Апаурин и Хумира

Для приема внутрь и парентерального применения: лечение невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги; купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой; купирование эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии; купирование состояний, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (столбняк, острые нарушения мозгового кровообращения и т.п.); купирование абстинентного синдрома и делирия при алкоголизме; проведение премедикации и атаралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической и в акушерской практике; в комплексной терапии гипертонической болезни (сопровождающейся тревогой, повышенной возбудимостью), гипертонического криза, спазмов сосудов, климактерических и менструальных расстройств; при зудящих дерматозах (в дерматологической практике); при острых тревожно-фобических и тревожно-депрессивных состояниях, алкогольных психозах с явлениями абстиненции; при мышечных спазмах центрального происхождения, при нейродегенеративных заболеваниях, в т.ч. при травмах позвоночника, люмбаго, шейном радикулите.

Для ректального применения: лечение продолжительных (более 2-3 минут) острых судорожных припадков при эпилепсии у младенцев с 6 месяцев, детей грудного, дошкольного, младшего школьного возраста и подростков до 18 лет.

Взрослые

Среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).

Активный анкилозирующий спондилит.

Тяжелый аксиальный спондилоартрит без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита, но при наличии объективных признаков воспаления по повышенному уровню СРБ и/или данным МРТ, при отсутствии адекватного ответа на лечение НПВП или их непереносимости.

Активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).

Хронический бляшечный псориаз (среднетяжелой и тяжелой степени), псориаз ногтей, когда показана системная терапия.

Активный гнойный гидраденит (acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию.

Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени): при неадекватном ответе на традиционную терапию, а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии; при неэффективности (или снижении эффективности) или непереносимости инфликсимаба.

Язвенный колит среднетяжелой и тяжелой степени при неадекватном ответе на традиционную терапию, включая кортикостероиды и/или 6-меркаптопурин или азатиоприн, а также при непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

Неинфекционный увеит (промежуточный, задний и панувеит) у взрослых при неадекватном ответе на терапию ГКС, в ситуациях, когда необходимо ограничение дозы или отмена ГКС, а также, когда терапия ГКС противопоказана.

Болезнь Бехчета (интестинальная форма) у пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию.

Дети

Ювенильный идиопатический артрит у пациентов от 2 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Активный энтезит-ассоциированный артрит у пациентов в возрасте от 6 лет и старше при отсутствии адекватного ответа на терапию стандартными препаратами или их непереносимости.

Хронический бляшечный псориаз (тяжелой степени) у детей с 4 лет при неадекватном ответе на местную терапию или фототерапию, а также у пациентов, которым местная терапия и фототерапия противопоказаны.

Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) у пациентов от 6 лет и старше при неадекватном ответе на традиционную терапию (включая полное энтеральное питание и ГКС и/или иммуносупрессоры), а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

Неинфекционный передний увеит у детей от 2 лет при неадекватном ответе на стандартную терапию или когда стандартная терапия не подходит таким пациентам.

Активный гнойный гидраденит (acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у детей от 12 лет при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию.

Язвенный колит среднетяжелой и тяжелой степени у детей от 5 лет при неадекватном ответе на традиционную терапию, включая кортикостероиды и/или 6-меркаптопурин или азатиоприн, а также при непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

Доза всегда устанавливается врачом.

Режим дозирования зависит от тяжести симптомов, возраста пациента и его состояния.

Тревожные расстройства, дисфория: От 2 мг до 10 мг 2-3 раза в сут.

Бессонница (затруднение засыпания): От 4 мг до 10 мг вечером, перед сном.

Мышечные спазмы: 2-10 мг 3 раза в сут.

Спастические состояния центрального происхождения при дегенеративных неврологических заболеваниях, болезнь Меньера, судорожный синдром: по 5-10 мг 2-3 раза в сут.

Заболевания опорно-двигательного аппарата: по 5 мг 1-4 раза в сут.

Алкогольный абстинентный синдром: 10 мг 3-4 раза в сут в первые 24 ч, с последующим уменьшением до 5 мг 3-4 раза в сут.

