Апаурин и Дуэллин

Для приема внутрь и парентерального применения: лечение невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги; купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой; купирование эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии; купирование состояний, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (столбняк, острые нарушения мозгового кровообращения и т.п.); купирование абстинентного синдрома и делирия при алкоголизме; проведение премедикации и атаралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической и в акушерской практике; в комплексной терапии гипертонической болезни (сопровождающейся тревогой, повышенной возбудимостью), гипертонического криза, спазмов сосудов, климактерических и менструальных расстройств; при зудящих дерматозах (в дерматологической практике); при острых тревожно-фобических и тревожно-депрессивных состояниях, алкогольных психозах с явлениями абстиненции; при мышечных спазмах центрального происхождения, при нейродегенеративных заболеваниях, в т.ч. при травмах позвоночника, люмбаго, шейном радикулите.

Для ректального применения: лечение продолжительных (более 2-3 минут) острых судорожных припадков при эпилепсии у младенцев с 6 месяцев, детей грудного, дошкольного, младшего школьного возраста и подростков до 18 лет.

• болезнь Паркинсона;
• синдром Паркинсона различной этиологии (вследствие энцефалита, цереброваскулярных нарушений, интоксикации токсическими веществами, в т.ч. монооксидом углерода или марганцем).

Доза всегда устанавливается врачом.

Режим дозирования зависит от тяжести симптомов, возраста пациента и его состояния.

Тревожные расстройства, дисфория: От 2 мг до 10 мг 2-3 раза в сут.

Бессонница (затруднение засыпания): От 4 мг до 10 мг вечером, перед сном.

Мышечные спазмы: 2-10 мг 3 раза в сут.

Спастические состояния центрального происхождения при дегенеративных неврологических заболеваниях, болезнь Меньера, судорожный синдром: по 5-10 мг 2-3 раза в сут.

Заболевания опорно-двигательного аппарата: по 5 мг 1-4 раза в сут.

Алкогольный абстинентный синдром: 10 мг 3-4 раза в сут в первые 24 ч, с последующим уменьшением до 5 мг 3-4 раза в сут.

Премедикация: накануне операции, вечером - 10-20 мг.

Стенокардия и артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и 12 п.к., экзема и другие заболевания, сопровождающиеся зудом и раздражительностью: по 2-5 мг 2-3 раза в сут.

Акушерство и гинекология: психосоматические расстройства, климактерические и менструальные расстройства, гестоз: по 2-5 мг 2-3 раза в сут.

Пожилым, ослабленным больным, а также пациентам с атеросклерозом в начале лечения: по 2 мг 2 раза в сут, при необходимости дозу увеличить до получения оптимального эффекта.

Работающим больным: по 2 мг 1-2 раза в сут или 5 мг (основную дозу) вечером.

Синдром «отмены» диазепама: 2 таблетки (по 5 мг) 3 раза в первые 24 ч, затем по 1 таблетке (5 мг) 3 раза в сут.

Дети старше 3 лет: 1 таблетка (2 мг) 2-3 раза в сут.

Лечение начинают с рекомендованных доз. Через одну или две недели доза препарата при необходимости может быть уменьшена так, чтобы препарат принимался 1 раз в сут, предпочтительно, вечером.

Лечение обычно продолжается от нескольких дней до нескольких недель.

При длительном применении бензодиазепинов изменяется переносимость этих препаратов; могут появиться признаки психологической и физической зависимости. Риск развития зависимости выше при применении высоких доз и при длительном применении.

При длительном применении препарат Апаурин необходимо отменять постепенно, поскольку резкое прекращение терапии может вызвать симптомы синдрома «отмены» (тремор, брюшные и мышечные спазмы, рвота, потливость).

Устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности клинических проявлений паркинсонизма. Средняя суточная доза карбидопы, необходимая для подавления периферического превращения леводопы, составляет 70-100 мг. При назначении более 200 мг карбидопы в сутки дальнейшего усиления терапевтического эффекта не происходит.

