Остеотриол и Цефтриаксон

• почечная остеодистрофия при хронической почечной недостаточности (особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе);
• постменопаузальный, сенильный и стероидный остеопороз;
• послеоперационный гипопаратиреоз, идиопатический гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз.

• инфекционно-воспапительные заболевания, вызываемые чувствительными к цефтриаксону возбудителями: сепсис, менингит, брюшной тиф, сальмонеллез, диссеминированный боррелиоз Лайма (ранние и поздние стадии заболевания);
• инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и ЖКТ);
• инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции;
• инфекции у больных с пониженным иммунитетом;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмония), а также инфекции ЛОР-органов;
• урогенитальные инфекции (в т.ч. гонорея, мягкий шанкр, сифилис);
• профилактика инфекций в послеоперационном периоде.

Капсулы принимают внутрь, запивая водой.

Почечная остеодистрофия (больные на диализе)

У пациентов с нормальным и немного сниженным уровнем кальция в сыворотке крови препарат обычно применяют в дозе 0.25 мкг /сут через день. В случае отсутствия удовлетворительного эффекта дозу можно увеличивать по 0.25 мкг с интервалом 2-4 нед. Как правило, доза 0.5-1 мкг/сут обеспечивает необходимый клинический эффект.

Постменопаузальный, сенильный и стероидный остеопороз

По 0.25 мкг 2 раза/сут, длительно.

Гипопаратиреоз

Лечение начинают с дозы 0.25 мкг 1 раз/сут утром. При необходимости дозу можно увеличивать с интервалом 2-4 нед или на 0.25 мкг до 0.5-1 мкг/сут.

Препарат вводят в/м или в/в.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличить до 4 г.

Новорожденным (до 2 недель) назначают по 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы не следует делать различия между доношенными и недоношенными детьми.

Грудным детям и детям младшего возраста (с 15 дней до 12 лет) назначают по 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут.

Детям с массой тела >50 кг назначают дозы, предназначенные для взрослых.

Дозы 50 мг/кг и более для в/в введения следует вводить капельно в течение не менее 30 мин.

Пациентам старческого возраста следует вводить обычные дозы, предназначенные для взрослых, без поправок на возраст.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Введение Цефтриаксона следует продолжать больным еще в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры и подтверждения эрадикации возбудителя.

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста лечение начинают с дозы 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз/сут. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности дозу можно соответственно уменьшить.

При менингококковом менингите наилучшие результаты достигались при продолжительности лечения 4 дня, при менингите, вызванном Haemophilus influenzae, - 6 дней, Streptococcus pneumoniae, - 7 дней.

При боррелиозе Лайма: взрослым и детям старше 12 лет назначают по 50 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней; максимальная суточная доза - 2 г.

При гонорее (вызванной штаммами, образующими и необразующими пенициллиназу) - однократно в/м в дозе 250 мг.

С целью профилактики послеоперационных инфекций в зависимости от степени инфекционного риска препарат вводят в дозе 1-2 г однократно за 30-90 мин до начала операции.

При операциях на толстой и прямой кишке - эффективно одновременное (но раздельное) введение Цефтриаксона и одного из 5-нитроимидазолов, например, орнидазола.

У больных с нарушением функции почек нет необходимости уменьшать дозу, если функция печени остается нормальной. В случаях претерминальной почечной недостаточности тяжелой степени с КК<10 мл/мин суточная доза препарата не должна превышать 2 г.

У больных с нарушением функции печени нет необходимости уменьшать дозу, если функция почек остается нормальной.

При сочетании тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию цефтриаксона в плазме и при необходимости корректировать его дозу.

Больным, находящимся на диализе дополнительного введения препарата после диализа не требуется. Следует, однако, контролировать концентрацию цефтриаксона в сыворотке с целью своевременной коррекции дозы, поскольку скорость выведения препарата у этих больных может снижаться.

Правила приготовления и введения растворов

Для в/м введения

Содержимое флакона (1 г) растворяют в 3.6 мл воды для инъекций. После приготовления в 1 мл раствора содержится около 250 мг цефтриаксона. При необходимости можно использовать более разбавленный раствор.

Как и при других в/м инъекциях, Цефтриаксон вводят в относительно крупную мышцу (ягодичную); пробная аспирация помогает избежать непреднамеренного введения в кровеносный сосуд. Рекомендуется вводить не более 1 г препарата в одну мышцу. Для уменьшения боли при в/м инъекциях препарат следует вводить с 1% раствором лидокаина. Нельзя вводить раствор лидокаина в/в.

