Агемфил В и Урофосфабол

• лечение и профилактика кровотечений у больных гемофилией В, в т.ч. при проведении экстренного или планового хирургического вмешательства.

• инфекции ЦНС: бактериальный менингит (первичный и вторичный, в т.ч. послеоперационный), вентрикулит;
• инфекции мягких тканей, в т.ч. у больных с нарушениями периферического кровообращения (сахарный диабет, заболевания артерий нижних конечностей), инфекция ожоговых ран;
• инфекции костей и суставов: острый и хронический гематогенный остеомиелит у детей и взрослых, посттравматический и послеоперационный остеомиелиты, инфекционные артриты;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей: бактериальные пневмонии, требующие стационарного лечения, особенно в случаях выделения пневмококков, устойчивых к пенициллину, а также грамотрицательных возбудителей из семейства Enterobacteriaceae; легочные инфекции у больных муковисцидозом;
• инфекции брюшной полости: острый холецистит, холангит, вторичный перитонит;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза у женщин: сальпингит, эндометрит, пельвиоперитонит;
• инфекции мочевыводящих путей: острый пиелонефрит со среднетяжелым и тяжелым течением, осложненные и обострения хронических инфекций мочевыводящих путей (пиелонефрит на фоне мочекаменной болезни, инфекционные осложнения гидронефроза, послеоперационные инфекции в урологии);
• бактериальный эндокардит.

Показаниями для применения комбинаций Урофосфабола с антибиотиками других групп являются тяжелые инфекции, в т.ч. вызванные смешанной флорой, а также при безуспешности предшествующей терапии:

• септицемия, вызванная энтеробактериями (Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia mercesсens) и Pseudomonas aeruginosa - комбинация с цефалоспоринами, пенициллинами (активными в отношении синегнойной палочки), аминогликозидами или фторхинолонами;
• бактериальный менингит - комбинация с цефалоспоринами, ампициллином или рифампицином;
• тяжелые инфекции, вызванные метициллин-чувствительными штаммами Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis или Enterococcus spp. - комбинации с оксациллином или ампициллином;
• инфекции, вызванные метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus аureus или Staphylococcus epidemidis - комбинации с гликопептидами;
• интраабдоминальные инфекции и инфекции органов малого таза у женщин - комбинации с антибиотиками, активными в отношении анаэробов (метронидазол) или с аминогликозидами;
• инфекции у больных с заболеваниями крови и нейтропенией - комбинации с цефоперазоном/сульбактамом, цефалоспоринами IV поколения или карбапенемами;
• инфекции, вызванные полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa - комбинации с цефалоспоринами IV поколения, азтреонамом или карбапенемами.

Препарат применяют только внутривенно после полного растворения в 20 мл воды для инъекций. Рекомендуемая скорость введения - 100 МЕ/мин.

Приготовление раствора: Агемфил В нужно разводить только в стерильной воде для инъекций. Перед разведением флакон с препаратом и стерильную воду для инъекций следует довести до температуры 20-30°С. Стерильными одноразовыми иглой и шприцем набрать нужный объем стерильной воды для инъекций (20 мл) и ввести его во флакон с препаратом. Для полного растворения необходимо осторожно покачать флакон, не встряхивая. Через 3-5 минут должен получиться прозрачный или слегка опалесцирующий раствор. Разведенный препарат использовать в течение 1 часа после приготовления При образовании геля или сгустка во флаконе полученный раствор использовать нельзя. Дозу Агемфила В для восстановления гемостаза подбирают индивидуально, в зависимости от степени кровотечения и требуемого уровня фактора IX. Введение одной единицы активности (ME) фактора IX на кг массы тела повышает уровень фактора IX в плазме крови в среднем на 1% и для расчета дозы можег быть рекомендована следующая формула:

Требуемая доза = необходимое увеличение активности ф. IX (%) х масса тела (кг)/1(%/МЕ/кг)

Для достижения удовлетворительного клинического результата необходимо соотносить терапевтический эффект с данными измерений уровня фактора IX в плазме крови пациента. Необходимая доза препарата для однократного введения и продолжительность лечения зависит от степени тяжести дефицита фактора IX, а также от места и объема кровотечения и клинического состояния пациента.