При умеренно выраженных симптомах паркинсонизма начальная поддерживающая доза Дуэллина составляет 100 мг/25 мг.

Возможно также комбинирование трех препаратов, например, дополнение дозы Дуэллина 250 мг/25 мг любым препаратом, содержащим 100 мг леводопы.

Суточная доза леводопы не должна превышать 2 г.

Дуэллин в форме таблеток, содержащих 100 мг леводопы и 10 мг карбидопы, назначают сначала по 1 таб. 3 раза/сут. Для поддерживающей терапии дозу можно постепенно увеличивать на 1/2 таб. в сутки.

Таблетки 100 мг/10 мг назначают в тех случаях, когда необходим прием как минимум 700 мг леводопы в сутки при улучшении двигательной активности. Это достигается приемом нескольких небольших доз. Общая дневная доза может достигать 10-12 таб. в зависимости от тяжести состояния больного.

При назначении Дуэллина в форме таблеток, содержащих 100 мг леводопы и 25 мг карбидопы, начинать лечение следует с 1/2 таб./сут. Эта доза может постепенно увеличиваться на 1/2 таб./сут. Средняя доза в начале заместительной терапии составляет 1 таб. 2-3 раза/сут. При тяжелом течении заболевания дозу можно постепенно повышать на 1/2-1 таб./сут до 8 таб./сут.

При применении Дуэллина в форме таблеток, содержащих 250 мг леводопы и 25 мг карбидопы, средняя начальная доза составляет по 1/2 таб. 2 раза/сут, в случае необходимости ее повышают на 1/2 таб./сут. Как правило, в начале заместительной терапии дневная доза не должна превышать 3 таб./сут (по 1 таб. 3 раза/сут).

Применение Дуэллина в форме таблеток 250 мг/25 мг рекомендуют в начале терапии тяжелых случаев заболевания. Максимальная суточная доза препарата при монотерапии в исключительных случаях может составлять 8 таб. (по 1 таб. 8 раз/сут), однако применение препарата в высоких дозах (по 1 таб. 6 раз/сут) следует проводить с большой осторожностью.

При замене леводопы на Дуэллин в случае, если назначаемая доза леводопы не превышает 1.5 г/сут, рекомендуют назначение таблеток Дуэллина 100 мг/25 мг или Дуэллина 100 мг/10 мг по 1 таб. 3-4 раза/сут. Если же назначаемая доза леводопы больше 1.5 г, рекомендуют таблетки Дуэллина 250 мг/25 мг по 1 таб. 3-4 раза/сут.

При замене препаратов, содержащих леводопу и другие ингибиторы допа-декарбоксилазы, на Дуэллин лечение Дуэллином начинают не раньше чем через 12 ч после последнего приема предыдущего противопаркинсонического средства. Доза Дуэллина в значительной степени зависит от предшествующей терапии. Количество леводопы в Дуэллине и в ранее назначаемом препарате должно быть одинаковым.

Таблетки Дуэллина принимают с небольшим количеством пищи или после еды, не разжевывают и запивают водой.

Повышенная чувствительностью к диазепаму и другим производным бензодиазепина, тяжелая форма миастении, кома, шок, закрытоугольная глаукома, явления зависимости в анамнезе (наркотики, алкоголь, за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия), синдром ночного апноэ, состояние острого алкогольного опьянения с угнетением жизненно важных функций, острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства), тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность; беременность (особенно I триместр), период грудного вскармливания; для приема внутрь - детский возраст до 6 лет; для парентерального применения - детский возраст до 5 недель.

С осторожностью: абсанс (petitmal) или синдром Леннокса-Гасто; эпилепсия, печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, органические заболевания головного мозга (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, пожилой возраст, депрессия.

