Осмо-Адалат и Теветен Плюс

• ИБС: стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь.

Начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. В дальнейшем при необходимости дозу можно постепенно увеличить до 60 мг 1 раз/сут и даже до 120 мг 1 раз/сут в зависимости от степени тяжести заболевания и индивидуальной реакции пациента. Продолжительность лечения определяется врачом.

Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая, запивая небольшим количеством жидкости, принимать независимо от приема пищи, беречь от воздействия влаги и вынимать из фольги непосредственно перед самым приемом.

При тяжелых нарушениях функции печени проводят коррекцию режима дозирования.

Доза для приема внутрь фиксированной комбинации эпросартан+гидрохлоротиазид составляет 600 мг/12.5 мг 1 раз/сут.

• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление <90 мм рт.ст.);
• илеостома, установленная после проктоколэктомии;
• одновременное применение рифампицина;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к нифедипину.

С осторожностью следует назначать препарат при сердечной недостаточности, тяжелом аортальном стенозе, субаортальном стенозе, остром инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью, выраженной брадикардии, при печеночной недостаточности, стенозе любого отдела ЖКТ, тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, легкой или умеренной артериальной гипотензии, пациентам пожилого возраста, пациентам со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией, находящимся на гемодиализе.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); холестаз и непроходимость желчевыводящих путей; гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий или тяжелый стеноз артерии единственной функционирующей почки; устойчивая к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия; рефрактерная гипонатриемия; симптоматическая гиперурикемия или подагра; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин); беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность эпросартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфаниламида.

С осторожностью: тяжелая и хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, снижение ОЦК, нарушение водно-электролитного баланса крови (вследствие приема диуретиков в высоких дозах, многократной рвоты, длительной диареи, бессолевой диеты), легкая или умеренная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью без явлений холестаза в анамнезе), сахарный диабет, стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, первичный гиперальдостеронизм, ИБС (опыт применения ограничен), острая миопатия , вторичная закрытоугольная глаукома, СКВ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥1-<10% - сердцебиение, ощущение приливов крови к лицу (вазодилатация), периферические отеки; ≥0.1-<1% - артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая), обморок, тахикардия; ≥0.01-<0.1% - стенокардия.

Со стороны пищеварительной системы: ≥1-<10% - запор; ≥0.1-<1% - боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, тошнота; ≥0.01-<0.1% - анорексия, отрыжка, гингивит, гиперплазия десен, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТ), рвота; <0.01% - безоар (комки из непереваренных остатков пищи в желудке), дисфагия, эзофагит, кишечная непроходимость, язвы кишечника, желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥1-<10% - головокружение, головная боль; ≥0.1-<1% - нервозность, парестезии, бессонница, сонливость; ≥0.01-<0.1% - гипестезия, тремор.

Со стороны эндокринной системы: <0.01% - гипергликемия, снижение массы тела, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы: ≥0.1-<1% - одышка; ≥0.01-<0.1% - носовые кровотечения.

Со стороны мочевыделительной системы: ≥0.1-<1% - никтурия, полиурия; ≥0.01-<0.1% - дизурия, учащенное мочеиспускание, ухудшение функции почек (у пациентов с почечной недостаточностью).

Со стороны костно-мышечной системы: ≥0.1-<1% - судороги в икроножных мышцах; ≥0.01-<0.1% - артралгия, миалгия.

Дерматологические реакции: ≥0.1-<1% - кожный зуд, сыпь (экзантема, эритема, крапивница); ≥0.01-<0.1% - ангионевротический отек, макуло-папулезная, пустулезная, везикуло-буллезная сыпь, крапивница; <0.01% - фотодерматит, эксфолиативный дерматит, пурпура.

Аллергические реакции: ≥0.01-<0.1% - отек языка, снижение АД, тахикардия, лихорадка; <0.01% - анафилактические реакции.

Со стороны системы кроветворения: <0.01% - лейкопения.

Со стороны органов чувств: ≥0.01-<0.1% - диплопия, амблиопия, боли в глазных яблоках; <0.01% - нечеткость зрения.

