Орфадин и Церекард

• лечение пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии 1-го типа (HT-1) в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей.

Тревожные состояния при невротических и неврозоподобных состояниях; вегето-сосудистая дистония; дисциркуляторная энцефалопатия; легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза.

Острые нарушения мозгового кровообращения (в составе комбинированной терапии).

Абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств; острая интоксикация антипсихотическими лекарственными средствами.

Острые гнойно-воспалительные процессы в брюшной полости (в т.ч. острый некротический панкреатит, перитонит (в составе комплексной терапии));

Острый инфаркт миокарда с первых суток (парентерально); ИБС; комплексная терапия ишемического инсульта (перорально) - в составе комплексной терапии.

Для приема внутрь.

Доза нитизинона должна подбираться индивидуально. Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения HT-1 пациентов.

Рекомендуемая начальная доза – 1 мг/кг массы тела в сут, разделенная на 2 приема.

Капсулу можно открыть и содержание растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.

Подбор дозы

В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентраций альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1.5 мг/кг массы тела в сут, разделенную на 2 приема. Доза 2 мг/кг массы тела в сут может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.

Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо контролировать все возможные биохимические показатели (сукцинилацетон плазме 5-аминолевулинат в моче и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов).

Дозу, частоту применения и длительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Внутрь - 0.25-0.5 г/сут в 2-3 приема; максимальная суточная доза - 0.6-0.8 г.

При в/м или в/в (струйно или капельно) введении разовая доза 50-400 мг, максимальная суточная доза - 1200 мг.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Повышенная чувствительность; острая печеночная и/или почечная недостаточность; беременность; период лактации; детский возраст.

Ниже перечислены неблагоприятные реакции, которые могут быть вызваны лечением, распределенные по органам и системам организма и абсолютной частоте проявления. Частота определена как «часто» (≥1/100, <1/10) или «нечасто» (≤1/1000, <1/100). В пределах каждой частотной группы неблагоприятные эффекты перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.

Нечасто: лейкоцитоз.

Со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотобоязнь, боль в глазах.

Нечасто: блефарит.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.

Лечение нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что сопровождается помутнением роговицы и повышением гиперкератозных повреждений.

Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.

При приеме внутрь: тошнота, сухость во рту, диарея, сонливость, аллергические реакции.

При парентеральном введении (особенно в/в струйном): сухость, "металлический" привкус во рту, ощущения "разливающегося тепла" во всем теле, неприятный запах, першение в горле и дискомфорт в грудной клетке, ощущение нехватки воздуха (как правило связаны с чрезмерно высокой скоростью введения и носят кратковременный характер); при длительном применении - тошнота, метеоризм; нарушения сна (сонливость или нарушение засыпания).

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа (HT-1) проявляется в нехватке фумарилацетоацетатгидролазы, которая является заключительным ферментом катаболиза тирозина. Нитизинон – конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, фермента, который предшествует фумарилацетоацетатгидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с HT-1, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов – сукцинилацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с HT-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные – сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетат подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.

Лечение нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиногенсинтазы эритроцитов, а также к уменьшению выведения сукцинилацетона с мочой, увеличению концентрации тирозина в плазме и увеличению выведения фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90% пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализовывалось в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.

Влияние на общую выживаемость

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило в дальнейшем к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Ингибитор свободнорадикальных процессов - мембранопротектор, обладающий также антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием. Относится к классу 3-оксипиридинов.

Механизм действия обусловлен антиоксидантным и мембранопротекторным свойствами. Подавляет ПОЛ, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид-белок, улучшает структуру и функцию мембраны клеток. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (Ca²⁺-независимой ФДЭ, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что способствует их связыванию с лигандами, сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Повышает концентрацию в головном мозге дофамина.

Усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза и снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением АТФ и креатинфосфата, активирует энергосинтезирующую функцию митохондрий.

Повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при патологических состояниях (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация этанолом и антипсихотическими лекарственными средствами).

Улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза.

Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и ЛПНП.

Улучшает функциональное состояние ишемизированного миокарда при инфаркте миокарда, сократительную функцию сердца, а также уменьшает проявления систолической и диастолической дисфункции левого желудочка.

В условиях критического снижения коронарного кровотока способствует сохранению структурно-функциональной организации мембран кардиомиоцитов, стимулирует активность мембранных ферментов - ФДЭ, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы. Поддерживает развивающуюся при острой ишемии активацию аэробного гликолиза и способствует в условиях гипоксии восстановлению митохондриальных окислительно-восстановительных процессов, увеличивает синтез АТФ и креатинфосфата. Обеспечивает целостность морфологических структур и физиологических функций ишемизированного миокарда.

Улучшает клиническое течение инфаркта миокарда, повышает эффективность проводимой терапии, ускоряет восстановление функциональной активности миокарда левого желудочка, снижает частоту возникновения аритмий и нарушений внутрисердечной проводимости. Нормализует метаболические процессы в ишемизированном миокарде, уменьшает зону некроза, восстанавливает и/или улучшает электрическую активность и сократимость миокарда, а также увеличивает коронарный кровоток в зоне ишемии, повышает антиангинальную активность нитропрепаратов, улучшает реологические свойства крови, уменьшает последствия реперфузионного синдрома при острой коронарной недостаточности.

Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У десяти здоровых добровольцев-мужчин, после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) период полувыведения (T_1/2) нитизинона в плазме составил 54 ч. Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе из 207 пациентов с HT-1.

Были измерены клиренс и T_1/2, которые составили 0.0956 л/кг/сут и 52.1, соответственно.

Быстро всасывается при приеме внутрь (период полуабсорбции - 0.08-1 ч). T_max при в/м введении - 0.3-0.58 ч, при приеме внутрь - 0.46-0.5 ч. C_max при в/м введении в дозе 400-500 мг - 2.5-4 мкг/мл, при приеме внутрь - 50-100 нг/мл.

Быстро распределяется в органах и тканях. Среднее время удержания препарата в организме при в/м введении - 0.7-1.3 ч, при приеме внутрь - 4.9-5.2 ч.

Метаболизируется в печени путем глюкуронирования. Идентифицировано 5 метаболитов: 3-оксипиридина фосфат - образуется в печени и при участии ЩФ распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин; 2-й метаболит - фармакологически активный, образуется в больших количествах и обнаруживается в моче на 1-2 сут после введения; 3-й - выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й - глюкуронконъюгаты.

T_1/2 при приеме внутрь - 4.7-5 ч. Быстро выводится с мочой в основном в виде метаболитов (50% за 12 ч) и в незначительном количестве - в неизмененном виде (0.3% за 12 ч). Наиболее интенсивно выводится в течение первых 4 ч после приема препарата. Показатели выведения с мочой неизмененного препарата и метаболитов имеют значительную индивидуальную вариабельность.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Матери, принимающие нитизинон, должны воздержаться от кормления грудью, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение тирозинемии любого типа следует начать как можно раньше, чтобы повысить общую выживаемость и избежать таких осложнений как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек. Для повышения эффективности лечения нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови.

Контроль нарушения зрения

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нитизиноном. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Контроль состояния печени

Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком нескорректированного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени их следует проверить на наличие злокачественных новообразований в печени.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных явлений.

C осторожностью применять при указаниях в анамнезе на аллергические заболевания.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными средствами не проводилось.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

На основании данных исследований in vitro, предполагается, что нитизинон не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4-опосредованный метаболизм.

Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако, в процессе исследования эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали вместе с продуктами питания. Поэтому, если лечение нитизиноном было начато вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.

Усиливает действие бензодиазепиновых анксиолитиков, противоэпилептических (карбамазепин), противопаркинсонических (леводопа) лекарственных средств, нитратов.

Уменьшает токсические эффекты этанола.

О случаях передозировки не сообщалось. Случайный прием нитизинона лицам, не соблюдающим специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на орган зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.