• закрытоугольная глаукома;
• тяжелый психоз или невроз;
• меланома и подозрение на нее;
• кожные заболевания неизвестной этиологии;
• болезнь Гентингтона;
• эссенциальный тремор;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Дуэллин не следует применять при вторичном паркинсонизме, связанном с применением антипсихотических средств (нейролептиков).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с инфарктом миокарда с нарушениями ритма в анамнезе, с сердечной недостаточностью, бронхиальной астмой, сахарным диабетом, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ, поражением почек, печени, эндокринными заболеваниями, эпилептическими припадками в анамнезе и психическими нарушениями.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (>1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от >1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения (при длительном применении рекомендуется периодический контроль состава крови), лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения;

Со стороны нервной системы: часто - слабость, сонливость, атаксия; нечасто - спутанность сознания, депрессия, дизартрия, несвязная речь, снижение активности, снижение либидо, головная боль, головокружение, тремор, нарушения памяти, бессонница, галлюцинации, тревожность; редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, каталепсия, экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), гипорефлексия; очень редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, раздражительность, острое возбуждение);

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, брадикардия, обморок, сердечно-сосудистый коллапс;

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения, диплопия, нистагм;

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, снижение аппетита; очень редко - желтуха (при длительном применении рекомендуется периодический контроль функции печени), нарушения функции печени, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы;

Со стороны кожных покровов: редко - крапивница, кожная сыпь, зуд;

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - мышечная слабость;

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - недержание мочи, задержка мочи, нарушения функции почек;

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - нарушения менструального цикла, повышение или снижение либидо.

Влияние на плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Во время и после терапии диазепамом возможны небольшие, клинически незначимые изменения на электроэнцефалограмме (чаще всего, низковольтажная быстрая активность).

При длительном применении бензодиазепинов изменяется переносимость этих препаратов; могут развиться признаки психической или физической зависимости. Риск развития зависимости выше при использовании высоких доз и длительном применении препаратов.

При резком прекращении применения диазепама развиваются симптомы синдрома «отмены» (судороги, тремор, спазмы в животе и мышцах, рвота, потливость). Чаще всего эти симптомы развиваются после длительного применения высоких доз. Более легкие симптомы (дисфория, бессонница) отмечаются после внезапной отмены бензодиазепинов, принимавшихся в терапевтических дозах в течение нескольких месяцев.

Таким образом, следует избегать быстрой отмены препарата при его длительном применении, при этом суточная доза должна уменьшаться постепенно.

При развитии тяжелых неблагоприятных эффектов лечение должно быть прекращено.

Со стороны ЦНС: дискинезия (в т.ч. хореоатетоз), очаговая дистония, кривошея, синдром "включения-выключения" (при длительном применении), сонливость, седация, нервное напряжение, головокружение, атаксия, возбуждение, беспокойство, судороги, кошмарные сновидения, бессонница, психотические реакции, галлюцинации, депрессия, параноидальные состояния, гипомания, повышенное либидо, эйфория, деменция.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, запор, боли в эпигастрии, дисфагия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (у предрасположенных пациентов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, коллапс, аритмия, тахикардия.

Со стороны органа зрения: блефароспазм, мидриаз, диплопия.

Со стороны системы кроветворения: умеренная лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: изменения уровней глутаматоксалаттрансаминазы, глутаматпируватоксалазы, ЩФ, ЛДГ, азота мочевины, билирубина, йода, связанного с белком, а также изменение результатов реакции Кумбса.

Прочее: увеличение массы тела при длительном применении.

Побочные эффекты зависят от принимаемой дозы и индивидуальной чувствительности пациента. Побочные эффекты могут быть устранены временным снижением дозы без перерыва в лечении. Если подобные эффекты не проходят, то лечение прекращают постепенно.

Транквилизатор, производное бензодиазепина. Оказывает выраженное анксиолитическое и противосудорожное действие; несколько слабее выражен снотворный и центральный миорелаксирующий эффект. Механизм действия диазепама тесно связан с тормозным эндогенным нейромедиатором гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). Диазепам усиливает тормозное влияние ГАМК-ергических нейронов в ЦНС. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола головного мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха). Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и парасимпатические (в том числе и вестибулярные) пароксизмы. Снижает ночную секрецию желудочного сока.