Со стороны вегетативной нервной системы: ≥0.01-<0.1% - повышенное потоотделение.

Прочие: ≥1-<10% - астения, отеки лица (в т.ч. вокруг глаз); ≥0.1-<1% - боли в области грудной клетки, боли в нижних конечностях, недомогание, боли неопределенной локализации; ≥0.01-<0.1% - озноб, загрудинная боль.

При приеме нифедипина встречаются также такие побочные эффекты, как бессимптомный агранулоцитоз, тромбоцитопения, развитие или усугубление сердечной недостаточности, редко - отек легких (затруднение дыхания, кашель или стридорозное дыхание), транзиторная потеря зрения, отечность суставов.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения; очень редко - гемолитическая анемия; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гиперурикемия, обострение течения подагры, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гиперхолестеринемия; частота неизвестна - гиперкальциемия, гипомагниемия, гипертриглицеридемия, анорексия.

Со стороны психики: нечасто - депрессия, тревога, бессонница, нервозность, нарушения либидо; частота неизвестна - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (11%), часто - головокружение, парестезия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - некротизирующий ангиит.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит; редко - респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легких).

Со стороны пищеварительной системы: часто - неспецифические нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея); нечасто - запор; редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - желтуха, в т.ч. внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - аллергические кожные реакции (кожная сыпь, зуд); нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы; частота неизвестна - системная красная волчанка.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек у пациентов в группе риска (стеноз почечных артерий), глюкозурия.

Со стороны половых органов: нечасто - сексуальная дисфункция.

Общие расстройства: часто - астения; нечасто - гипертермия.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие.

Уменьшает ток ионов кальция через медленные кальциевые каналы внутрь клеток, преимущественно кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий, понижая при этом ОПСС и расширяя коронарные артерии, крупные сосуды и интактные сегменты стенок частично стенозированных сосудов. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры коронарных артерий, тем самым предотвращает ангиоспазм, усиливает кровоток в постстенотических отделах сосудов и увеличивает доставку кислорода к миокарду. Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения ОПСС (постнагрузки), а при длительном приеме способен предотвращать развитие новых атеросклеротических повреждений в коронарных артериях. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, тем самым, уменьшая повышенное ОПСС и, следовательно, АД.

В начале лечения нифедипином возможно временное рефлекторное повышение ЧСС и, как следствие, сердечного выброса. Однако это повышение не настолько значительно, чтобы компенсировать расширение кровеносных сосудов. Кроме того, нифедипин и при кратковременном, и при длительном применении увеличивает выведение ионов натрия и воды из организма. Гипотензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией и наличием, по крайней мере, еще одного фактора риска, снижает частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных эпизодов в такой же степени, как комбинация диуретиков.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II эпросартан и диуретик гидрохлоротиазид.

Эпросартан - антагонист рецепторов ангиотензина II, избирательно действует на АТ₁-рецепторы, расположенные в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией. Предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II, угнетает активность РААС. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованное диуретическое действие. Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию воды и натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда. Антигипертензивное действие после приема однократной дозы внутрь развивается в течение 24 ч, а стабильный терапевтический эффект развивается при регулярном приеме внутрь через 2-3 недели без влияния на ЧСС. Не вызывает развитие ортостатической гипотензии в ответ на прием первой дозы препарата.

Увеличивает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, уменьшает выведение альбуминов (нефропротекторное действие), при сохранении почечной саморегуляции вне зависимости от степени выраженности почечной недостаточности. Не оказывает влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмен. При прекращении лечения не вызывает синдрома отмены.

Реже, чем ингибиторы АПФ, вызывает возникновение эффектов, связанных с активностью брадикинина (в т.ч. сухого упорного кашля).

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Диуретический эффект развивается примерно в течение 2 ч после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 ч и сохраняется в течение 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид при однократном приеме в высоких дозах приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме в малых дозах объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать продукцию грудного молока.