Легкое кровотечение. Для лечения поверхностных или начинающихся кровотечений в течение 2-3 дней вводят дозу Агемфила В, позволяющую поддерживать концентрацию фактора IX в плазме крови на уровне 30%.

Умеренное кровотечение. Для лечения умеренных кровотечений уровень фактора IX следует поднимать до 30-50% путем введения Агемфила В в течение 3-4 дней с интервалами в 12-14 часов.

Тяжелые кровотечения. У больных с угрожающим жизни кровотечением или кровотечением в жизненно важные органы (центральная нервная система, заглоточное или забрюшинное пространство, подвздошно-поясничная мышца) уровень фактора IX в плазме крови необходимо увеличивать до 80-100% введением Агемфила В в течение 10-14 дней с интервалами в 12-14 часов.

Хирургия. Интенсивность заместительной терапии Агемфилом В зависит от типа хирургической операции и последующего послеоперационного режима. При обширных хирургических вмешательствах уровень фактора IX следует поддерживать на уровне не менее 50%. С этой целью трансфузии Агемфила В могут повторяться каждые 6-12 часов в течение 10-14 дней.

Профилактика. Схема профилактического лечения должна быть скорректирована в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Как правило, для поддерживающей терапии у больных с тяжелой формой гемофилии эффективной является доза 20-30 МЕ/кг Агемфила В, вводимая 3 раза в неделю с целью поддержания 3-5% уровня фактора IX в плазме крови

Препарат вводят в/в.

Средняя доза Урофосфабола у взрослых составляет 2-4 г, которые вводят каждые 6-8 ч.

У детей, начиная с периода новорожденности, Урофосфабол вводят из расчета 200-400 мг/кг массы тела/сут. Суточную дозу делят на 3 введения; интервалы между введениями составляют 8 ч.

У больных с почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, требуется коррекция режимов введения Урофосфабола.

Больным, находящимся на гемодиализе, вводят по 2-4 г после каждой процедуры диализа.

Правила приготовления растворов и введения

Для в/в струйного введения 2 г Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций (10 мл растворителя на 1 г препарата). Вводят медленно в течение 5 мин (рекомендуемый режим дозирования - 2 г каждые 6-8 ч).

Для быстрой в/в инфузии 4 г Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций; получившийся раствор добавляют в 100-250 мл совместимой инфузионной среды. Вводят в течение 0.5-1 ч (рекомендуемый режим дозирования - 4 г каждые 6-8 ч).

Для длительного капельного введения 4 г (в некоторых клинических случаях - 8 г) Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций. Полученный раствор добавляют в 250-500 мл совместимой жидкости для инфузий и вводят в течение 1-3 ч (рекомендуемый режим - 4 г каждые 6-8 ч).

При растворении Урофосфабола возможна экзотермическая реакция.

Совместимые инфузионные жидкости: 0.9% раствор натрия хлорида (физиологический раствор), 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом.

• ДВС-синдром;
• острый тромбоз;
• острый инфаркт миокарда;
• дефицит фактора VII;
• острая печеночная недостаточность;
• индивидуальная гиперчувствительность к препарату,

• повышенная чувствительность к фосфомицину.

C осторожностью следует назначать препарат при предрасположенности к аллергическим заболеваниям, при заболеваниях печени, сердечной и почечной недостаточности, артериальной гипертензии, у пожилых пациентов.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения, агранулоцитоз или тромбоцитопения; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, ангионевротический отек и другие реакции повышенной чувствительности.

Со стороны пищеварительной системы: часто - симптомы диспепсии; нечасто - тошнота, рвота, диарея; редко - антибиотик-ассоциированный колит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, крапивница, зуд, экзантема, прурит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - кратковременное повышение активности ЩФ и печеночных трансаминаз.

Прочие: редко - чувство усталости.