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление ажитации, тремора, негативизма, а также алкогольного делирия и галлюцинаций.

Комбинированный противопаркинсонический препарат, представляющий собой сочетание леводопы - метаболического предшественника допамина и карбидопы - ингибитора декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Леводопа представляет собой аминокислоту, образующуюся из L-тирозина под влиянием фермента тирозингидроксилазы. Допамин образуется непосредственно из леводопы при участии цитоплазматического фермента – декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Конечным результатом действия допамина является угнетение нейрональной активности в полосатом теле головного мозга.

Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях, превращаясь в допамин, который, однако, через ГЭБ не проникает.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы в периферических тканях, при этом не проникает через ГЭБ и не влияет на превращение леводопы в допамин в ЦНС.

Таким образом, комбинация карбидопы и леводопы позволяет увеличивать количество леводопы, поступающее в головной мозг. При дополнительном назначении ингибиторов допа-декарбоксилазы суточную дозу леводопы можно уменьшить на 70-80% при сохранении того же клинического результата. Введение карбидопы никогда не приводит к полному угнетению допа-декарбоксилазы.

После приема внутрь всасывание быстрое, абсорбция составляет около 75%. Клинические эффекты проявляются через 30 мин после приема. C_max в плазме достигается через 2 ч. При в/м введении всасывание диазепама может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу - абсорбция быстрая и полная. Биодоступность - 90%. C_max в плазме крови достигается через 0.5-1.5 ч при в/м введении и в пределах 0.25 ч при в/в введении.

Быстро и практически полностью всасывается в прямой кишке после ректального введения. Терапевтический эффект проявляется спустя несколько минут после введения. C_max в сыворотке крови после введения диазепама в виде ректального раствора достигается примерно с такой же скоростью, как после в/в введения, однако C_max диазепама в сыворотке крови после введения раствора ректального ниже, чем после введения раствора для инъекций. C_max в сыворотке крови у взрослых после введения 10 мг раствора ректального достигается спустя 10-30 минут и составляет 150-400 нг/мл.

C_ss достигается при постоянном применении через 1-2 недели.

Диазепам и его метаболиты проникают через ГЭБ и плацентарный барьер, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 1/10 части концентраций в плазме. Связывание с белками плазмы - 98%.

Метаболизируется в печени с участием ферментной системы CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически очень активных производных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам).

Выводится почками - 70% (в виде глюкуронидов), в неизменном виде - 1-2% и менее 10% - с калом. Т_1/2 десметилдиазепама 30-100 ч, темазепама - 9.5-12.4 ч и оксазепама - 5-15 ч.

Т_1/2 может удлиняться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное. Относится к бензодиазепинам с длительным Т_1/2, выведение после прекращения лечения - медленное, т.к. метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Леводопа

Всасывание

Леводопа всасывается из ЖКТ путем активного транспорта и частично биотрансформируется в процессе прохождения через стенку кишечника под действием находящейся в ней допа-декарбоксилазы.

Всасывание леводопы замедляется в присутствии факторов, угнетающих опорожнение желудка (пища, холиноблокаторы).

C_max достигается через 1-2 ч после введения.

При совместном приеме внутрь карбидопа увеличивает биодоступность леводопы в 2 раза.

Распределение

Леводопа не связывается с белками плазмы крови.

V_d леводопы составляет 0.9-1.6 л/кг. При сохранении активности допа-декарбоксилазы клиренс леводопы в плазме крови составляет 0.5 л/кг/ч.

Леводопа проникает через ГЭБ путем усиленной диффузии. В эндотелии капилляров головного мозга также содержится допа-декарбоксилаза, однако в этих капиллярах биотрансформируется незначительная часть введенной дозы леводопы.