Для в/в введения

Содержимое флакона (1 г) растворяют в 9.6 мл воды для инъекций. После приготовления в 1 мл раствора содержится около 100 мг цефтриаксона. Раствор вводят медленно в течение 2-4 мин.

Для в/в инфузии

Растворяют 2 г Цефтриаксона в 40 мл стерильной воды для инъекций или одного из инфузионных растворов, не содержащих кальция (0.9 % раствор натрия хлорида, 2.5 %, 5 % или 10 % раствор декстрозы, 5 % раствор левулозы, 6 % раствор декстрана в декстрозе). Раствор вводят в течение 30 мин.

• заболевания, сопровождающиеся гиперкальциемией и гиперфосфатемией, гипервитаминоз D;
• повышенная чувствительность к препарату, а также к другим препаратам витамина D;
• период лактации;
• детский возраст.

• повышенная чувствительность к цефалоспоринам, пенициллинам и карбапенемам.

С осторожностью: при неспецифическом язвенном колите, при нарушениях функции печени и почек, при энтерите и колите, связанных с применением антибактериальных препаратов; недоношенным и новорожденным детям с гипербилирубинемией; беременным и в период лактации.

Препарат хорошо переносится, редко вызывает побочные эффекты.

В отдельных случаях при приеме Остеотриола могут наблюдаться гиперкальциемия, гиперкальциурия, симптомами которых являются тошнота, рвота, запор, боль в животе, анорексия, вялость, головная боль, сонливость и апатия.

У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальцемия может привести к повышению креатинина в сыворотке крови.

Появление указанных эффектов свидетельствует о превышении дозы.

Вероятность возникновения гиперкальциемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, гиперпаратиреоидизмом или находящихся на гемодиализе. В весьма редких случаях (особенно при наличии гиперкальцемии и гиперфосфатемии) может развиваться кальцификация мягких тканей.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, зуд; редко - бронхоспазм, эозинофилия, эритема полиморфная экссудативная (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, абдоминальные боли, нарушение вкуса, стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, реже - щелочной фосфатазы или билирубина, холестатическая желтуха), псевдохолелитиаз желчного пузыря (sludge-синдром), дисбактериоз.

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения, тромбоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гипокоагуляция, снижение концентрации плазменных факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), удлинение протромбинового времени, базофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (азотемия, повышение содержания мочевины в крови, гиперкреатининемия, глюкозурия, цилиндрурия, гематурия), олигурия, анурия.

Местные реакции: флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Прочие: головная боль, головокружение, носовые кровотечения, кандидоз, суперинфекция.

Кальцитриол - 1.25α(OH)2D₃ - активный метаболит витамина D₃, обладающий всеми свойствами природного витамина D₃. По биологической активности значительно превосходит природный витамин D₃. Кальцитриол повышает всасывание кальция в кишечнике, его реабсорбцию в почках, способствует минерализации костей. Кроме того, кальцитриол участвует в росте и дифференцировке клеток кости, а также в поддержании нервно-мышечной передачи, функционировании поперечно-полосатых мышц, модулирует иммунные реакции. Механизм действия кальцитриола связан с взаимодействием со специфическими рецепторами, локализованными в клеточном ядре (геномный механизм), а также на плазматической мембране клеток-мишеней (негеномный механизм). Действие препарата сопровождается нормализацией сниженного всасывания кальция в кишечнике, его реабсорбцией в почках и повышением концентрации в плазме крови, подавлением секреции паратиреоидного гормона. При его применении уменьшаются боли в костях и в мышцах, улучшается минерализация скелета.

Цефтриаксон - цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения, обладает бактерицидным действием, угнетает синтез клеточной мембраны, in vitro подавляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цефтриаксон устойчив в отношении бета-лактамазных ферментов как пенициллиназы, так и цефалоспориназы, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий).

Эффективен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамотрицательные аэробы: Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilusi nfluenzae (в т.ч. штаммы, устойчивые к ампициллину), Haemophilus parainfluenzae, Klebssiella spp. (в т.ч. Klebssiella pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae (в т.ч. штаммы, образующие и необразующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Acinetobacter calcoaceticus.

Ряд штаммов вышеперечисленных микроорганизмов, которые проявляют устойчивость к другим антибиотикам, таким как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Отдельные штаммы Pseudomonas aeruginosa также чувствительны к препарату.