Эпросартан+гидрохлоротиазид. У пациентов с повышенным систолическим АД эпросартан обеспечивает статистически значимое его снижение. Добавление к разовой суточной дозе (600 мг или 1200 мг) эпросартана 12.5 мг гидрохлоротиазида обеспечивает дополнительное статистически значимое снижение систолического АД по сравнению с суточным приемом только эпросартана. Комбинированный прием эпросартана с гидрохлоротиазидом уменьшает потерю калия, связанную с диуретическим эффектом гидрохлоротиазида. Диуретическое действие при применении данной комбинации развивается в течение первых 2 ч, а достигает максимума - через 4 ч после приема внутрь. Стабильный антигипертензивный эффект развивается, как правило, через 2-3 недели лечения.

Всасывание и распределение

После приема внутрь нифедипин почти полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность нифедипина из таблеток составляет 45-56% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Биодоступность нифедипина из таблеток с контролируемым высвобождением относительно таблеток составляет 68-86%. Прием пищи незначительно снижает начальную скорость абсорбции, но не влияет на величину биодоступности. Нифедипин выделяется из таблетки с контролируемым высвождением через особую мембрану по осмотическому градиенту с константой скорости нулевого порядка, при этом происходит контролируемое повышение концентрации нифедипина в плазме крови, которая достигает плато приблизительно через 6-12 ч после приема. В течение 24 ч поддерживается постоянная концентрация препарата в плазме крови. Скорость высвобождения нифедипина не зависит от рН среды и моторики ЖКТ. При приеме Осмо-Адалата в дозе 30 мг и 60 мг С_max в плазме крови составляет соответственно 20-21 нг/мл и 43-55 нг/мл и достигается через 12-15 ч и 7-9 ч соответственно. Связывание с белками плазмы крови (альбумином) - около 95%.Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь нифедипин метаболизируется в стенке кишечника и в печени с образование неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 нифедипина при приеме таблеток составляет 1.7-3.4 ч. Концентрация нифедипина при приеме таблеток с контролируемым высвобождением в плазме крови поддерживается в виде плато в течение всего периода высвобождения и всасывания, и только после высвобождения последней дозы нифедипина из таблетки с контролируемым высвобождением его концентрация в плазме начинает снижаться, и T_1/2 соответствует таковому при приеме нифедипина в форме таблеток. Нифедипин выводится из организма в виде неактивных метаболитов через почки, только 5-15% - с желчью через кишечник. В неизмененном виде нифедипин присутствует в моче в незначительных количествах (менее 0.1%).

Во время прохождения по пищеварительному тракту биологически неактивные компоненты таблетки остаются неизмененными и выводятся из организма в виде нерастворимой оболочки.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек фармакокинетика не изменяется.

При нарушении функции печени клиренс нифедипина снижается.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику нифедипина, плазмаферез усиливает его выведение.

Эпросартан

При приеме внутрь абсолютная биодоступность составляет около 13%. C_max эпросартана определяется через 1-2 ч после приема внутрь. Связывание эпросартана с белками плазмы крови высокое (98%) и сохраняется постоянным после достижения терапевтической концентрации в плазме крови. V_d эпросартана составляет 13 л. Эпросартан практически не кумулирует. T_1/2 составляет обычно 5-9 ч. Общий клиренс эпросартана - 130 мл/мин. При приеме внутрь выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (90%), почками (7%). Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не проникает через ГЭБ, но проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Не метаболизируется. Быстро выводится почками. После приема внутрь не менее 61% дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Эпросартан+гидрохлоротиазид

Одновременный прием эпросартана и гидрохлоротиазида и с клинической точки зрения не оказывает значимого воздействия на фармакокинетику обоих компонентов.

Прием пищи не влияет на биодоступность эпросартана и гидрохлоротиазида, но задерживает их абсорбцию. C_max в плазме крови достигаются через 4 ч после приема эпросартана и через 3 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь.

Осмо-Адалат противопоказан к применению при беременности, т.к. возможно эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие препарата.

Нифедипин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата Осмо-Адалат в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

С особой осторожностью следует назначать нифедипин пациентам с выраженным стенозом любого отдела ЖКТ, поскольку возможно развитие кишечной непроходимости. В отдельных случаях симптомы кишечной непроходимости могут наблюдаться у пациентов без патологии со стороны ЖКТ.

