Орунит и Ринофлуимуцил

• дерматомикозы;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами и плесневыми грибами;
• системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные или тропические микозы;
• кандидомикозы с поражением кожи или слизистых оболочек (в т.ч. вульвовагинальный кандидоз);
• глубокие висцеральные кандидозы;
• отрубевидный лишай.

Острый и подострый ринит с густым гнойно-слизистым секретом; хронический ринит; вазомоторный ринит; атрофический ринит; синусит.

Для оптимальной абсорбции препарата Орунит необходимо принимать сразу после еды. Капсулы следует проглатывать целиком.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных с нейтропенией, больных СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы.

При онихомикозах применяют пульс-терапию. Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капс. Орунита 2 раза/сут (по 200 мг 2 раза/сут) в течение 7 дней.

Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса (см. таблицу). Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.

Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтей.

При онихомикозах возможно также проведение непрерывной терапии по 2 капс. в день (по 200 мг 1 раз/сут) в течение 3 мес.

Выведение итраконазола из кожи и ногтевых пластинок осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты препарата достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекции кожи и через 6-9 мес после окончания лечения ногтевых инфекций.

При системных микозах рекомендуемые дозировки варьируют в зависимости от вида инфекции.

Применяют интраназально 3-4 раза/сут.

• одновременный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида (метаболизирующихся с участием фермента CYP3A4), триазолама, мидазолама, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

При беременности Орунит назначают только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

С осторожностью назначают в детском возрасте, при тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях печени (в т.ч. сопровождающихся печеночной недостаточностью).

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. артериальная гипертензия; цереброваскулярные заболевания в анамнезе, в т.ч. наличие соответствующих факторов риска (ввиду альфа-симпатомиметической активности); судороги в анамнезе; феохромоцитома; закрытоугольная глаукома; одновременный прием других симпатомиметических назальных средств, в т.ч. других средств против заложенности носа; пациенты, которые получают в настоящее время или получали на протяжении 2 недель ингибиторы МАО типа А; гипофизэктомия или операция с обнажением твердой мозговой оболочки; дети в возрасте до 6 лет.

С осторожностью

Окклюзионные сосудистые заболевания; сахарный диабет; гипертиреоз; бронхиальная астма; гипертрофия предстательной железы, поскольку она может затруднять мочеиспускание; применение бета-адреноблокаторов; длительное применение может вызвать возобновление симптомов заложенности и лекарственно-индуцированный ринит.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - диспепсия, тошнота, боль в животе, запор, обратимое повышение активности печеночных ферментов; в отдельных случаях при длительном лечении - холестатическая желтуха, гепатит; очень редко – тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в отдельных случаях - головная боль, утомляемость, головокружение, периферическая невропатия.

Со стороны половой системы: в отдельных случаях при длительном лечении - нарушения менструального цикла.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, окрашивание мочи в темный цвет.

Со стороны обмена веществ: отеки, гипокалиемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны застойная сердечная недостаточность, отеки, отек легких.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: при длительном применении - алопеция, гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Нарушения психики: особенно при длительном и/или частом использовании - тревожность, галлюцинации, бред.

Со стороны нервной системы: особенно при длительном и/или частом использовании - головная боль, беспокойство, ажитация, бессонница, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: особенно при длительном и/или частом использовании: учащенное сердцебиение, тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: особенно при длительном и/или частом использовании: сухость в носу и горле, ощущение дискомфорта в носу, заложенность носа.

Со сторонгы пищеварительной системы: тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: уртикарная сыпь, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Общие реакции: при длительном и/или частом использовании: раздражение в месте введения, привыкание.

Противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия связан со способностью итраконазола ингибировать синтез эргостерина клеточной мембраны грибов.

Активен в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобных грибов и дрожжей (Cryptococcus neoformans, Pitysporium spp., Candida spp. /включая Candida albicans, Candida glabrata и Candida krusei/, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.

Комбинированное лекарственное средство для интраназального применения. Оказывает муколитическое и сосудосуживающее действие.