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (стафилококки, устойчивые к метициллину, проявляют устойчивость ко всем цефалоспоринам, включая цефтриаксон), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Streptococcus pneumoniae.

Анаэробы: Bacteroides spp. (в т.ч. некоторые штаммы Bacteroides fragilis), Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp. (кроме Fusobacterium mostiferum, Fusobacterium varium), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Примечание: некоторые штаммы многих Bacteroides spp. (например, Bacteroides fragilis), вырабатывающие β-лактамазу, устойчивы к цефтриаксону. Для определения чувствительности микроорганизмов необходимо применять диски, содержащие цефтриаксон, так как показано, что in vitro к классическим цефалоспоринам определенные штаммы патогенов могут быть устойчивы.

Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону как in vitro, так и в опытах на животных. По клиническим данным при первичном и вторичном сифилисе отмечают хорошую эффективность цефтриаксона.

Всасывание

При в/м введении цефтриаксон хорошо абсорбируется из места введения и достигает высоких концентраций в сыворотке. Биодоступность препарата - 100 %.

Средняя концентрация в плазме достигается через 2-3 ч после инъекции. При повторном в/м или в/в введении в дозах 0.5-2.0 г с интервалом 12-24 ч происходит накопление цефтриаксона в концентрации, которая на 15-36% превышает концентрацию, достигаемую при однократном введении.

Распределение

При введении в дозе от 0.15 до 3.0 г V_d - от 5.78 до 13.5 л .

Цефтриаксон обратимо связывается с белками плазмы крови.

Выведение

При введении в дозе от 0.15 до 3.0 г Т1/2 составляет от 5.8 до 8.7 ч; плазменный клиренс - 0.58 - 1.45 л/ч, почечный клиренс - 0.32 - 0.73 л/ч.

От 33% до 67% препарата выводится в неизменном виде почками, остальная часть экскретируется с желчью в кишечник, где биотрансформируется в неактивный метаболит.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных и у детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в ликвор, при этом в случае бактериального менингита в среднем 17% от концентрации препарата в плазме диффундирует в спинномозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менингите. Через 24 ч после в/в введения цефтриаксона в дозе 50 - 100 мг/кг массы тела концентрации в спинномозговой жидкости превышают 1.4 мг/л. У взрослых больных менингитом через 2-24 ч после введения дозы 50 мг/кг массы тела, концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

Применение Остеотриола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Препарат противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности цефтриаксона при беременности не проводилось.

Применение цефтриаксона при беременности и в период лактации возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефтриаксон выделяется с грудным молоком в низких концентрациях.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенных и эмбриотоксических эффектов цефтриаксона.

У новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных, возможно применение под строгим врачебным контролем.

С осторожностью препарат применяют при сердечной и почечной недостаточности, фосфатном нефролитиазе, саркоидозе и других грануломатозах.

У пациентов пожилого возраста для предупреждения гиперкальцемических осложнений требуется особенно тщательный индивидуальный подбор дозировки.

В период лечения Остеотриолом не следует назначать другие препараты витамина D, включая его производные. Не следует также употреблять в значительном количестве пищевые продукты, обогащенные витамином D (сливочное масло, яйца).

В период лечения необходимо регулярно контролировать уровень кальция и неорганических фосфатов в плазме крови и моче, особенно у пациентов с почечной остеодистрофией, а также длительно находящихся на постельном режиме (в частности, после операции).

С целью предупреждения гиперкальциемии доза Остеотриола рассчитывается исходя из реакции пациента на препарат и подбирается индивидуально. Эффективность лечения обеспечивается определением адекватной ежедневной дозы кальция, включая, при необходимости, изменения в диете, а также прием содержащих кальций-добавок или препаратов. Благодаря улучшению всасывания кальция в ЖКТ некоторые больные, получающие кальцитриол, могут обойтись пониженным потреблением препаратов кальция, а в отдельных случаях (при тенденции к гиперкальциемии) обходиться без их приема.

Необходимо наблюдение за уровнем кальция в сыворотке по крайней мере два раза в неделю на протяжении периода применения препарата. В случае превышения уровня кальция в сыворотке на 1 мг / 100 мл (250 μмоль/л), по сравнению с принятым нормативом - 9-11 мг / 100 мл (2250 - 2750 μмоль/л), либо повышения уровня креатинина в сыворотке крови до 120 μмоль/л и выше прием Остеотриола должен быть немедленно прекращен. Возобновление лечения допускается только после нормализации уровня кальция в сыворотке в пределах допустимого нормативного диапазона с использованием уменьшенной на 0.25 мкг дозы препарата.