При приеме внутрь: нечасто - вульвовагинит; редко - суперинфекция; нечасто - головная боль, головокружение, боли в животе, рвота; редко - парестезии; очень редко - тахикардия; частота неизвестна - снижение АД, петехии, снижение аппетита, одышка, астма, бронхоспазм.

При парентеральном применении: нечасто - тромбофлебит, одышка; редко - гипернатриемия, гипокалиемия, нарушение электролитного баланса, учащенное сердцебиение, боль в сосудах, гиперемия, повышение температуры тела, болезненность в месте введения, кашель, острый приступ бронхиальной астмы, дискомфорт в области груди, ощущение сдавливания в грудной клетке, нарушение функции почек, отеки, повышение концентрации мочевины в крови, протеинурия, флебит, жажда, чувство общего недомогания; частота неизвестна - повышенная утомляемость, спутанность сознания, судороги.

Агемфил В содержит очищенный концентрат фактора IX свертывания крови, который получают из пула свежезамороженной плазмы крови доноров. Контроль на отсутствие поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg), антител к вирусу гепатита С (анти-HCV) и к вирусу иммунодефицита человека - ВИЧ-1/ВИЧ-2 осуществляется посредством иммуноферментного анализа. Фактор свертывания крови IX оказывает гемостатическое действие; повышает содержание фактора IX в плазме, восстанавливает гемостаз у пациентов с его дефицитом. Активная форма фактора IX - фактор IXa - в комбинации с фактором VIII активирует фактор X, который способствует переходу протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка. Увеличивает уровень в плазме витамин К-зависимых факторов коагуляции (II, VII, IX, и X). При уменьшении плазменного уровня фактора IX ниже 5% нормы резко возрастает риск спонтанных геморрагии, а содержание выше 20% нормы - обеспечивает удовлетворительный гемостаз.

Антибиотик группы производных фосфоновой кислоты.

Бактерицидное действие фосфомицина основано на нарушении на ранних стадиях синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Проникая в микробную клетку по системам транспорта D-глюкозо-6-фосфата, препарат необратимо ингибирует фермент уридин-дифосфо-N-ацетилглюкозамин-3-0-энолпируваттрансферазу (MurA), который участвует в синтезе уридин-дифосфо-N-ацетилмураминовой кислоты из уридин- N-ацетилглюкозамина.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (в т.ч. некоторых штаммов, устойчивых к метициллину), Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, стрептококков групп С, F, G, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis; грамотрицательных аэробов: Aeromonas hydrophila, Citrobacter spp., Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Enterobacter spp. (умеренно чувствительны), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca (умеренно чувствительны), Morganella morganii (большинство штаммов умеренно чувствительны), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri (умеренно чувствительны), Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio spp. (умеренно чувствительны), Yersinia enterocolitica; анаэробов: Actinomyces spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp.

К препарату умеренно чувствительны Clostridium perfringens, Prevotella spp.

К препарату устойчивы Legionella spp., Borrelia spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium spp., Bacteroides spp., большинство внутриклеточных возбудителей (Coxiella burnetii, Rickettsia spp., Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum).

Вторичная устойчивость микроорганизмов к Урофосфаболу развивается редко. Ценным свойством препарата является отсутствие перекрестной резистентности с другими антибактериальными средствами. Проявляет синергизм действия в комбинациях с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами и ванкомицином.

Около 40% фактора IX определяется в крови сразу после в/в инфузий, затем гемостатическая активность постепенно снижается T_1/2 - 20 часов.

Распределение

Через 15 мин после в/в введения препарата в дозе 500 мг и 1 г концентрация фосфомицина в сыворотке крови составляет 28 мг/л и 46 мг/л, соответственно; через 1 ч они снижаются вдвое. При медленной (в течение 30-40 мин) инфузии больших доз препарата (4 г каждые 6 ч) C_max составляет более 250 мг/л. В интервалах между введениями содержание фосфомицина в плазме не отмечается менее 20 мг/л.

Связывание фосфомицина с белками плазмы крови низкое - 1%.

