Остеолат и Эстаризол

• адъювантная терапия раннего рака молочной железы с положительным или неустановленным статусом гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе;
• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, с положительными или неизвестными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе;
• вторая линия терапии распространенного рака молочной железы, прогрессирующего после лечения тамоксифеном.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза составляет 2 г 1 раз/сут. Применяют длительно.

Внутрь. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Взрослые, включая пожилых: по 1 мг внутрь 1 раз в сутки длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения - 5 лет. Нарушения функции почек: коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушения функции печени: коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени не требуется.

• повышенная чувствительность к анастрозолу или другим компонентам препарата;
• пременопауза;
• выраженная печеночная недостаточность (безопасность и эффективность не установлены);
• сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлены).

С осторожностью: остеопороз, гиперхолестеринемия, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин), недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в лекарственной форме препарата содержится лактозы моногидрат).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; через 4 года лечения часто - нарушения сознания, снижение памяти, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, жидкий стул; частота не установлена - рвота, боль в животе, раздражение слизистой оболочки ротовой полости, включая стоматит и/или изъязвление слизистой оболочки.

Дерматологические реакции: часто - дерматит, экзема.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, DRESS-синдром (в т.ч. эозинофилия, сыпь, гепатит, аденопатия, интерстициальная нефропатия, интерстициальная пневмония).

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, мышечные спазмы, боль в костях, артралгия, боль в конечностях, транзиторные острые подъемы уровня КФК в 3 раза выше ВГН.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: через 4 года лечения редко - венозная тромбоэмболия.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (не менее 1/10), часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - "приливы" крови к лицу.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; редко - триггерный палец.

Со стороны репродуктивной системы: часто - сухость слизистой оболочки влагалища, влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или смены предшествующей гормональной терапии на анастрозол).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь; часто - истончение волос, алопеция; очень редко - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы; редко -повышение активности гамма-глутамилтрансферазы и концентрации билирубина, гепатит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - повышенная сонливость, синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска по данному заболеванию).

Со стороны метаболизма: часто - гиперхолестеринемия. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением концентрации циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.

Аллергические реакции: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница, анафилактический шок.

Прочие: очень часто - астения.

Средство, влияющее на метаболизм костной ткани. В исследованиях in vitro показано, что стронция ранелат стимулирует формирование кости в структуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В результате обмен веществ в костной ткани перестраивается в сторону формирования кости.

Попадание стронция в костную ткань происходит, в основном, за счет адсорбции на поверхности костного кристалла, стронций лишь в небольшой степени заменяет кальций в кристалле апатита во вновь сформировавшейся кости. Ранелат стронция не изменяет характеристик костной ткани. Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии.

Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и паратиреоидного гормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и общей активности ЩФ, что не сопровождается какими-либо неблагоприятными клиническими последствиями.

Анастрозол является высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, с помощью которого у женщин андростендион и тестостерон в тканях превращаются в эстрон и эстрадиол соответственно. Снижение концентрации циркулирующего эстрадиола у больных раком молочной железы оказывает терапевтический эффект. У женщин в постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола на 80%.

Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью. В суточных дозах до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона следовательно, при применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.

После приема внутрь в разовой дозе 2 г C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (диапазон 19-27%). Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме через 3 ч после еды. Равновесное состояние достигается через 2 недели терапии. V_d составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у пациентов, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (до 60 мес), показывают, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато примерно через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют. Стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение стронция зависит от времени и дозы. Эффективный T_1/2 стронция составляет примерно 60 ч. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 мл/мин, почечный клиренс - около 7 мл/мин. Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.

Всасывание

После приема внутрь анастрозол быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов после приема внутрь (натощак). Пища незначительно уменьшает скорость всасывания, но не его степень и не приводит к клинически значимому влиянию на равновесную концентрацию анастрозола в плазме крови при однократном приеме суточной дозы. После 7-дневного приема препарата достигается приблизительно 90-95% равновесной концентрации анастрозола в плазме крови. Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы нет. Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Распределение

Связь с белками плазмы крови - 40%.