Метаболизм

Примерно 70-75% дозы леводопы метаболизируется в стенке кишечника ("эффект первого прохождения"). Печень в данном этапе метаболизма участия не принимает. С увеличением дозы препарата количество леводопы, подвергающееся декарбоксилированию в кишечнике, уменьшается.

Декарбоксилирование леводопы допа-карбоксилазой является основным путем образования допамина из леводопы. Большое количество этого фермента находится в кишечнике, печени и почках.

Метоксилирование леводопы под влиянием катехол-О-метилтрансферазы с образованием 3-О-метилдопы является вторым путем метаболизма леводопы. При длительном применении этот метаболит может накапливаться.

Трансаминирование является дополнительным путем метаболизма леводопы. Конечными продуктами этого пути является ванилпируват, ванилацетат и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Все пути метаболизма, за исключением трансаминирования, являются необратимыми. Метаболизм леводопы может сопровождаться образованием потенциально токсичных продуктов, особенно в случае продолжительного применения препарата.

Выведение

До 69% леводопы выводится с мочой в виде допамина и его метаболитов (винилинминдальной кислоты, норадреналина, гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). При приеме в комбинации с карбидопой T_1/2 леводопы составляет 3 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Всасывание леводопы у пожилых пациентов выше, чем у молодых. Эти данные подтверждают сведения о снижении активности допа-декарбоксилазы в тканях с возрастом, а также при длительном назначении леводопы.

Карбидопа

При применении в рекомендуемых дозах карбидопа не проникает через ГЭБ. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Примерно 50% выводится с мочой и калом (35% карбидопы, выводящейся почками, выводится в неизмененном виде).

Противопоказано применение при беременности (особенно I и III триместрs) и в период грудного вскармливания.

Диазепам оказывает токсическое действие на плод и увеличивает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС плода. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости - возможны симптомы отмены у новорожденного. Применение диазепама в дозах выше 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания (до апноэ), снижение мышечного тонуса, снижение АД, гипотермию, слабый акт сосания (синдром вялого ребенка).

В настоящее время отсутствуют данные о влиянии Дуэллина при беременности. Препарат противопоказан к применению при беременности.

В настоящее время неизвестно, проникают ли леводопа или карбидопа в грудное молоко. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан к применению для приема внутрь у детей в возрасте до 6 лет, для парентерального применения - у детей в возрасте до 5 недель.

У новорожденных еще не полностью сформировалась ферментная система, участвующая в метаболизме диазепама.

У пожилых пациентов, детей и у пациентов с органическими поражениями ЦНС лечение препаратом Апаурин необходимо начинать осторожно и постепенно, из-за больших различий в индивидуальной переносимости.

Осторожность также необходима при хронических заболеваниях легких, поскольку возможно усугубление дыхательной недостаточности.

Пациенты с тяжелыми заболеваниями почек, выраженной сердечной недостаточностью, с психозами и склонностью к алкогольной зависимости, психотропным препаратам или запрещенным психотропным веществам, должны находиться под особенно тщательным наблюдением. При длительном применении бензодиазепинов изменяется переносимость этих препаратов.

Иногда может развиваться психическая или физическая лекарственная зависимость, особенно при длительном применении высоких доз (более 3 месяцев). Поэтому лица, склонные к развитию зависимости, такие как страдающие алкоголизмом или зависимостью от других психотропных веществ, и пациенты с расстройствами личности, в ходе лечения должны находиться под тщательным наблюдением.

Резкое прекращение терапии может вызывать транзиторное усиление тревоги (тревога «отмены») или бессонницы.

После длительного применения препарат Апаурин следует отменять постепенно, поскольку резкое прекращение терапии может вызывать симптомы отмены (тремор, спазмы мышц и живота, рвота, потливость).

Лечение обычно продолжается от нескольких дней до, максимум, 12 недель, включая период постепенного снижения дозы. Лечение можно продолжать только после тщательного повторного анализа состояния пациента.