Премедикация: накануне операции, вечером - 10-20 мг.

Стенокардия и артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и 12 п.к., экзема и другие заболевания, сопровождающиеся зудом и раздражительностью: по 2-5 мг 2-3 раза в сут.

Акушерство и гинекология: психосоматические расстройства, климактерические и менструальные расстройства, гестоз: по 2-5 мг 2-3 раза в сут.

Пожилым, ослабленным больным, а также пациентам с атеросклерозом в начале лечения: по 2 мг 2 раза в сут, при необходимости дозу увеличить до получения оптимального эффекта.

Работающим больным: по 2 мг 1-2 раза в сут или 5 мг (основную дозу) вечером.

Синдром «отмены» диазепама: 2 таблетки (по 5 мг) 3 раза в первые 24 ч, затем по 1 таблетке (5 мг) 3 раза в сут.

Дети старше 3 лет: 1 таблетка (2 мг) 2-3 раза в сут.

Лечение начинают с рекомендованных доз. Через одну или две недели доза препарата при необходимости может быть уменьшена так, чтобы препарат принимался 1 раз в сут, предпочтительно, вечером.

Лечение обычно продолжается от нескольких дней до нескольких недель.

При длительном применении бензодиазепинов изменяется переносимость этих препаратов; могут появиться признаки психологической и физической зависимости. Риск развития зависимости выше при применении высоких доз и при длительном применении.

При длительном применении препарат Апаурин необходимо отменять постепенно, поскольку резкое прекращение терапии может вызвать симптомы синдрома «отмены» (тремор, брюшные и мышечные спазмы, рвота, потливость).

Вводят п/к.

Разовая доза для взрослых - 40-80 мг, суточная доза - до 160 мг, в зависимости от показаний и применяемой схемы лечения. Разовая доза для детей в возрасте от 4 до 12 лет составляет 24 мг/м², при этом максимальная доза составляет 40 мг. Схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Разовая доза для детей в зависимости от массы тела и показаний составляет 20-80 мг. Схема лечения также зависит от показаний.

Повышенная чувствительностью к диазепаму и другим производным бензодиазепина, тяжелая форма миастении, кома, шок, закрытоугольная глаукома, явления зависимости в анамнезе (наркотики, алкоголь, за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия), синдром ночного апноэ, состояние острого алкогольного опьянения с угнетением жизненно важных функций, острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства), тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность; беременность (особенно I триместр), период грудного вскармливания; для приема внутрь - детский возраст до 6 лет; для парентерального применения - детский возраст до 5 недель.

С осторожностью: абсанс (petitmal) или синдром Леннокса-Гасто; эпилепсия, печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, органические заболевания головного мозга (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, пожилой возраст, депрессия.

Повышенная чувствительность к адалимумабу.

Детский возраст до 18 лет (кроме пациентов от 2 лет с ювенильным идиопатическим артритом, пациентов от 6 лет с болезнью Крона (среднетяжелой или тяжелой степени), пациентов от 6 лет с активным энтезит-ассоциированным артритом, пациентов от 4 лет с хроническим бляшечным псориазом, пациентов от 12 лет с активным гнойным гидраденитом, пациентов от 2 лет с неинфекционным передним увеитом, пациентов от 5 лет с язвенным колитом среднетяжелой и тяжелой степени).

Инфекционные заболевания, в т.ч. туберкулез.

Совместный прием с антагонистами ФНО или другими генноинженерными биологическими противоревматическими препаратами (например, анакинра и абатацепт).

Сердечная недостаточность средней тяжести или тяжелой степени III-IV ФК по классификации NYHA).

