания легких (такие как обструктивные поражения легких), почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо наблюдать за больным на предмет выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунита необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов необходимо соблюдать осторожность.

При пониженной кислотности желудочного содержимого абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, алюминия гидроксид), рекомендуется их использовать не ранее чем через 2 ч после приема капсул Орунита. Пациентам с ахлоргидрией или при применении блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторов протонной помпы рекомендуется принимать капсулы Орунит с кислыми напитками.

В очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом), в большинстве случаев у пациентов с имеющимися заболеваниями печени, или получавших терапию по системным показаниям, или с другими серьезными медицинскими состояниями, а также при сочетанной терапии лекарственными средствами с гепатотоксическим свойствами. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае возникновения симптомов, предполагающих развитие гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо прекратить прием препарата и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, или заболеваниями печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не следует назначать лечение Орунитом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать активность печеночных ферментов.

При длительности приема Орунита более 1 мес необходим контроль функции печени.

У пациентов с циррозом печени может потребоваться коррекция дозы препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение следует прекратить при возникновении невропатии, которая может быть связана с приемом Орунита.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам. Орунит следует с осторожностью назначать пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

У пациентов с нарушенным иммунитетом (СПИД, после трансплантации органов, нейтропенией) может понадобиться увеличение дозы Орунита.

Использование в педиатрии

Клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, в связи с чем Орунит следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит возможный риск.

Данное лекарственное средство предназначено только для п/к введения.

В избежание осложнений препараты иммуноглобулинов следует вводить строго в соответствии с рекомендациями.

Определенные нежелательные реакции могут возникать чаще у пациентов, получающих терапию иммуноглобулином человека нормальным впервые или, в редких случаях, при переходе на другой препарат иммуноглобулина человека нормального или при приостановке лечения на период более 8 недель.

Истинные реакции гиперчувствительности встречаются редко. Они могут возникать у пациентов с антителами к IgА, которых следует лечить с особой осторожностью. Пациентов с антителами к IgА, у которых лечение препаратами IgG с п/к введением остается единственным вариантом, следует переключать на данное лекарственное средство только под тщательным медицинским наблюдением.

Редко иммуноглобулин человека нормальный может вызывать снижение АД с развитием анафилактической реакции даже у пациентов, которые ранее хорошо переносили терапию иммуноглобулином человека нормальным.

Возможных осложнений можно избежать, убедившись, что: у пациента не проявляется чувствительность к иммуноглобулину человека нормальному при первоначальном введении (15 мл/ч/место введения); проводится тщательный мониторинг любых симптомов, возникающих у пациента, на протяжении всего периода инфузии. В частности, пациентам, ранее не получавшим терапию иммуноглобулином человека нормальным, а также переведенным с лечения другим препаратом иммуноглобулина, или при большом интервале после предыдущей инфузии необходимо проводить мониторинг во время первой инфузии и в течение первого часа после первой инфузии для выявления потенциальных нежелательных явлений. Все остальные пациенты должны находиться под наблюдением как минимум в течение 20 минут после применения препарата.

Следует проявлять осторожность у пациентов с установленными факторами риска развития тромботических осложнений (такими как пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, болезни сосудов или тромботические осложнения в анамнезе, пациенты с приобретенными или наследственными тромбофилическими нарушениями, пациенты с длительными периодами нарушения подвижности, и пациенты с тяжелой гиповолемией, пациенты с заболеваниями, при которых наблюдается увеличение вязкости крови). Пациенты должны быть проинформированы о первых симптомах тромбоэмболических явлений, включая одышку, боль и отек конечностей, очаговые неврологические расстройства и боль в грудной клетке и о необходимости незамедлительно обратиться к врачу при их возникновении. Всем пациентам перед началом введения иммуноглобулина требуется соответствующая гидратация.

Случаи развития синдрома асептического менингита (САМ) были описаны при применении в/в иммуноглобулина или п/к иммуноглобулина.

После инъекции иммуноглобулина в крови пациента временно увеличивается число различных пассивно переданных антител, что может привести к ложноположительному результату в серологических тестах. Пассивный перенос антител к антигенам эритроцитов, например. А, В и О, может повлиять на некоторые серологические тесты для определения антител к эритроцитам (например, проба Кумбса).

Не рекомендуется одновременное применение с рифампицином, рифабутином и фенитоином (сильные индукторы микросомальных ферментов печени), т.к. эти препараты могут уменьшать концентрацию итраконазола в плазме крови. Исследования по взаимодействию итраконазола с другими индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать развития аналогичного эффекта.

Т.к. итраконазол в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀, сильные ингибиторы этого фермента (в т.ч. ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, которые биотрансформируются при участии изофермента CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия (в т.ч. побочных эффектов). При проведении курса лечения итраконазолом нельзя применять препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам, мидазолам, дофетилид, хинидин, пимозид), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин и ловастатин).

Блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным эффектом, который может усиливать подобный эффект итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов (применение такой комбинации требует осторожности).

Препараты, при одновременном применении которых с итраконазолом требуется контроль их концентраций в плазме крови и в случае необходимости снижение дозы: пероральные антикоагулянты; ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторые противоопухолевые препараты (алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (дигидропиридин и верапамил); некоторые иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус); другие препараты - дигоксин, карбамазепин, буспирон, альфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин, ребоксетин.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено. Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие конкуренции между итраконазолом и такими препаратами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин за связывание с белками плазмы.

После терапии иммуноглобулинами эффективность живых аттенуированных вакцин против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы может быть снижена как минимум в течение 6 недель и до 3 месяцев. Следует соблюдать интервал в 3 месяца между применением данного лекарственного средства и вакцинацией живыми аттенуированными вакцинами.

В случае вакцинации против кори снижение эффективности вакцины может длиться до 1 года. Поэтому у пациентов, привитых вакциной против кори, необходимо контролировать уровень антител.

До настоящего времени случаи передозировки препарата Орунит не описаны.

Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема препарата следует сделать промывание желудка, при необходимости - назначить активированный уголь. Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Итраконазол не удаляется из организма с помощью гемодиализа. Специфический антидот не известен.