Орфадин и Пиклодорм

• лечение пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии 1-го типа (HT-1) в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей.

Для приема внутрь.

Доза нитизинона должна подбираться индивидуально. Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения HT-1 пациентов.

Рекомендуемая начальная доза – 1 мг/кг массы тела в сут, разделенная на 2 приема.

Капсулу можно открыть и содержание растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.

Подбор дозы

В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентраций альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1.5 мг/кг массы тела в сут, разделенную на 2 приема. Доза 2 мг/кг массы тела в сут может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.

Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо контролировать все возможные биохимические показатели (сукцинилацетон плазме 5-аминолевулинат в моче и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов).

Препарат предназначен для кратковременного приема. Длительность курса терапии - от нескольких дней до 4 недель.

Средняя терапевтическая доза препарата составляет 7.5 мг. Таблетки принимают за 30 мин до сна.

Начальная доза для лиц пожилого возраста составляет 3.75 мг, которая может быть увеличена в зависимости от переносимости и эффективности.

У пациентов с нарушениями функции печени рекомендуемая доза - 3.75 мг.

Пациентам с нарушениями функции почек снижение дозы препарата не требуется.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

• тяжелая миастения;
• выраженная дыхательная недостаточность;
• выраженная недостаточность функции печени;
• выраженные нарушения дыхательного ритма во время сна (ночное апноэ);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к препарату.

Ниже перечислены неблагоприятные реакции, которые могут быть вызваны лечением, распределенные по органам и системам организма и абсолютной частоте проявления. Частота определена как «часто» (≥1/100, <1/10) или «нечасто» (≤1/1000, <1/100). В пределах каждой частотной группы неблагоприятные эффекты перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.

Нечасто: лейкоцитоз.

Со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотобоязнь, боль в глазах.

Нечасто: блефарит.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.

Лечение нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что сопровождается помутнением роговицы и повышением гиперкератозных повреждений.

Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - ощущение горького или металлического привкуса во рту; редко - тошнота, рвота, сухость во рту.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - головная боль, головокружение, сонливость, раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение; в отдельных случаях - агрессивность, депрессии, галлюцинации, кошмарные сновидения, антероградная амнезия (эти побочные явления чаще наблюдаются у лиц пожилого возраста, но бывают нерезко выражены).

Аллергические реакции: редко - крапивница, кожная сыпь.

Зопиклон в рекомендуемых дозах обычно переносится хорошо.

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа (HT-1) проявляется в нехватке фумарилацетоацетатгидролазы, которая является заключительным ферментом катаболиза тирозина. Нитизинон – конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, фермента, который предшествует фумарилацетоацетатгидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с HT-1, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов – сукцинилацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с HT-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные – сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетат подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.

Лечение нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиногенсинтазы эритроцитов, а также к уменьшению выведения сукцинилацетона с мочой, увеличению концентрации тирозина в плазме и увеличению выведения фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90% пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализовывалось в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.

Влияние на общую выживаемость

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило в дальнейшем к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Снотворное средство из группы производных циклопирролона. "Небензодиазепиновый" агонист бензодиазепиновых рецепторов. Обладает также седативным, анксиолитическим, центральным мышечно-расслабляющим, противосудорожным и амнестическим свойствами. Подобно производным бензодиазепина зопиклон усиливает GABA-ергические процессы в мозге, взаимодействуя с бензодиазепиновыми рецепторами, в результате этого повышается чувствительность GABA-рецепторов к медиатору. Однако зопиклон, по-видимому, взаимодействует с иными участками бензодиазепинового рецептора, нежели бензодиазепины.

Зопиклон сокращает время засыпания, уменьшает количество ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна. Практически не влияет на структуру сна, не уменьшает существенно количество быстрого сна. Явления последствия при пробуждении отсутствуют или выражены мало. Повторные приемы зопиклона не сопровождаются кумуляцией.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У десяти здоровых добровольцев-мужчин, после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) период полувыведения (T_1/2) нитизинона в плазме составил 54 ч. Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе из 207 пациентов с HT-1.

Были измерены клиренс и T_1/2, которые составили 0.0956 л/кг/сут и 52.1, соответственно.

Всасывание и распределение

Зопиклон быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается в пределах 1.5-2 ч и составляет приблизительно 30 и 60 нг/мл после приема препарата внутрь в дозах 3.75 и 7.5 мг соответственно. Связывание зопиклона с белками плазмы крови - около 45%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени. T_1/2 - 3.5-6 ч; не кумулирует. Повторные приемы не сопровождаются кумуляцией зопиклона и его метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тяжелой печеночной недостаточности T_1/2 увеличивается в среднем до 11 ч.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Матери, принимающие нитизинон, должны воздержаться от кормления грудью, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.

Лечение тирозинемии любого типа следует начать как можно раньше, чтобы повысить общую выживаемость и избежать таких осложнений как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек. Для повышения эффективности лечения нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови.

Контроль нарушения зрения

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нитизиноном. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Контроль состояния печени

Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком нескорректированного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени их следует проверить на наличие злокачественных новообразований в печени.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных явлений.

При резком прекращении приема препарата возможно возникновение синдрома отмены (частое пробуждение, возобновление бессонницы), поэтому следует избегать внезапного прекращения приема и отменять препарат постепенно.

Риск развития зависимости или злоупотребления возникает в случаях нарушения дозы и продолжительности лечения; злоупотребления алкоголем и/или лекарственными средствами; использования с алкоголем или психотропными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам нельзя водить транспортные средства и следует соблюдать осторожность при работе с механизмами.

Исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными средствами не проводилось.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

На основании данных исследований in vitro, предполагается, что нитизинон не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4-опосредованный метаболизм.

Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако, в процессе исследования эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали вместе с продуктами питания. Поэтому, если лечение нитизиноном было начато вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.

При одновременном применении зопиклон несколько снижает концентрацию тримипрамина (это следует учитывать при применении такой комбинации или при одновременном применении Пиклодорма и других трициклических антидепрессантов).

При одновременном применении зопиклона с препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (в т.ч. с этанолом), возможно усиление действия зопиклона.

О случаях передозировки не сообщалось. Случайный прием нитизинона лицам, не соблюдающим специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на орган зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Симптомы: угнетение ЦНС различной степени (от сонливости до комы).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; при необходимости проводят симптоматическую терапию в стационаре с применением антагониста бензодиазепиновых рецепторов - флумазенила. Гемодиализ неэффективен.