С осторожностью

Рецидивирующие инфекции в анамнезе; носительство вируса гепатита В; злокачественные новообразования, в т.ч. в анамнезе; сердечная недостаточность легкой степени тяжести (I-II ФК по классификации NYHA); демиелинизирующие заболевания нервной системы, в т.ч. в анамнезе; пациенты старше 65 лет.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (>1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от >1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения (при длительном применении рекомендуется периодический контроль состава крови), лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения;

Со стороны нервной системы: часто - слабость, сонливость, атаксия; нечасто - спутанность сознания, депрессия, дизартрия, несвязная речь, снижение активности, снижение либидо, головная боль, головокружение, тремор, нарушения памяти, бессонница, галлюцинации, тревожность; редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, каталепсия, экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), гипорефлексия; очень редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, раздражительность, острое возбуждение);

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, брадикардия, обморок, сердечно-сосудистый коллапс;

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения, диплопия, нистагм;

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, снижение аппетита; очень редко - желтуха (при длительном применении рекомендуется периодический контроль функции печени), нарушения функции печени, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы;

Со стороны кожных покровов: редко - крапивница, кожная сыпь, зуд;

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - мышечная слабость;

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - недержание мочи, задержка мочи, нарушения функции почек;

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - нарушения менструального цикла, повышение или снижение либидо.

Влияние на плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Во время и после терапии диазепамом возможны небольшие, клинически незначимые изменения на электроэнцефалограмме (чаще всего, низковольтажная быстрая активность).

При длительном применении бензодиазепинов изменяется переносимость этих препаратов; могут развиться признаки психической или физической зависимости. Риск развития зависимости выше при использовании высоких доз и длительном применении препаратов.

При резком прекращении применения диазепама развиваются симптомы синдрома «отмены» (судороги, тремор, спазмы в животе и мышцах, рвота, потливость). Чаще всего эти симптомы развиваются после длительного применения высоких доз. Более легкие симптомы (дисфория, бессонница) отмечаются после внезапной отмены бензодиазепинов, принимавшихся в терапевтических дозах в течение нескольких месяцев.

Таким образом, следует избегать быстрой отмены препарата при его длительном применении, при этом суточная доза должна уменьшаться постепенно.

При развитии тяжелых неблагоприятных эффектов лечение должно быть прекращено.

Инфекции: очень часто - инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, назофарингит и герпес-вирусную пневмонию); часто - генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), инфекции ЖКТ (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы (включая вульвовагинальную микотическую инфекцию), инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит); нечасто - оппортунистические инфекции и туберкулез (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и комплекс инфекций, вызываемых Mycobacterium avium), неврологические инфекции (включая вирусный менингит), инфекции глаза, бактериальные инфекции, инфекции суставов.

Новообразования: часто - доброкачественные новообразования, рак кожи, кроме меланомы (включая базально-клеточную карциному и чешуйчато-клеточную карциному); нечасто - лимфома, паренхиматозные новообразования, новообразования (включая рак груди, новообразования легкого и щитовидной железы), меланома.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия; часто - тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; редко - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение уровня липидов; часто - гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, патологические изменения содержания натрия, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, увеличение уровня калия в крови; нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - парестезии (включая гипестезии), мигрень, невралгия седалищного нерва, изменения настроения (включая депрессию), раздражительность, бессонница, головокружение; нечасто - тремор; редко - рассеянный склероз.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; нечасто - блефарит, отек века, диплопия, глухота, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, приливы, гематомы, тахикардия; нечасто - аритмия, застойная сердечная недостаточность; редко - остановка сердца, артериальная окклюзия, тромбофлебит, аневризма аорты.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, астма, диспноэ; нечасто - ХОБЛ, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, боль в животе, повышение активности печеночных ферментов; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту (sicca syndrome), желудочно-кишечные кровотечения; нечасто - панкреатит, дисфагия, отек лица, холецистит, холестаз, повышение содержания билирубина, печеночный стеатоз.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (в т.ч. эксфолиативная); часто - зуд, крапивница, кровоизлияния (в т.ч. пурпура), дерматит (в т.ч. экзема), ломкость ногтей, гипергидроз; нечасто - ночная потливость, рубцы.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль; часто - мышечные спазмы; нечасто - рабдомиолиз; редко - системная красная волчанка.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, почечная недостаточность; нечасто - никтурия.