При одновременном назначении барбитуратов или противосудорожных препаратов может потребоваться увеличение дозировки кальцитриола.

В начальный период лечения остеопороза необходимо измерение концентрации кальция в сыворотке крови и креатинина через 4 нед, 3 мес и 6 мес. По окончании этого периода необходимо проводить контрольные анализы этих показателей с интервалом в 6 мес.

Больным с нормальной функцией почек, принимающим Остеотриол, нужно избегать обезвоживания, следя за достаточным поступлением жидкости.

При одновременной тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме.

У больных, находящихся на гемодиализе, необходимо следить за концентрацией цефтриаксона в плазме, т.к. у них может снижаться скорость его выведения.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

В редких случаях при УЗИ желчного пузыря отмечаются затемнения, которые исчезают после отмены препарата (даже если это явление сопровождается болями в правом подреберье, рекомендуют продолжение назначения антибиотика и проведение симптоматического лечения).

Во время лечения противопоказано употребление этанола - возможны дисульфирамоподобные эффекты (покраснение лица, спазм в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение артериального давления, тахикардия, одышка).

Несмотря на подробный сбор анамнеза, что является правилом и для других цефалоспориновых антибиотиков, нельзя исключить возможность развития анафилактического шока, который требует немедленной терапии - сначала в/в вводят эпинефрин, затем глюкокортикоиды.

Исследования in vitro показали, что подобно другим цефалоспориновым антибиотикам цефтриаксон способен вытеснять билирубин, связанный с альбумином сыворотки крови. Поэтому у новорожденных с гипербилирубинемией и, особенно, у недоношенных новорожденных, применение цефтриаксона требует еще большей осторожности.

Пожилым и ослабленным больным может потребоваться назначение витамина К.

При одновременном применении Остеотриола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии, а с содержащими магний препаратами (например, антацидами) - повышается риск развития гипермагниемии, в связи с чем указанные средства не должны назначаться находящимся на гемодиализе больным, получающим Остеотриол.

Применение лекарственных средств, являющихся индукторами печеночных ферментов (фенитоин, фенобарбитал), может вызывать усиление метаболизма препарата и снижение концентрации кальцитриола в сыворотке крови, в связи с чем при одновременном применении Остеотриола и указанных препаратов могут потребоваться более повышенные дозы кальцитриола.

Колестирамин может уменьшать кишечное всасывание жирорастворимых витаминов, в т.ч. кальцитриола.

Применение Остеотриола вместе с тиазидными диуретиками может повышать риск развития гиперкальциемии.

При применении Остеотриола из-за риска гиперкальциемии не допускается одновременное назначение других препаратов витамина D и его производных.

Цефтриаксон, подавляя кишечную флору, препятствует синтезу витамина К.

При одновременном назначении с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов (НПВП, салицилаты, сульфинпиразон), увеличивается риск развития кровотечений.

При одновременном назначении с антикоагулянтами отмечается усиление действия последних.

Цефтриаксон и аминогликозиды обладают синергизмом в отношении многих грамотрицательных бактерий. Несовместим с этанолом.

НПВП и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов увеличивают вероятность кровотечения.

При одновременном применении с петлевыми диуретиками и другими нефротоксичными лекарственными средствами возрастает риск развития нефротоксического действия.

Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими другие антибиотики. Цефтриаксон нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций.

Симптомы острого отравления: анорексия, головная боль, рвота, запоры.

Симптомы хронического отравления: дистрофия, слабость, потеря веса, расстройство чувствительности, лихорадка с жаждой, полиурия, обезвоживание, апатия, инфекции мочевыводящих путей, очаги обызвествления во внутренних органах.

Лечение

При случайной передозировке: проведение промывания желудка или применение рвотного средства для предупреждения дальнейшего всасывания препарата. При развитии гиперкальцемии терапию Остеотриолом необходимо прекратить, назначить диету с пониженным содержанием кальция и держать пациента под наблюдением врача до нормализации концентрации кальция в плазме крови. После этого терапию можно возобновить либо с применением пониженной дозы, либо такой же, но при больших интервалах приема препарата. В случае острой гиперкальциемии необходима гидратация пациента для увеличения диуреза. При увеличении костной резорбции кальцитонин способствует снижению кальция в сыворотке.

Избыточно высокие концентрации цефтриаксона в плазме не могут быть понижены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Для лечения случаев передозировки рекомендованы симптоматические меры.