Благодаря низкой молекулярной массе, фосфомицин хорошо распределяется во многих органах и тканях организма. Бактерицидные концентрации определяются в ткани легкого, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, желчи, подкожно-жировой клетчатке, мышцах, костях, синовиальной жидкости, тканях глаза, эндокарде клапанов сердца. Быстро проникает через ГЭБ. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости значительно возрастает при воспалении мозговых оболочек. Проникает и накапливается в клетках-фагоцитах (нейтрофилах и макрофагах). Проходит через плаценту. В малых концентрациях выделяется с грудным молоком.

Выведение

Т_1/2 составляет, в среднем, 1.5-2 ч у взрослых и от 0.69 до 1.04 ч, в зависимости от дозы, - у детей. Основной путь выведения фосфомицина - почечный (90-100% от введенной дозы в течение суток). С мочой выводится активная форма препарата. Небольшая часть введенного антибиотика выводится с желчью, однако этот путь элиминации не имеет существенного значения. Фосфомицин может быть легко удален из плазмы при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей при медленной (в течение 60 мин) в/в инфузии из расчета 25 мг/кг и 50 мг/кг через 30 мин сывороточные концентрации составляют 55.5 мг/л и 118.8 мг/л; через 1 ч - 34.2 мг/л и 89.7 мг/л соответственно.

Исследования влияния Агемфила В на репродуктивность животных не проводились. Не известно, может ли Агемфил В вызывать повреждения плода или влиять на репродуктивную способность при введении беременной женщине. Агемфил В следует назначать женщинам только, если ожидаемая польза превышает возможный риск как для женщины, так и для плода/ребенка.

Применение Урофосфабола у беременных возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, и должно осуществляться под наблюдением специалиста.

Фосфомицин в очень малых концентрациях выделяется с грудным молоком. При назначении Урофосфабола в период лактации следует соблюдать осторожность.

Для в/м введения назначают детям 100-200 мг/кг в 3 введения(одним из показаний для в/м введения являются флебиты, особенно после использования в/в форм натриевой соли фосфомицина) . Следует помнить, что в/м инъекции болезненны, поэтому препарат растворяют в 3 мл воды для инъекций, а затем добавляют 2 мл 2% раствора лидокаина, перемешивают. У детей рассчитывают дозу, как представлено в таблице.

Фосфомицин выводится главным образом через почки. У пациентов пожилого возраста его следует применять с особой осторожностью, т.к. у многих из пациентов данной категории имеется снижение функции почек, что приводит к большей вероятности развития побочных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Указаний на то, что Агемфил В может снизить способность управлять автомобилем или работать с машинами, нет.

При проведении длительной терапии фосфомицином следует периодически контролировать функцию печени, почек (в т.ч. по данным биохимического анализа крови: содержание электролитов, азота мочевины, билирубина, активности печеночных ферментов), а также показатели общего анализа крови.

Возможны специфические проблемы, связанные с изменением международного нормализованного отношения (МНО). У пациентов, получающих антибиотики, были зарегистрированы многочисленные случаи повышенной активности антагонистов витамина К. К факторам риска относятся тяжелая инфекция или воспаление, возраст и плохое общее состояние здоровья. В этих условиях трудно определить, является ли изменение в МНО следствием инфекционного заболевания или его лечения. Тем не менее, определенные классы антибиотиков чаще упоминаются в этой связи, а именно фторхинолоны, макролиды, циклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины.

Фосфомицин при применении в комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолами проявляет выраженный синергический эффект; это свойство фосфомицина используется при терапии тяжелых инфекций, а также инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллиноустойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями и др.).

Неизвестны. Агемфил В не следует вводить в одном шприце с любыми другими медицинскими препаратами.

В комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолонами фосфомицин проявляет выраженный синергизм действия. Это свойство препарата используется при терапии инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллин-устойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями, Pseudomonas aeruginosa).

Фармацевтическое взаимодействие

В растворах совместим с пенициллином, карбенициллином, хлорамфениколом и стрептомицином. Ввиду возможной фармацевтической несовместимости не следует смешивать раствор Урофосфабола с растворами других антибиотиков.