Ацетилцистеин обладает муколитической активностью за счет наличия свободной сульфгидрильной группы, которая путем разрыва дисульфидных связей гликопротеинов слизи оказывает разжижающее действие на назофарингеальный секрет.

Туаминогептана сульфат – симпатомиметический амин, при местном применении оказывает сосудосуживающее действие без системных воздействий.

Эти два вещества действуют синергически для снижения интраназальной резистентности.

Всасывание

При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после плотной еды. C_max в плазме достигается в течение 3-4 ч после приема внутрь.

Распределение

При длительном приеме C_ss в плазме достигается в течение 1-2 недель и составляет через 3-4 ч после приема препарата 0.4 мкг/мл (при приеме 100 мг 1 раз/сут), 1.1 мкг/мл (при приеме 200 мг 1 раз/сут) и 2 мкг/мл (при приеме 200 мг 2 раза/сут). Связывание с белками плазмы - 99.8%. Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.

В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется по крайней мере в течение 6 мес. после завершения 3-месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени – в поту.

Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут и 3 дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза/сут.

Метаболизм

Итраконазол биотрансформируется в печени с образованием большого количества метаболитов, один из которых гидрокси-итраконазол обладает сравнимым с итраконазолом противогрибковым действием in vitro.

Выведение

Выведение из плазмы является двухфазным с T_1/2 в терминальной фазе (β-фазе) от 24 до 36 ч. Через кишечник выводится от 3 до 18% дозы. Примерно 35% дозы выводится в виде метаболитов с мочой в течение 1 недели.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции печени следует учитывать, что итраконазол биотрансформируется преимущественно в печени. У пациентов с циррозом T_1/2 несколько увеличен, биодоступность препарата несколько снижена.

У пациентов с почечной недостаточностью биодоступность препарата может быть снижена.

После введения терапевтической дозы C_max туаминогептана в плазме достигается в интервале 0.25-6 ч. Среднее значение Т_max составляло 2 ч.

Метаболизм туаминогептана сульфата в гепатоцитах человека был изучен in vitro. В условиях in vitro не происходило трансформации в гепатоцитах человека. Основным метаболитом N-ацетилцистеина является неорганический сульфат, который выводится с мочой, другие метаболиты включают таурин, цистеин и N,N-диацетилцистеин.

N-ацетилцистеин быстро деацетилируется до цистеина, который включается в белки. Избыток цистеина поступает в печень, где он либо метаболизируется для выведения, либо дополнительно модифицируется.

Средний Т_1/2 туаминогептана в плазме крови после применения в терапевтической дозе составляет 9.8 ч. Через 12 ч после приема туаминогептан определялся у всех испытуемых (среднее значение 0.42 нг/мл). Через 24 ч после приема средняя концентрация туаминогептана в плазме крови составляла 0.30 нг/мл, но у большинства испытуемых концентрация была уже ниже предела количественного определения (0.100 нг/мл).

На основании результатов доклинических исследований и в связи с тем, что исследования по применению итраконазола у беременных женщин не проводились, итраконазол следует назначать беременным женщинам только при угрожающих жизни системных микозах, когда потенциальная польза для женщины оправдывает возможный риск для плода.

Т.к. небольшое количество итраконазола выделяется с материнским молоком, ожидаемую пользу от приема итраконазола необходимо сопоставлять с риском для ребенка при грудном вскармливании. В случае сомнения следует отменить грудное вскармливание.

Применение данного лекарственного средства при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 6 лет.

Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с гипертрофией простаты из-за риска задержки мочи.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунита, в связи с чем препарат не следует назначать пациентам с хронической сердечной недостаточностью (или с указанием на это заболевание в анамнезе), за исключением случаев, когда возможная польза проведения такой терапии значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности. К факторам риска относятся заболевания сердца (такие как ИБС или поражения клапанов), серьезные заболевания легких (такие как обструктивные поражения легких), почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо наблюдать за больным на предмет выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунита необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов необходимо соблюдать осторожность.

