Апбрави и Глидиаб

• сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый) у взрослых в сочетании с диетотерапией и умеренной физической нагрузкой при неэффективности последних.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от возраста пациента, клинических проявлений заболевания и уровня гликемии натощак и через 2 ч после еды.

Начальная доза составляет 80 мг/сут, средняя доза – 160 мг/сут, максимальная доза - 320 мг/сут.

Глидиаб принимают внутрь 2 раза/сут (утром и вечером) за 30-60 мин до еды.

Повышенная чувствительность, тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев, декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача, тяжелые нарушения сердечного ритма, цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесенные в течение предшествующих 3 месяцев, врожденные или приобретенные пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с легочной артериальной гипертензией, совместное применение с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом), беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с артериальной гипотензией, у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких, при совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом), у пациентов старше 75 лет, у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²), у пациентов с гипертиреозом и у женщин детородного возраста.

• сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый);
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома, диабетическая кома;
• гиперосмолярная кома;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• состояния, требующие проведения инсулинотерапии, в т.ч. большие хирургические вмешательства, обширные ожоги, травмы;
• кишечная непроходимость;
• парез желудка;
• состояния, сопровождающиеся нарушением всасывания пищи, развитием гипогликемии (в т.ч. инфекционные заболевания);
• лейкопения;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью (необходимость более тщательного наблюдения и подбора дозы) следует назначать Глидиаб при лихорадочном синдроме, алкоголизме и заболеваниях щитовидной железы (с нарушением ее функции).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, снижение гемоглобина.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипертиреоз, снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, снижение веса.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы крови к лицу и верхней половине тела; часто - артериальная гипотензия; нечасто - синусовая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит (неинфекционной природы), часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в челюсти, миалгия, артралгия, боль в конечностях.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете) - головная боль, чувство усталости, чувство голода, потливость, резкая слабость, агрессивность, тревожность, раздражительность, невнимательность, невозможность сосредоточиться и замедленная реакция, депрессия, нарушение зрения, афазия, тремор, чувство беспомощности, сенсорные расстройства, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги, гиперсомния, потеря сознания, поверхностное дыхание, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, диарея, чувство тяжести в эпигастрии), анорексия (выраженность снижается при приеме препарата во время еды), нарушения функции печени (холестатическая желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз).

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Аллергические реакции: зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь.

Гипогликемический препарат для перорального применения, производное сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, потенцирует инсулиносекреторное действие глюкозы, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. Стимулирует активность внутриклеточных ферментов мышечной гликогенсинтетазы. Уменьшает интервал от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина (в отличие от других производных сульфонилмочевины, которые действуют, главным образом, в ходе второй фазы секреции). Уменьшает постпрандиальное повышение уровня глюкозы.

Помимо влияния на углеводный обмен, улучшает микроциркуляцию: уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, нормализует проницаемость сосудов, препятствует развитию микротромбоза и атеросклероза, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза. Улучшает микроциркуляцию. Уменьшает чувствительность сосудов к адреналину.

Замедляет развитие диабетической ретинопатии на непролиферативной стадии.

При диабетической нефропатии на фоне длительного применения происходит достоверное снижение протеинурии.

Не приводит к увеличению массы тела, т.к. действует преимущественно на ранний пик секреции инсулина и не вызывает гиперинсулинемии; способствует снижению массы тела у тучных пациентов при соблюдении соответствующей диеты.

Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. C_max в плазме крови после перорального применения достигается в течение 1-3 ч и 3-4 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, так как концентрации активного метаболита в плазме крови являются схожими после перорального и внутривенного введения.

AUC после приема однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приеме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.

Селексипаг и его активный метаболит высоко связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином). V_d селексипага в равновесном состоянии составляет 11.7 л.

Гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1A3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных препарата. У здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ после перорального приема AUC активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3-4 раза выше по сравнению с неизмененным препаратом.

Выведение осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным T_1/2 - 0.8-2.5 ч. T_1/2 активного метаболита составляет 6.2-13.5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17.9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приема препарата и осуществляется преимущественно через кишечник (составляет 93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%).

Всасывание

При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ, степень абсорбции высокая. После приема однократной дозы 80 мг C_max в плазме крови составляет 2.2-8 мкг/мл и достигается примерно через 4 ч; при дозе 40 мг C_max в плазме крови составляет 2-3 мкг/мл и достигается примерно через 2-3 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 85-97%. V_d - 0.35 л/кг. C_ss достигается через 2 сут.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием 8 метаболитов. Количество основного метаболита, встречающегося в крови, составляет 2-3 % от всего количества принятого препарата, он не оказывает гипогликемического действия, однако улучшает микроциркуляцию.