Метаболизм

Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, при этом менее 10% экскретируется почками в неизмененном виде в течение 72 ч после приема препарата.

Выведение

Период полувыведения анастрозола из плазмы крови составляет 40-50 часов. Метаболизм анастрозола осуществляется N-дезалкилированием, гидроксилированием и глюкуронированием.

Метаболиты анастрозола выводятся преимущественно почками. Основной метаболит анастрозола - триазол, определяемый в плазме крови, не обладает фармакологической активностью.

Клиренс анастрозола после перорального приема при циррозе печени или нарушении функции почек не изменяется.

Стронция ранелат предназначен только для лечения женщин в постменопаузе.

Не рекомендуется при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Какие-либо клинические данные по влиянию стронция ранелата при беременности отсутствуют.

Стронций выделяется с грудным молоком.

Эффективность и безопасность стронция ранелата у детей и подростков не изучались, поэтому применение у данной категории пациентов не рекомендуется.

Противопоказано детям (безопасность и эффективность у детей не установлены).

Не рекомендуется применять стронция ранелат у пациентов с КК<30 мл/мин ввиду отсутствия данных о безопасности применения при почечной недостаточности тяжелой степени.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение стронция ранелатом сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости венозной тромбоэмболией (ВТЭ), включая легочную эмболию. Причина этого явления на данный момент не установлена. При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание следует уделять специфическим признакам и симптомам ВТЭ, а также проведению адекватной профилактики этого осложнения.

В период лечения необходимо дополнительно назначать кальций и витамин D в случаях, когда содержание этих веществ в пище не соответствует принятой норме.

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. В этой связи для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче следует использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Эффективность и безопасность стронция ранелата у детей и подростков не изучались, поэтому применение у данной категории пациентов не рекомендуется.

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением концентрации половых гормонов в сыворотке крови. В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Нет данных о применении анастрозола у пациенток с тяжелой степенью нарушений функции печени.

У пациенток с остеопорозом или с повышенным риском развития остеопороза, минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом денситометрии, например, DEXA-сканированием (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия), в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Поскольку анастрозол снижает концентрацию циркулирующего эстрадиола, это может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. На настоящий момент отсутствуют достаточные данные относительно положительного влияния бисфосфонатов на потерю минеральной плотности костной ткани, вызванной анастрозолом или их пользы при применении с целью профилактики.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов гонадотропин - рилизинг гормона.

При рецепторонегативном раке молочной железы или при неэффективности предшествующей терапии тамоксифеном эффективность анастрозола достаточно низкая. Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с анастрозолом, так как эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.

Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при применении одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока не известен.

Неизвестно улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном применении с химиотерапией.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами

Некоторые побочные действия анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70% (между приемами стронция ранелата и указанных пищевых продуктов и лекарственных средств следует соблюдать интервал не менее 2 ч).

Применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема стронция ранелата, так и одновременно с ним, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема стронция ранелата уровень абсорбции практически не изменяется.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, одновременное применение стронция ранелата и указанных лекарственных средств приводит к снижению абсорбции стронция ранелата (одновременный прием не рекомендуется). С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение стронция ранелатом следует приостановить.

Исследования по лекарственному взаимодействию с феназоном и циметидином указывают на то, что совместное применение анастрозола с другими препаратами вряд ли приведет к клинически значимому лекарственному взаимодействию, опосредованному цитохромом Р450.

На данный момент нет сведений о применении анастрозола в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическое действие анастрозола, в связи с чем они не должны назначаться одновременно с анастрозолом. Не следует назначать тамоксифен одновременно с анастрозолом поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Описаны единичные случаи случайной передозировки препарата. Разовая доза анастрозола, которая могла бы привести к симптомам, угрожающим жизни не установлена.

Специфического антидота не существует, в случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Можно индуцировать рвоту, если больной находится в сознании. Может быть проведен диализ. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функций жизненно важных органов и систем.