Следует иметь в виду, что при проведении рентгена кишечника с барием можно выявить ложноположительные симптомы полипа (дефект наполнения).

При печеночной недостаточности рекомендуется наблюдение за пациентами; при необходимости следует уменьшить дозу препарата или применять нифедипин в других лекарственных формах.

При одновременном применении препарата Осмо-Адалат и блокаторов β-адренорецепторов пациенту требуется тщательное наблюдение, поскольку возможно развитие выраженного снижения АД и усугубление симптомов сердечной недостаточности.

При одновременном приеме с грейпфрутовым соком возможно усиление гипотензивного действия, которое сохраняется в течение 3 дней после последнего приема сока.

Нифедипин вызывает ложноположительное увеличение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом и не влияет на результат этой реакции при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, и воздерживаться от применения этанола.

У пациентов, функция почек которых зависит от активности РААС (например, при тяжелой хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA) во время лечения ингибиторами АПФ может развиться олигурия и/или прогрессирующая азотемия, и, в редких случаях, острая почечная недостаточность. Эти явления наиболее вероятны у пациентов, одновременно принимающих диуретики. В связи с недостаточным опытом применения антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью IV ФК по классификации NYHA, нельзя исключить нарушения функции почек на фоне применения комбинации эпросартан+гидрохлоротиазид вследствие подавления активности РААС. В связи с наличием повышенного риска развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов, функцию почек следует тщательно контролировать.

Перед началом лечения комбинацией эпросартан+гидрохлоротиазид у пациентов с почечной недостаточностью и, периодически, в процессе лечения следует контролировать функцию почек, содержание калия и мочевой кислоты в сыворотке крови. Если в этот период наблюдается ухудшение функции почек, лечение комбинацией следует прекратить.

У пациентов с нарушениями почечной функции может наблюдаться гидрохлоротиазид-ассоциированная азотемия.

Эпросартан следует применять с осторожностью для лечения пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата у таких пациентов.

В связи с возможностью развития внутрипеченочного холестаза, гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью для лечения легкой и умеренной печеночной недостаточности.

Изменения водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

Гидрохлоротиазид способен снижать толерантность к глюкозе, что может потребовать коррекции дозы гипогликемических средств и инсулина. Латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать в процессе лечения данной комбинацией.

Применение гидрохлоротиазида может привести к нарушению водно-электролитного баланса крови (гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз).

Всем пациентам, получающим диуретики, включая гидрохлоротиазид, необходимо периодически контролировать содержание электролитов в сыворотке крови.

При выраженной гипонатриемии или снижении ОЦК (например, в период лечения диуретиками в высоких дозах, многократной рвоте, длительной диарее, бессолевой и малосолевой диете), прием данной комбинации может вызывать резкое снижение АД. Необходима коррекция гипонатриемии и/или ОЦК и, если возможно, отмена диуретиков до начала лечения данной комбинацией.

Гидрохлоротиазид, являясь сульфонамидом, может вызывать идиосинкразию, выражающуюся в острой преходящей миопии и приступе острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы, включающие в себя резкое снижение остроты зрения или боль в глазу, обычно развиваются в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Отсутствие лечения при острой закрытоугольной глаукоме может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение заключается в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Может потребоваться срочное медикаментозное или хирургическое лечение в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторами риска развития приступа острой закрытоугольной глаукомы могут служить наличие аллергических реакций на сульфаниламид или пенициллин в анамнезе.

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом применение гипотензивных средств, ингибирующих РААС, обычно неэффективно. В связи с этим применение данной комбинации у этой категории пациентов не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее вероятны для пациентов с аллергией в анамнезе, в т.ч. с повышенной чувствительностью к производным сульфаниламида.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении теста на допинг-контроль.

Совместное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с отдельным применением средств, действующих на РААС. В связи с этим двойная блокада РААС посредством совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то ее следует проводить строго под наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, содержания электролитов и АД.

