Осмо-Адалат и Пентацин

• ИБС: стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
• артериальная гипертензия.

Для увеличения скорости элиминации плутония, америция или кюрия при установленном или подозреваемом отравлении их изотопами. В терапии острых и хронических отравлений иттрием, церием, цинком, кадмием, кобальтом, марганцем, свинцом и смесью продуктов деления урана, а также для выявления носительства этих элементов и их радиоизотопов.

Препарат принимают внутрь.

Начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. В дальнейшем при необходимости дозу можно постепенно увеличить до 60 мг 1 раз/сут и даже до 120 мг 1 раз/сут в зависимости от степени тяжести заболевания и индивидуальной реакции пациента. Продолжительность лечения определяется врачом.

Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая, запивая небольшим количеством жидкости, принимать независимо от приема пищи, беречь от воздействия влаги и вынимать из фольги непосредственно перед самым приемом.

При тяжелых нарушениях функции печени проводят коррекцию режима дозирования.

Применяют в/в и ингаляционно. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от общей дозы радиационного заражения, индивидуального отклика на лечение, возраста пациента и лекарственной формы.

Для выявления носительства тяжелых металлов и их радиоактивных изотопов кальция тринатрия пентетат применяют 3 дня подряд в терапевтических дозах и исследуют содержание изотопов и свинца в моче. Предварительно в течение 3 дней проводят контрольное (фоновое) исследование.

• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление <90 мм рт.ст.);
• илеостома, установленная после проктоколэктомии;
• одновременное применение рифампицина;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к нифедипину.

С осторожностью следует назначать препарат при сердечной недостаточности, тяжелом аортальном стенозе, субаортальном стенозе, остром инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью, выраженной брадикардии, при печеночной недостаточности, стенозе любого отдела ЖКТ, тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, легкой или умеренной артериальной гипотензии, пациентам пожилого возраста, пациентам со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией, находящимся на гемодиализе.

Период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет (для ингаляционного пути введения).

С осторожностью: у пациентов с тяжелым гемохроматозом, у пациентов с бронхиальной астмой (ингаляционное введение может быть связано с обострением астмы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥1-<10% - сердцебиение, ощущение приливов крови к лицу (вазодилатация), периферические отеки; ≥0.1-<1% - артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая), обморок, тахикардия; ≥0.01-<0.1% - стенокардия.

Со стороны пищеварительной системы: ≥1-<10% - запор; ≥0.1-<1% - боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, тошнота; ≥0.01-<0.1% - анорексия, отрыжка, гингивит, гиперплазия десен, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТ), рвота; <0.01% - безоар (комки из непереваренных остатков пищи в желудке), дисфагия, эзофагит, кишечная непроходимость, язвы кишечника, желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥1-<10% - головокружение, головная боль; ≥0.1-<1% - нервозность, парестезии, бессонница, сонливость; ≥0.01-<0.1% - гипестезия, тремор.

Со стороны эндокринной системы: <0.01% - гипергликемия, снижение массы тела, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы: ≥0.1-<1% - одышка; ≥0.01-<0.1% - носовые кровотечения.

Со стороны мочевыделительной системы: ≥0.1-<1% - никтурия, полиурия; ≥0.01-<0.1% - дизурия, учащенное мочеиспускание, ухудшение функции почек (у пациентов с почечной недостаточностью).

Со стороны костно-мышечной системы: ≥0.1-<1% - судороги в икроножных мышцах; ≥0.01-<0.1% - артралгия, миалгия.

Дерматологические реакции: ≥0.1-<1% - кожный зуд, сыпь (экзантема, эритема, крапивница); ≥0.01-<0.1% - ангионевротический отек, макуло-папулезная, пустулезная, везикуло-буллезная сыпь, крапивница; <0.01% - фотодерматит, эксфолиативный дерматит, пурпура.

Аллергические реакции: ≥0.01-<0.1% - отек языка, снижение АД, тахикардия, лихорадка; <0.01% - анафилактические реакции.

Со стороны системы кроветворения: <0.01% - лейкопения.

Со стороны органов чувств: ≥0.01-<0.1% - диплопия, амблиопия, боли в глазных яблоках; <0.01% - нечеткость зрения.