Со стороны половой системы: нечасто - никтурия, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - нарушения показателей свертывания крови (включая увеличение АЧТВ), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двойной спирали ДНК), увеличение уровня ЛДГ.

Местные реакции: очень часто - реакции в месте инъекции (включая эритему).

Прочие: часто - боль в грудной клетке, отеки; нечасто - воспаление, ухудшение заживления ран.

Транквилизатор, производное бензодиазепина. Оказывает выраженное анксиолитическое и противосудорожное действие; несколько слабее выражен снотворный и центральный миорелаксирующий эффект. Механизм действия диазепама тесно связан с тормозным эндогенным нейромедиатором гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). Диазепам усиливает тормозное влияние ГАМК-ергических нейронов в ЦНС. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола головного мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха). Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и парасимпатические (в том числе и вестибулярные) пароксизмы. Снижает ночную секрецию желудочного сока.

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление ажитации, тремора, негативизма, а также алкогольного делирия и галлюцинаций.

Иммунодепрессант. Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgG1 человека. Адалимумаб селективно связывается с ФНОα и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНОα. ФНОα - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенную концентрацию ФНОα обнаруживают в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. ФНОα играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний.

Повышенные концентрации ФНОα также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном псориазе лечение адалимумабом может привести к уменьшению толщины бляшек и уменьшению инфильтрата в клетках воспаления. Взаимосвязь данного клинического эффекта адалимумаба с механизмом его действия не установлена. Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНОα, включая изменения содержания молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.

У больных ревматоидным артритом адалимумаб вызывает быстрое снижение концентраций острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и СОЭ) и сывороточных концентраций цитокинов (интерлейкин-6). Уменьшение содержания С-реактивного белка также наблюдалось у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом или болезнью Крона. Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.

После приема внутрь всасывание быстрое, абсорбция составляет около 75%. Клинические эффекты проявляются через 30 мин после приема. C_max в плазме достигается через 2 ч. При в/м введении всасывание диазепама может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу - абсорбция быстрая и полная. Биодоступность - 90%. C_max в плазме крови достигается через 0.5-1.5 ч при в/м введении и в пределах 0.25 ч при в/в введении.

Быстро и практически полностью всасывается в прямой кишке после ректального введения. Терапевтический эффект проявляется спустя несколько минут после введения. C_max в сыворотке крови после введения диазепама в виде ректального раствора достигается примерно с такой же скоростью, как после в/в введения, однако C_max диазепама в сыворотке крови после введения раствора ректального ниже, чем после введения раствора для инъекций. C_max в сыворотке крови у взрослых после введения 10 мг раствора ректального достигается спустя 10-30 минут и составляет 150-400 нг/мл.

C_ss достигается при постоянном применении через 1-2 недели.

Диазепам и его метаболиты проникают через ГЭБ и плацентарный барьер, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 1/10 части концентраций в плазме. Связывание с белками плазмы - 98%.

Метаболизируется в печени с участием ферментной системы CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически очень активных производных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам).

Выводится почками - 70% (в виде глюкуронидов), в неизменном виде - 1-2% и менее 10% - с калом. Т_1/2 десметилдиазепама 30-100 ч, темазепама - 9.5-12.4 ч и оксазепама - 5-15 ч.

Т_1/2 может удлиняться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное. Относится к бензодиазепинам с длительным Т_1/2, выведение после прекращения лечения - медленное, т.к. метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Адалимумаб всасывается и распределяется медленно и достигает C_max примерно через 5 дней. Абсолютная биодоступность при однократном п/к введении 40 мг адалимумаба составляет 64%.

У пациентов с болезнью Крона, которые получают адалимумаб в стартовой дозе 160 мг на 0 неделе и последующую дозу 80 мг на 2-й неделе, C_max активного вещества достигается на 2-й и 4-й неделе и составляет примерно 12 мкг/мл.

V_d при однократном в/в введении составляет от 4.7 до 6 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и во внесосудистых жидкостях.

Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом составляет от 31 до 96% от сывороточной.

C_ss адалимумаба при п/к введении в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляет около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения метотрексата). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20 мг, 40 мг и 80 мг 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю п/к отмечено почти линейное увеличение сывороточных концентраций адалимумаба в конце интервала дозирования.

При применении адалимумаба в дозе 40 мг при монотерапии 1 раз в 2 недели средняя C_min адалимумаба у пациентов с псориазом составила 5 мкг/мл.

У пациентов с болезнью Крона C_ss составляет приблизительно 7 мкг/мл и наблюдается на 24-й и 56-й неделях поддерживающей терапии с применением адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

Адалимумаб выводится медленно, клиренс обычно не превышает 12 мл/ч. T_1/2 составляет, в среднем, 2 недели и варьирует от 10 до 20 дней.

Отмечена тенденция к возрастанию клиренса адалимумаба в зависимости от массы тела и наличия антител к адалимумабу.

Противопоказано применение при беременности (особенно I и III триместрs) и в период грудного вскармливания.

Диазепам оказывает токсическое действие на плод и увеличивает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС плода. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости - возможны симптомы отмены у новорожденного. Применение диазепама в дозах выше 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания (до апноэ), снижение мышечного тонуса, снижение АД, гипотермию, слабый акт сосания (синдром вялого ребенка).

Применение адалимумаба во время беременности может повлиять на иммунный ответ у новорожденных. Применять адалимумаб во время беременности следует только при очевидной необходимости.

Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорожденных детей от женщин, которые получали препарат во время беременности. Следовательно, у этих детей может быть повышен риск развития инфекции. Младенцам, которые подвергались воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется введение живых вакцин в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба у матери во время беременности.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует рассматривать с учетом клинической необходимости лечения адалимумабом у матери и вероятности развития побочных эффектов вследствие воздействия адалимумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или по причине сопутствующего заболевания матери.

Противопоказан к применению для приема внутрь у детей в возрасте до 6 лет, для парентерального применения - у детей в возрасте до 5 недель.

У новорожденных еще не полностью сформировалась ферментная система, участвующая в метаболизме диазепама.

У пожилых пациентов, детей и у пациентов с органическими поражениями ЦНС лечение препаратом Апаурин необходимо начинать осторожно и постепенно, из-за больших различий в индивидуальной переносимости.

Осторожность также необходима при хронических заболеваниях легких, поскольку возможно усугубление дыхательной недостаточности.

Пациенты с тяжелыми заболеваниями почек, выраженной сердечной недостаточностью, с психозами и склонностью к алкогольной зависимости, психотропным препаратам или запрещенным психотропным веществам, должны находиться под особенно тщательным наблюдением. При длительном применении бензодиазепинов изменяется переносимость этих препаратов.

Иногда может развиваться психическая или физическая лекарственная зависимость, особенно при длительном применении высоких доз (более 3 месяцев). Поэтому лица, склонные к развитию зависимости, такие как страдающие алкоголизмом или зависимостью от других психотропных веществ, и пациенты с расстройствами личности, в ходе лечения должны находиться под тщательным наблюдением.

Резкое прекращение терапии может вызывать транзиторное усиление тревоги (тревога «отмены») или бессонницы.

После длительного применения препарат Апаурин следует отменять постепенно, поскольку резкое прекращение терапии может вызывать симптомы отмены (тремор, спазмы мышц и живота, рвота, потливость).

Лечение обычно продолжается от нескольких дней до, максимум, 12 недель, включая период постепенного снижения дозы. Лечение можно продолжать только после тщательного повторного анализа состояния пациента.

При применении любых бензодиазепинов в отдельных случаях может развиться парадоксальная реакция. Она чаще развивается у пожилых людей и у детей. При появлении возбуждения, агрессивности, тревоги, спутанности сознания, повышении мышечных спазмов или бессонницы лечение препаратом Апаурин необходимо прекратить.

Специальная информация о некоторых компонентах препарата.