Выведение

T_1/2 составляет около 8-20 ч.

Выводится почками - 70% в виде метаболитов. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде; с калом - 12% в виде метаболитов.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов старше 75 лет

Лекарственное средство обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения следует тщательно оценить, могут ли определенные патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У некоторых пациентов может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.

Сообщалось о случаях отека легких при применении вазодилятаторов (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, в случае появления признаков отека легких у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни легких. В случае подтверждения диагноза, лечение должно быть прекращено.

Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом) может приводить к увеличению AUC селексипага и его активного метаболита. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы в случае совместного назначения умеренного ингибитора изофермента CYP2C8 или его отмены.

Опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов.

Опыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем препарат не показан для лечения данной группы пациентов. AUC действующего вещества и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени должен применяться один раз в день.

Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м?) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем Апбрави не должен применяться у данной группы пациентов.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема селексипага.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение проводят в сочетании с низкокалорийной диетой с малым содержанием углеводов.

Во время лечения следует регулярно контролировать уровень гликемии натощак и после приема пищи.

В случае хирургических вмешательств или при декомпенсации сахарного диабета необходимо учитывать возможность применения препаратов инсулина.

Необходимо предупредить пациентов о повышенном риске возникновения гипогликемии в случае приема этанола, НПВС и голодании. В случае приема этанола возможно также развитие дисульфирамоподобного синдрома (боли в животе, тошнота, рвота, головная боль).

Необходима коррекция дозы препарата при физическом или эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

Особо чувствительны к действию гипогликемических препаратов лица пожилого возраста; пациенты, не получающие сбалансированного питания; ослабленные больные; пациенты, страдающие гипофизарно-надпочечниковой недостаточностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения, во время подбора дозы пациентам, склонным к развитию гипогликемии, не рекомендуется заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента CYP2C8, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (гемфиброзилом) противопоказано.

Индукторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT)), один раз в день не оказывает влияния на AUC, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (рифампицином, карбамазепином, фенитоином).

ЛАГ-специфическая терапия

В комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30%.

Усиление гипогликемического действия препарата Глидиаб наблюдается при одновременном применении с ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин), противогрибковыми препаратами (миконазол, флуконазол), НПВС (фенилбутазон, индометацин, диклофенак), фибратами (клофибрат, безафибрат), противотуберкулезными препаратами (этионамид), салицилатами, непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда, анаболическими стероидами, бета-адреноблокаторами, циклофосфамидом, хлорамфениколом, ингибиторами МАО, сульфаниламидами пролонгированного действия, фенфлурамином, флуоксетином, пентоксифиллином, гуанетидином, теофиллином, препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, резерпином, бромокриптином, дизопирамидом, пиридоксином, аллопуринолом, этанолом и этанолсодержащими препаратами, а также с другими гипогликемическими препаратами (акарбоза, бигуаниды, инсулин).

Уменьшение гипогликемического действия препарата Глидиаб наблюдается при одновременном применении с барбитуратами, ГКС, симпатомиметиками (эпинефрин, клонидин, ритодрин, сальбутамол, тербуталин), с фенитоином, блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид), с тиазидными диуретиками, хлорталидоном, фуросемидом, триамтереном, с аспарагиназой, баклофеном, даназолом, диазоксидом, изониазидом, морфином, глюкагоном, рифампицином, с гормонами щитовидной железы, солями лития, в высоких дозах - с никотиновой кислотой, хлорпромазином, эстрогенами и содержащими их пероральными контрацептивами.

При взаимодействии с этанолом возможно развитие дисульфирамоподобной реакции.

Глидиаб повышает риск желудочковой экстрасистолии на фоне приема сердечных гликозидов.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин способны маскировать клинические проявления гипогликемии.

Симптомы: возможно развитие гипогликемии вплоть до развития гипогликемической комы.

Лечение: если пациент в сознании, декстрозу (глюкозу) или раствор сахара назначают внутрь. При потере сознания вводят в/в 40% раствор декстрозы, в/м 1-2 мг глюкагона. После восстановления сознания пациенту необходимо дать пищу, богатую легкоусваиваемыми углеводами, во избежание повторного развития гипогликемии.