Со стороны вегетативной нервной системы: ≥0.01-<0.1% - повышенное потоотделение.

Прочие: ≥1-<10% - астения, отеки лица (в т.ч. вокруг глаз); ≥0.1-<1% - боли в области грудной клетки, боли в нижних конечностях, недомогание, боли неопределенной локализации; ≥0.01-<0.1% - озноб, загрудинная боль.

При приеме нифедипина встречаются также такие побочные эффекты, как бессимптомный агранулоцитоз, тромбоцитопения, развитие или усугубление сердечной недостаточности, редко - отек легких (затруднение дыхания, кашель или стридорозное дыхание), транзиторная потеря зрения, отечность суставов.

Аллергические реакции: крапивница, дерматит, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, внезапно развивающиеся расстройства движения (мышечная слабость, повышенный тонус мышц, повышенное сопротивление растяжению мышц и др.) и судороги.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость слизистой оболочки полости рта, металлический привкус во рту, тошнота, диарея, запор, бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка (только при ингаляционном введении).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST, аритмии, брадикардия, снижение АД.

Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания в организме цинка, марганца, магния при длительном применении.

Прочие: "приливы" крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения.

Местные реакции: боль, жжение и покраснение в месте введения.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие.

Уменьшает ток ионов кальция через медленные кальциевые каналы внутрь клеток, преимущественно кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий, понижая при этом ОПСС и расширяя коронарные артерии, крупные сосуды и интактные сегменты стенок частично стенозированных сосудов. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры коронарных артерий, тем самым предотвращает ангиоспазм, усиливает кровоток в постстенотических отделах сосудов и увеличивает доставку кислорода к миокарду. Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения ОПСС (постнагрузки), а при длительном приеме способен предотвращать развитие новых атеросклеротических повреждений в коронарных артериях. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, тем самым, уменьшая повышенное ОПСС и, следовательно, АД.

В начале лечения нифедипином возможно временное рефлекторное повышение ЧСС и, как следствие, сердечного выброса. Однако это повышение не настолько значительно, чтобы компенсировать расширение кровеносных сосудов. Кроме того, нифедипин и при кратковременном, и при длительном применении увеличивает выведение ионов натрия и воды из организма. Гипотензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией и наличием, по крайней мере, еще одного фактора риска, снижает частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных эпизодов в такой же степени, как комбинация диуретиков.

Комплексообразующее соединение. Кальция тринатрия пентетат образует стабильные мало диссоциирующие комплексы (хелаты) путем замещения ионов кальция на ионы радиоактивных металлов с большей степенью сродства, которые затем выводятся с мочой посредством клубочковой фильтрации. Кальция тринатрия пентетат формирует хелаты с плутонием и америцием, а также другими трансурановыми элементами в русле крови, межклеточной жидкости и мягких тканях. Ингаляционное введение кальция тринатрия пентетата предположительно способствует снижению системной абсорбции радиоактивных изотопов посредством выделения их хелатных комплексов с мокротой.

Кальция тринатрия пентетат ускоряет выведение из организма изотопов плутония, америция, кюрия с максимальной эффективностью в течение первых 24 ч после радиоактивного отравления.

Не оказывает заметного влияния на выведение урана и нептуния, а также полония, радия, радиоактивного изотопа стронция. Не связывает радиоактивный йод.

Эффективность хелатирования снижается со временем после радиоактивного заражения, так как трансурановые элементы активно проникают в ткани. Поэтому лечение кальция тринатрия пентетатом следует начать как можно скорее после внутреннего радиоактивного заражения.

Кальция тринатрия пентетат также ускоряет выведение из организма иттрия, церия, цинка, кадмия, кобальта, марганца и свинца, в том числе их радиоактивных изотопов. Связывает магний.