Сахароза может оказывать повреждающее действие на зубы.

Азоловые красители Е110 (таблетки 2 мг) могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими сложными механизмами: Препарат может влиять на психофизическую деятельность, особенно при одновременном употреблении алкоголя или других средств, угнетающих ЦНС. Во время применения препарата Апаурин необходимо воздержаться от управления автотранспортом и занятиями др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять при рецидивирующих инфекциях в анамнезе, носительстве вируса гепатита В, злокачественных новообразованиях (в т.ч. в анамнезе), при сердечной недостаточности, демиелинизирующих заболеваниях нервной системы (в т.ч. в анамнезе), пациентам старше 65 лет.

До начала терапии адалимумабом все пациенты должны быть обследованы на предмет как активной, так и на неактивной (латентной) туберкулезной инфекции. Если диагностирован активный туберкулез, нельзя начинать терапию адалимумабом. В том случае, если диагностирован латентный туберкулез, следует проводить противотуберкулезную профилактику до начала лечения адалимумабом. Противотуберкулезная терапия до начала лечения адалимумабом также должна назначаться тем пациентам, которые были подвержены факторам риска туберкулеза, даже при отрицательной туберкулиновой пробе. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов должно приниматься только с учетом риска, как скрытой туберкулезной инфекции, так и риска проведения противотуберкулезной терапии. Лечение назначается фтизиатром.

Пациенты должны быть тщательно обследованы по поводу инфекционных заболеваний до, во время и после лечения адалимумабом.

Применение адалимумаба не следует начинать у пациентов с активными инфекционными заболеваниями, включающими хронические или очаговые инфекции, до купирования инфекции. У пациентов, посещавших места с эндемичными микозами, такими как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, риск и целесообразность терапии адалимумабом следует оценивать до начала терапии.

Пациенты, у которых развилось инфекционное заболевание во время лечения адалимумабом, должны быть выявлены и полностью обследованы. Применение адалимумаба должно быть приостановлено, если у пациента развивается серьезное инфекционное осложнение или сепсис, при этом соответствующая антибактериальная и противогрибковая терапия должна проводиться до излечения инфекционного заболевания.

Применение антагонистов ФНО связано с риском реактивации вируса гепатита В (ВГВ) у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса. У пациентов, у которых развивается реактивация ВГВ, применение адалимумаба следует приостановить, и должна быть начата эффективная противовирусная терапия с соответствующим поддерживающим лечением.

Все пациенты, и в особенности пациенты, ранее получавшие продолжительную терапию иммунодепрессантами или ПУВА-терапию псориаза, должны обследоваться на наличие не связанного с меланомой рака кожи, который развился до или во время лечения адалимумабом.

Если возникает анафилактическая реакция или другие серьезные аллергические реакции, следует немедленно прекратить введение адалимумаба и назначить соответствующую противоаллергическую терапию.

При подтвержденных значительных гематологических нарушениях лечение адалимумабом следует приостановить.

Пациентам с ювенильным артритом рекомендуется по возможности пройти полную вакцинацию в соответствии с текущим календарем профилактических прививок до начала терапии адалимумабом. Пациенты, принимающие адалимумаб, могут получать сопутствующую вакцинацию, за исключением живых вакцин.

Лечение адалимумабом может приводить к формированию аутоиммунных антител. Влияние длительного лечения на развитие аутоиммунных заболеваний не изучено. Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие волчаночноподобный синдром в результате лечения адалимумабом, следует прекратить применение адалимумаба.

Частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет, получавших адалимумаб, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. 12% от общего числа пациентов, принимавших адалимумаб, было старше 65 лет и приблизительно 2.5% было старше 75. Адалимумаб следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста в связи с высокой вероятностью возникновения инфекционных заболеваний.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения адалимумаба доказана только для лечения идиопатического ювенильного артрита у детей и подростков в возрасте от 4 лет до 17 лет и болезни Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с нейролептиками, седативными, снотворными средствами, опиоидными анальгетиками, средствами для наркоза), усиливается угнетающее влияние на ЦНС, на дыхательный центр, выраженная артериальная гипотензия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами (в т.ч. с амитриптилином) возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС, повышение концентрации антидепрессантов и усиление холинергического действия.