При применении любых бензодиазепинов в отдельных случаях может развиться парадоксальная реакция. Она чаще развивается у пожилых людей и у детей. При появлении возбуждения, агрессивности, тревоги, спутанности сознания, повышении мышечных спазмов или бессонницы лечение препаратом Апаурин необходимо прекратить.

Специальная информация о некоторых компонентах препарата.

Сахароза может оказывать повреждающее действие на зубы.

Азоловые красители Е110 (таблетки 2 мг) могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими сложными механизмами: Препарат может влиять на психофизическую деятельность, особенно при одновременном употреблении алкоголя или других средств, угнетающих ЦНС. Во время применения препарата Апаурин необходимо воздержаться от управления автотранспортом и занятиями др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При внезапном прекращении приема препарата возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром (мышечная ригидность, повышение температуры тела, повышение содержания КФК в сыворотке крови). Необходимо наблюдение пациентов при внезапном снижении дозы препарата или прерывании курса лечения.

При проведении наркоза по поводу хирургических операций Дуэллин назначают не снижая дозы, если больной в состоянии принимать препараты и жидкость внутрь. При использовании галотана и циклопропана назначение Дуэллина прекращают как минимум за 8 ч до операции. Лечение продолжают после операции в той же дозе.

Поскольку существует конкуренция между ароматическими аминокислотами и леводопой при всасывании, во время применения препарата следует избегать потребления большого количества белков.

При назначении препарата пациентам с глаукомой следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

Контроль лабораторных показателей

При длительном применении Дуэллина следует осуществлять периодический контроль функции печени, почек, системы кроветворения и сердечно-сосудистой системы, также необходим контроль психического статуса пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема Дуэллина, с учетом его влияния на психомоторные навыки, запрещается выполнение работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с нейролептиками, седативными, снотворными средствами, опиоидными анальгетиками, средствами для наркоза), усиливается угнетающее влияние на ЦНС, на дыхательный центр, выраженная артериальная гипотензия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами (в т.ч. с амитриптилином) возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС, повышение концентрации антидепрессантов и усиление холинергического действия.

У пациентов, длительно получавших антигипертензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды, степень и механизмы лекарственного взаимодействия непредсказуемы.

При одновременном применении с миорелаксантами действие миорелаксантов усиливается, увеличивается риск возникновения апноэ.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами возможно усиление эффектов диазепама. Повышается риск развития прорывного кровотечения.

При одновременном применении с бупивакаином возможно повышение концентрации бупивакаина в плазме крови; с диклофенаком - возможно усиление головокружения; с изониазидом - уменьшение выведения диазепама из организма.

Препараты, вызывающие индукцию ферментов печени, в т.ч. противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин), могут ускорять выведение диазепама.

При одновременном применении с кофеином уменьшается седативное и, возможно, анксиолитическое действие диазепама.

При одновременном применении с клозапином возможны выраженная артериальная гипотензия, угнетение дыхания, потеря сознания; с леводопой - возможно подавление противопаркинсонического действия; с лития карбонатом - описан случай развития коматозного состояния; с метопрололом - возможны снижение остроты зрения, ухудшение психомоторных реакций.

При одновременном применении с парацетамолом возможно уменьшение выведения диазепама и его метаболита (дезметилдиазепама); с рисперидоном - описаны случаи развития ЗНС.

При одновременном применении с рифампицином повышается выведение диазепама вследствие значительного усиления его метаболизма под влиянием рифампицина.

Теофиллин в низких дозах, извращает седативное действие диазепама.

При одновременном применении в редких случаях диазепам подавляет метаболизм и усиливает действие фенитоина. Фенобарбитал и фенитоин могут ускорять метаболизм диазепама.

При одновременном применении флувоксамин повышает концентрацию в плазме крови и побочные эффекты диазепама.

При одновременном применении с циметидином, омепразолом, дисульфирамом возможно увеличение интенсивности и длительности действия диазепама.