Всасывание и распределение

После приема внутрь нифедипин почти полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность нифедипина из таблеток составляет 45-56% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Биодоступность нифедипина из таблеток с контролируемым высвобождением относительно таблеток составляет 68-86%. Прием пищи незначительно снижает начальную скорость абсорбции, но не влияет на величину биодоступности. Нифедипин выделяется из таблетки с контролируемым высвождением через особую мембрану по осмотическому градиенту с константой скорости нулевого порядка, при этом происходит контролируемое повышение концентрации нифедипина в плазме крови, которая достигает плато приблизительно через 6-12 ч после приема. В течение 24 ч поддерживается постоянная концентрация препарата в плазме крови. Скорость высвобождения нифедипина не зависит от рН среды и моторики ЖКТ. При приеме Осмо-Адалата в дозе 30 мг и 60 мг С_max в плазме крови составляет соответственно 20-21 нг/мл и 43-55 нг/мл и достигается через 12-15 ч и 7-9 ч соответственно. Связывание с белками плазмы крови (альбумином) - около 95%.Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь нифедипин метаболизируется в стенке кишечника и в печени с образование неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 нифедипина при приеме таблеток составляет 1.7-3.4 ч. Концентрация нифедипина при приеме таблеток с контролируемым высвобождением в плазме крови поддерживается в виде плато в течение всего периода высвобождения и всасывания, и только после высвобождения последней дозы нифедипина из таблетки с контролируемым высвобождением его концентрация в плазме начинает снижаться, и T_1/2 соответствует таковому при приеме нифедипина в форме таблеток. Нифедипин выводится из организма в виде неактивных метаболитов через почки, только 5-15% - с желчью через кишечник. В неизмененном виде нифедипин присутствует в моче в незначительных количествах (менее 0.1%).

Во время прохождения по пищеварительному тракту биологически неактивные компоненты таблетки остаются неизмененными и выводятся из организма в виде нерастворимой оболочки.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек фармакокинетика не изменяется.

При нарушении функции печени клиренс нифедипина снижается.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику нифедипина, плазмаферез усиливает его выведение.

Абсорбция кальция тринатрия пентетата в ЖКТ незначительна. При ингаляционном способе введения в плазму поступает около 20 % от введенной дозы.

После в/в введения кальция тринатрия пентетат быстро распределяется во внеклеточном жидкостном пространстве, не проникая внутрь эритроцитов или других клеток. Удержание вещества в плазме крови длится до 7 ч и описывается комбинацией трех экспоненциальных участков с T_1/2 1.4 мин, 14.5 мин и 94.4 мин (при исследовании С радиомеченого вещества). Связывание почечной паренхимой незначительное или отсутствует. Аккумуляции в каких-либо органах не обнаружено.

Кальция тринатрия пентетат в организме подвергается метаболизму в незначительном количестве.

Кальция тринатрия пентетат, а также его радиоактивные хелаты выводятся в основном почками по механизму клубочковой фильтрации (наличие канальцевой секреции не подтверждено). Основное количество вещества покидает плазму крови уже в течение нескольких часов.

После в/в введения радиомеченого (¹⁴С) кальция тринатрия пентетата общей дозой в 750 кБк (килобеккерель) в течение 24 ч с мочой было выделено более 99% полученной дозы, при этом не было обнаружено следов радиоактивности, ни в пробах кала, ни в выдыхаемом воздухе.

При этом было установлено выделение с калом незначительной части радиоактивных хелатов (менее 3% общей выделенной радиоактивности).

Элиминация радиоизотопов сходна при в/в и ингаляционном путях введения, а также их комбинации.

Осмо-Адалат противопоказан к применению при беременности, т.к. возможно эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие препарата.

Нифедипин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата Осмо-Адалат в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при беременности возможно только по строгим показаниям, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При однократном применении средства необходимо одновременно назначать витаминно-минеральный комплекс, содержащий цинк.

Радиоактивные элементы выделяются с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано ингаляционное применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Для детей в возрасте до 12 лет дозу устанавливают из расчета на массу тела.

С особой осторожностью следует назначать нифедипин пациентам с выраженным стенозом любого отдела ЖКТ, поскольку возможно развитие кишечной непроходимости. В отдельных случаях симптомы кишечной непроходимости могут наблюдаться у пациентов без патологии со стороны ЖКТ.

Следует иметь в виду, что при проведении рентгена кишечника с барием можно выявить ложноположительные симптомы полипа (дефект наполнения).