При пониженной кислотности желудочного содержимого абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, алюминия гидроксид), рекомендуется их использовать не ранее чем через 2 ч после приема капсул Орунита. Пациентам с ахлоргидрией или при применении блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторов протонной помпы рекомендуется принимать капсулы Орунит с кислыми напитками.

В очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом), в большинстве случаев у пациентов с имеющимися заболеваниями печени, или получавших терапию по системным показаниям, или с другими серьезными медицинскими состояниями, а также при сочетанной терапии лекарственными средствами с гепатотоксическим свойствами. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае возникновения симптомов, предполагающих развитие гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо прекратить прием препарата и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, или заболеваниями печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не следует назначать лечение Орунитом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать активность печеночных ферментов.

При длительности приема Орунита более 1 мес необходим контроль функции печени.

У пациентов с циррозом печени может потребоваться коррекция дозы препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение следует прекратить при возникновении невропатии, которая может быть связана с приемом Орунита.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам. Орунит следует с осторожностью назначать пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

У пациентов с нарушенным иммунитетом (СПИД, после трансплантации органов, нейтропенией) может понадобиться увеличение дозы Орунита.

Использование в педиатрии

Клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, в связи с чем Орунит следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит возможный риск.

Длительный прием препаратов, сужающих кровеносные сосуды, может нарушать нормальную функцию слизистой оболочки носовой полости и придаточных пазух носа, а также вызывать привыкание. Таким образом, частое применение в течение длительного времени может иметь неблагоприятное воздействие.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с гиперплазией предстательной железы из-за риска задержки мочи.

При отсутствии полного терапевтического ответа в течение нескольких дней следует проконсультироваться с врачом; в любом случае, продолжительность лечения не должна составлять больше 1 недели.

По решению врача применение данного средства можно сочетать с соответствующей антибактериальной терапией..

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось, но пациентов следует информировать о том, что в некоторых случаях отмечались галлюцинации.

Не рекомендуется одновременное применение с рифампицином, рифабутином и фенитоином (сильные индукторы микросомальных ферментов печени), т.к. эти препараты могут уменьшать концентрацию итраконазола в плазме крови. Исследования по взаимодействию итраконазола с другими индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать развития аналогичного эффекта.

Т.к. итраконазол в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀, сильные ингибиторы этого фермента (в т.ч. ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, которые биотрансформируются при участии изофермента CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия (в т.ч. побочных эффектов). При проведении курса лечения итраконазолом нельзя применять препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам, мидазолам, дофетилид, хинидин, пимозид), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин и ловастатин).

Блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным эффектом, который может усиливать подобный эффект итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов (применение такой комбинации требует осторожности).

Препараты, при одновременном применении которых с итраконазолом требуется контроль их концентраций в плазме крови и в случае необходимости снижение дозы: пероральные антикоагулянты; ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторые противоопухолевые препараты (алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (дигидропиридин и верапамил); некоторые иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус); другие препараты - дигоксин, карбамазепин, буспирон, альфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин, ребоксетин.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено. Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие конкуренции между итраконазолом и такими препаратами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин за связывание с белками плазмы.

Несмотря на низкую системную абсорбцию туаминогептана, при его местном нанесении в носовую полость следует принимать во внимание следующее потенциальное взаимодействие: ингибиторы МАО, включая обратимые ингибиторы МАО: повышение риска возникновения гипертонического криза; антигипертензивные средства (включая блокаторы адренергических нейронов или бета-адреноблокаторы): может блокировать гипотензивное действие препаратов; сердечные гликозиды: может повышать риск возникновения сердечной аритмии; алкалоиды спорыньи: может повышать риск возникновения сердечной аритмии; препараты для лечения болезни Паркинсона: может повышать риск токсического действия на сердечно-сосудистую систему; окситоцин: может повышать риск возникновения артериальной гипертензии.

До настоящего времени случаи передозировки препарата Орунит не описаны.

Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема препарата следует сделать промывание желудка, при необходимости - назначить активированный уголь. Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Итраконазол не удаляется из организма с помощью гемодиализа. Специфический антидот не известен.