При одновременном приеме этанола, этанолсодержащих препаратов усиливается угнетающее влияние на ЦНС (главным образом на дыхательный центр), а также может возникнуть синдром патологического опьянения.

Одновременное назначение Дуэллина с антигипертензивными препаратами повышает риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с Дуэллином трициклических антидепрессантов может возникнуть артериальная гипертензия и дискинезия, также уменьшается биодоступность леводопы.

Одновременное применение фенотиазинов, бутирофенонов и Дуэллина уменьшает эффект последнего.

При одновременном назначении Дуэллина с ингибиторами МАО может развиться гипертонический криз. Лечение ингибиторами МАО должно быть прекращено по крайней мере за 14 дней до начала назначения Дуэллина. Избирательный ингибитор МАО типа В (селегилин) может применяться в качестве адъювантного средства при лечении леводопой.

Дуэллин может усиливать действие симпатомиметиков, в связи с чем необходимо обязательно снизить их дозу. При одновременном применении леводопы с бета-адреностимуляторами, средствами для ингаляционной анестезии возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма.

При применении амантадина с леводопой отмечается взаимное усиление их действия.

Метилдопа и леводопа могут потенцировать побочные эффекты друг друга.

Пиридоксин является кофактором допа-декарбоксилазы. При его назначении больным, получающим леводопу (без ингибиторов допа-декарбоксилазы), отмечается усиление периферического метаболизма леводопы, и меньшее ее количество проникает через ГЭБ. Таким образом, пиридоксин уменьшает терапевтический эффект леводопы, если дополнительно не назначаются ингибиторы периферической допа-декарбоксилазы.

При дополнительном назначении ингибиторов допа-декарбоксилазы суточную дозу леводопы можно уменьшить на 70-80% при сохранении того же клинического результата.

Холиноблокирующие средства, снижая перистальтику кишечника, уменьшают всасывание леводопы.

При совместном применении с диазепамом, фенитоином, клофелином, производными тиоксантена, папаверином, резерпином, м-холиноблокаторами возможно уменьшение противопаркинсонического действия препарата.

Симптомы: сонливость, головокружение, слабость, дизартрия, дыхательная недостаточность; в более тяжелых случаях - потеря сознания, гипорефлексия или арефлексия, угнетение дыхания, особенно при сочетании с алкоголем или другими веществами, угнетающими ЦНС.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, прием активированного угля. Пациент нуждается в активном наблюдении в условиях отделения интенсивной терапии; в тяжелых случаях, особенно при угнетении дыхания, назначается специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов - флумазенил. Период полувыведения флумазенила - примерно 1 ч, и он короче периода полувыведения диазепама. Поэтому, для поддержания желаемого уровня сознания, необходимо повторное введение флумазенила, лучше в виде инфузий. Рекомендуемая начальная доза флумазенила составляет 0.3 мг внутривенно. Если в течение 60 сек желаемый эффект не достигается, можно повторно ввести по 0.1 мг до достижения общей дозы 2 мг или до приведения пациента в сознание. Если после восстановления сознания пациента оно нарушается повторно, обычно вводятся те же дозы. В таких случаях возможно внутривенное введение флумазенила со скоростью от 0.1 мг до 0.4 мг/ч, в зависимости от желаемого уровня сознания.

Хотя флумазенил является эффективным антидотом при интоксикациях бензодиазепинами, его не следует вводить при бензодиазепиновых интоксикациях у пациентов с эпилепсией, поскольку он может спровоцировать развитие судорог. Гемодиализ малоэффективен.

Симптомы: сначала артериальная гипертензия, а затем артериальная гипотензия, синусовая тахикардия, спутанность сознания, возбуждение, анорексия, бессонница, беспокойство. Возможно развитие ортостатической гипотензии. Симптомы анорексии и бессонницы могут сохраняться в течение нескольких дней.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; при необходимости - симптоматическая терапия в условиях стационара. Специфического антидота не существует.