При печеночной недостаточности рекомендуется наблюдение за пациентами; при необходимости следует уменьшить дозу препарата или применять нифедипин в других лекарственных формах.

При одновременном применении препарата Осмо-Адалат и блокаторов β-адренорецепторов пациенту требуется тщательное наблюдение, поскольку возможно развитие выраженного снижения АД и усугубление симптомов сердечной недостаточности.

При одновременном приеме с грейпфрутовым соком возможно усиление гипотензивного действия, которое сохраняется в течение 3 дней после последнего приема сока.

Нифедипин вызывает ложноположительное увеличение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом и не влияет на результат этой реакции при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, и воздерживаться от применения этанола.

Кальция тринатрия пентетат связывает атомы эндогенных металлов цинка (Zn), магния (Mg), марганца (Мп), снижая содержание цинка и марганца в тонком кишечнике, скелете, поджелудочной железе и тестикулах. Введение в течение нескольких дней нарушает обмен кальция, иммобилизует и истощает эндогенные депо микроэлементов - металлов, что повреждает многие процессы с участием металлов, в т.ч. митоз. При этом истощение содержания эссенциальных металлов усугубляется с увеличением дозировок и длительностью терапии. Кальция тринатрия пентетат при длительном приеме, снижая количества эндогенного цинка, может подавлять гемопоэз посредством обратимого ингибирования фермента, участвующего в синтезе гема, дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты.

Мониторинг клинико-лабораторных показателей. По возможности до начала лечения следует получить исходные образцы крови и мочи для проведения анализов: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (включая мочевину), определение уровня электролитов, анализ мочи, а также измерение радиоактивности в пробах мочи и крови.

Во время терапии необходимо не реже 1 раза в неделю выполнять: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (включая мочевину), определение уровня электролитов, анализ мочи; измерение радиоактивности в пробах мочи, кала и крови (для оценки скорости элиминации радионуклидов).

Для оценки выведения радионуклидов измерение общего количества инкорпорированных трансурановых элементов можно проводить как дозиметрию всего организма, так и только экскретируемых биоматериалов (кал, моча).

Известно, что радиоактивные металлы выводятся с мочой, калом и грудным молоком. Лечение кальция тринатрия пентетатом увеличивает выведение радиоактивных элементов с мочой. Следует принимать соответствующие меры безопасности для минимизации контаминации окружающих. По возможности следует пользоваться унитазом вместо утки или горшка, осуществляя слив каждый раз после использования. Биологические материалы в случае загрязнения прочих поверхностей должны быть тщательно очищены. После каждого посещения туалета пациенты должны тщательно мыть руки.

Если одежда или постельное белье контактировали с кровью или мочой, они подлежат стирке отдельно от прочего белья.

Во время терапии пациентам необходим прием большого количества жидкости, при этом мочеиспускание должно быть по возможности более частым.

В случае кашля с отхождением мокроты, последняя подлежит отдельной утилизации. Следует по возможности избегать заглатывания мокроты и стараться ее отхаркивать (при ингаляционном пути инкорпорации нуклидов).

Родители или опекуны должны соблюдать дополнительные меры предосторожности во время обработки мочи, кала или мокроты, избегать длительного нахождения этих биоматериалов рядом с собой или ребенком. Женщины в период лактации должны сцеживать молоко и принимать дополнительные меры по его утилизации.

Во время терапии кальция тринатрия пентетатом необходим мониторинг плазмы крови на содержание электролитов и эссенциальных металлов - микроэлементов. В качестве сопутствующей терапии во время лечения кальция тринатрия пентетатом необходимо добавить минеральные или витаминно-минеральные комплексы с содержанием цинка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Гипотензивный эффект нифедипина может усилиться при одновременном применении с препаратами, снижающими АД, а также с ингаляционными анестетиками, празозином и другими альфа-адреноблокаторами.

Гипотензивный эффект нифедипина снижают симпатомиметики, НПВС из-за подавления синтеза простагландинов в почках и задержки натрия и жидкости в организме, эстрогены (за счет задержки жидкости в организме) и препараты кальция.

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4, поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, могут взаимодействовать с нифедипином при его приеме внутрь, нарушая клиренс или эффект "'первого прохождения" через печень.