У пациентов, длительно получавших антигипертензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды, степень и механизмы лекарственного взаимодействия непредсказуемы.

При одновременном применении с миорелаксантами действие миорелаксантов усиливается, увеличивается риск возникновения апноэ.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами возможно усиление эффектов диазепама. Повышается риск развития прорывного кровотечения.

При одновременном применении с бупивакаином возможно повышение концентрации бупивакаина в плазме крови; с диклофенаком - возможно усиление головокружения; с изониазидом - уменьшение выведения диазепама из организма.

Препараты, вызывающие индукцию ферментов печени, в т.ч. противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин), могут ускорять выведение диазепама.

При одновременном применении с кофеином уменьшается седативное и, возможно, анксиолитическое действие диазепама.

При одновременном применении с клозапином возможны выраженная артериальная гипотензия, угнетение дыхания, потеря сознания; с леводопой - возможно подавление противопаркинсонического действия; с лития карбонатом - описан случай развития коматозного состояния; с метопрололом - возможны снижение остроты зрения, ухудшение психомоторных реакций.

При одновременном применении с парацетамолом возможно уменьшение выведения диазепама и его метаболита (дезметилдиазепама); с рисперидоном - описаны случаи развития ЗНС.

При одновременном применении с рифампицином повышается выведение диазепама вследствие значительного усиления его метаболизма под влиянием рифампицина.

Теофиллин в низких дозах, извращает седативное действие диазепама.

При одновременном применении в редких случаях диазепам подавляет метаболизм и усиливает действие фенитоина. Фенобарбитал и фенитоин могут ускорять метаболизм диазепама.

При одновременном применении флувоксамин повышает концентрацию в плазме крови и побочные эффекты диазепама.

При одновременном применении с циметидином, омепразолом, дисульфирамом возможно увеличение интенсивности и длительности действия диазепама.

При одновременном приеме этанола, этанолсодержащих препаратов усиливается угнетающее влияние на ЦНС (главным образом на дыхательный центр), а также может возникнуть синдром патологического опьянения.

Образование антител было ниже при одновременном применении адалимумаба с метотрексатом по сравнению с монотерапией. Введение адалимумаба без метотрексата приводило к повышению образования антител, ускорению клиренса и снижению эффективности адалимумаба.

Противопоказано применять адалимумаб в комбинации с анакинрой, с абатацептом.

Симптомы: сонливость, головокружение, слабость, дизартрия, дыхательная недостаточность; в более тяжелых случаях - потеря сознания, гипорефлексия или арефлексия, угнетение дыхания, особенно при сочетании с алкоголем или другими веществами, угнетающими ЦНС.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, прием активированного угля. Пациент нуждается в активном наблюдении в условиях отделения интенсивной терапии; в тяжелых случаях, особенно при угнетении дыхания, назначается специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов - флумазенил. Период полувыведения флумазенила - примерно 1 ч, и он короче периода полувыведения диазепама. Поэтому, для поддержания желаемого уровня сознания, необходимо повторное введение флумазенила, лучше в виде инфузий. Рекомендуемая начальная доза флумазенила составляет 0.3 мг внутривенно. Если в течение 60 сек желаемый эффект не достигается, можно повторно ввести по 0.1 мг до достижения общей дозы 2 мг или до приведения пациента в сознание. Если после восстановления сознания пациента оно нарушается повторно, обычно вводятся те же дозы. В таких случаях возможно внутривенное введение флумазенила со скоростью от 0.1 мг до 0.4 мг/ч, в зависимости от желаемого уровня сознания.

Хотя флумазенил является эффективным антидотом при интоксикациях бензодиазепинами, его не следует вводить при бензодиазепиновых интоксикациях у пациентов с эпилепсией, поскольку он может спровоцировать развитие судорог. Гемодиализ малоэффективен.