Совместное применение ингибиторов АПФ и ангиотензина II рецепторов антагонистов не рекомендуется для пациентов с диабетической нефропатией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения данной комбинацией пациент должен соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью возникновения головокружения и слабости.

Гипотензивный эффект нифедипина может усилиться при одновременном применении с препаратами, снижающими АД, а также с ингаляционными анестетиками, празозином и другими альфа-адреноблокаторами.

Гипотензивный эффект нифедипина снижают симпатомиметики, НПВС из-за подавления синтеза простагландинов в почках и задержки натрия и жидкости в организме, эстрогены (за счет задержки жидкости в организме) и препараты кальция.

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4, поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, могут взаимодействовать с нифедипином при его приеме внутрь, нарушая клиренс или эффект "'первого прохождения" через печень.

Нифедипин снижает клиренс дигоксина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови, поэтому пациенты требуют тщательного наблюдения для выявления симптомов передозировки сердечного гликозида, а его доза при необходимости должна быть снижена.

Нифедипин снижает концентрацию хинидина в плазме крови, однако при его отмене содержание хинидина может значительно возрасти, что требует корректировки его дозы. В некоторых случаях может повыситься концентрация нифедипина в плазме крови, поэтому при наличии показаний следует снизить его дозу. В период сочетанной терапии необходимо контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и уровень АД. При одновременном приеме с нифедипином повышает риск удлинения интервала QT.

При сочетании с прокаинамидом существует риск удлинения интервала QT и усиления отрицательного инотропного эффекта обоих препаратов.

Нифедипин индуцирует изофермент CYP3А4 и уменьшает биодоступность нифедипина и, как следствие этого, снижает его эффективность, что может потребовать повышения его дозы.

Нифедипин ингибирует изофермент CYP3А4 и вызывает повышение концентрации нифедипина в плазме крови, усиливая тем самым его гипотензивное действие.

Нифедипин относится к мощным индукторам ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к ослаблению его эффективности.

Дилтиазем замедляет выведение нифедипина из организма, поэтому комбинированную терапию следует проводить очень осторожно, при необходимости снижая дозу нифедипина.

Цизаприд повышает концентрацию нифедипина в плазме крови, поэтому следует контролировать АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3А4 и повышает концентрацию нифедипина в плазме, вследствие снижения эффекта "первого прохождения" через печень.

Поскольку вальпроевая кислота вызывает повышение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедпину блокатора медленных кальциевых каналов, то не исключается повышение в плазме концентрации нифедипина и усиление его эффективности.

Нифедипин не изменяет антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг (агрегацию тромбоцитов и длительность кровотечения). Ацетилсалициловая кислота, в свою очередь, не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Поскольку карбамазепин и фенабарбитал вызывают снижение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедипину блокатора медленных кальциевых каналов, то возможно снижение в плазме концентрации нифедипина и уменьшение его эффективности.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (непрямые антикоагулянты - производные кумарина и индандиона, хинин, сульфинпиразон, противосудорожные препараты, салицилаты, НПВС) с последующим возможным повышением их концентрации в плазме.

Поскольку эритромицин, флуоксетин, ритонавир, индинавир, ампренавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, флуконазол ингибируют изофермент CYP3А4, то не исключается повышение концентрации нифедипина в плазме крови в результате их взаимодействия. Рекомендуется контролировать уровень АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

В случае одновременного применения с дизопирамидом возможно усиление отрицательного инотропного эффекта. Препараты, содержащие литий, при сочетании с нифедипином могут вызвать нейротоксические симптомы (тошноту, рвоту, диарею, атаксию, тремор и/или шум в ушах).

Аймалин, омепразол, беназеприл, ирбесартан, орлистат, ранитидин, розиглитазон, доксазозин, пантопразол, талинолол, триамтерена гидрохлортиазид не влияют на фармакокинетику нифедипина.

Не рекомендуется совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Совместное применение алискирена с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с сахарным диабетом 2 типа или почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин).