Нифедипин снижает клиренс дигоксина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови, поэтому пациенты требуют тщательного наблюдения для выявления симптомов передозировки сердечного гликозида, а его доза при необходимости должна быть снижена.

Нифедипин снижает концентрацию хинидина в плазме крови, однако при его отмене содержание хинидина может значительно возрасти, что требует корректировки его дозы. В некоторых случаях может повыситься концентрация нифедипина в плазме крови, поэтому при наличии показаний следует снизить его дозу. В период сочетанной терапии необходимо контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и уровень АД. При одновременном приеме с нифедипином повышает риск удлинения интервала QT.

При сочетании с прокаинамидом существует риск удлинения интервала QT и усиления отрицательного инотропного эффекта обоих препаратов.

Нифедипин индуцирует изофермент CYP3А4 и уменьшает биодоступность нифедипина и, как следствие этого, снижает его эффективность, что может потребовать повышения его дозы.

Нифедипин ингибирует изофермент CYP3А4 и вызывает повышение концентрации нифедипина в плазме крови, усиливая тем самым его гипотензивное действие.

Нифедипин относится к мощным индукторам ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к ослаблению его эффективности.

Дилтиазем замедляет выведение нифедипина из организма, поэтому комбинированную терапию следует проводить очень осторожно, при необходимости снижая дозу нифедипина.

Цизаприд повышает концентрацию нифедипина в плазме крови, поэтому следует контролировать АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3А4 и повышает концентрацию нифедипина в плазме, вследствие снижения эффекта "первого прохождения" через печень.

Поскольку вальпроевая кислота вызывает повышение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедпину блокатора медленных кальциевых каналов, то не исключается повышение в плазме концентрации нифедипина и усиление его эффективности.

Нифедипин не изменяет антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг (агрегацию тромбоцитов и длительность кровотечения). Ацетилсалициловая кислота, в свою очередь, не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Поскольку карбамазепин и фенабарбитал вызывают снижение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедипину блокатора медленных кальциевых каналов, то возможно снижение в плазме концентрации нифедипина и уменьшение его эффективности.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (непрямые антикоагулянты - производные кумарина и индандиона, хинин, сульфинпиразон, противосудорожные препараты, салицилаты, НПВС) с последующим возможным повышением их концентрации в плазме.

Поскольку эритромицин, флуоксетин, ритонавир, индинавир, ампренавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, флуконазол ингибируют изофермент CYP3А4, то не исключается повышение концентрации нифедипина в плазме крови в результате их взаимодействия. Рекомендуется контролировать уровень АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

В случае одновременного применения с дизопирамидом возможно усиление отрицательного инотропного эффекта. Препараты, содержащие литий, при сочетании с нифедипином могут вызвать нейротоксические симптомы (тошноту, рвоту, диарею, атаксию, тремор и/или шум в ушах).

Аймалин, омепразол, беназеприл, ирбесартан, орлистат, ранитидин, розиглитазон, доксазозин, пантопразол, талинолол, триамтерена гидрохлортиазид не влияют на фармакокинетику нифедипина.

В случае контаминации множественными радиоизотопами или радиоконтаминации неизвестной природы, необходима вспомогательная терапия (например, берлинская лазурь, натрия иодид).

Симптомы: потеря сознания вплоть до комы, выраженное снижение АД. тахикардия/брадикардия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Лечение: мероприятия по оказанию неотложной помощи при передозировке в первую очередь должны быть направлены на выведение нифедипина из организма и восстановление стабильной гемодинамики. Рекомендуется промывание желудка и при необходимости ирригация тонкого кишечника для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Проведение гемодиализа нецелесообразно, поскольку нифедипин не выводится при диализе; рекомендуется назначение плазмафереза (т.к. для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой V_d).

При брадикардии назначают β-адреномиметики, при жизнеугрожающей брадикардии - имплантация временного искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД рекомендуется медленное в/в введение 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата (допустимо повторное введение), при неэффективности - назначение сосудосуживающих симпатомиметиков допамина или норэпинефрина (дозы подбирают в зависимости от полученного терапевтического эффекта).

Введение жидкости следует ограничивать в связи с риском перегрузки сердца.