Эпросартан+гидрохлоротиазид

Обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и повышение токсичности было отмечено при совместном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и, в редких случаях, с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Кроме того, тиазиды снижают почечный клиренс лития и следовательно могут повысить риск возникновения его токсического действия. В связи с этим данная комбинация совместно с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости комбинированной терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Баклофен - возможно усиление антигипертензивного действия.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС может повышать риск развития нарушений функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и повышение содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющейся сниженной функцией почек. Такие комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста.

Амифостин - возможно усиление антигипертензивного действия.

Другие гипотензивные препараты - антигипертензивный эффект данной комбинации может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными средствами.

Этанол, барбитураты, средства для наркоза или антидепрессанты - возможно возникновение ортостатической гипотензии.

Эпросартан

Данные клинического исследования показали, что двойная блокада РААС посредством совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенной частотой нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с отдельным применением средств, действующих на РААС.

Гидрохлоротиазид

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усиливаться при одновременном назначении других лекарственных препаратов, приводящих к выведению калия и гипокалиемии (например, другие калийнесберегающие диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, глицирризиновая кислота (содержащаяся в корне солодки), адренокортикотропный гормон, амфотерицин В (для в/в введения), карбеноксолон, пенициллин G (натриевая соль) или производные салициловой кислоты). В связи с этим применение данной комбинации не рекомендуется.

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его экскреции. При необходимости применения препаратов кальция или кальцийсберегающих лекарственных препаратов (например, витамина D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать его дозу.

Абсорбция гидрохлоротиазида снижается при одновременном применении анионообменных смол, в т.ч. колестирамина или колестипола.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидными диуретиками, способствует развитию аритмии.

Лекарственные препараты, на эффекты которых влияет гипокалиемия - сердечные гликозиды и антиаритмические препараты, а также лекарственные препараты, которые способны вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (желудочковая тахикардия) - антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол; некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); другие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин в/в).

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин) - гидрохлоротиазид может усилить эффект недеполяризующих миорелаксантов.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) - повышение биодоступности тиазидных диуретиков посредством уменьшения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Препараты для лечения сахарного диабета (гипогликемические препараты и инсулин) - применение тиазида может влиять на толерантность к глюкозе, что может потребовать коррекции дозы гипогликемических средств.

Метформин - метформин следует применять с осторожностью в связи с риском развития молочнокислого ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности под действием гидрохлоротиазида.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид - тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида.

Прессорные амины (например, норэпинефрин) - возможно снижение эффекта прессорных аминов.

Противоподагрические препараты (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) - необходима коррекция доз противоподагрических препаратов, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение с тиазидными диуретиками может повысить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин - тиазиды могут повысить риск развития нежелательных реакций, вызываемых амантадином.

Цитостатические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат) - тиазиды способны снижать выведение цитостатических препаратов почками и усиливать их миелосупрессивное действие.

Тетрациклины - при совместном применении тетрациклинов и тиазидов увеличивается риск повышения уровня последних в моче, вызываемый тетрациклином. Данное взаимодействие, по всей вероятности, не распространяется на доксициклин.

Препараты, снижающие содержание натрия в сыворотке крови, - при совместном применении с антидепрессантами, нейролептиками и противоэпилептическими препаратами гипонатриемическое действие гидрохлоротиазида может усиливаться.

Симптомы: потеря сознания вплоть до комы, выраженное снижение АД. тахикардия/брадикардия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Лечение: мероприятия по оказанию неотложной помощи при передозировке в первую очередь должны быть направлены на выведение нифедипина из организма и восстановление стабильной гемодинамики. Рекомендуется промывание желудка и при необходимости ирригация тонкого кишечника для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Проведение гемодиализа нецелесообразно, поскольку нифедипин не выводится при диализе; рекомендуется назначение плазмафереза (т.к. для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой V_d).

При брадикардии назначают β-адреномиметики, при жизнеугрожающей брадикардии - имплантация временного искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД рекомендуется медленное в/в введение 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата (допустимо повторное введение), при неэффективности - назначение сосудосуживающих симпатомиметиков допамина или норэпинефрина (дозы подбирают в зависимости от полученного терапевтического эффекта).

Введение жидкости следует ограничивать в связи с риском перегрузки сердца.