Апбрави и Лименда

• вагинальный кандидоз;
• бактериальный вагиноз;
• трихомонадный вагинит;
• вагиниты, вызванные смешанными инфекциями.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации

Препарат вводят интравагинально по 1 вагинальному суппозиторию на ночь в течение 7 дней.

При рецидивирующих вагинитах или вагинитах, резистентных к другим видам лечения, препарат Лименда следует применять в течение 14 дней.

Вагинальные суппозитории следует вводить глубоко во влагалище с помощью одноразовых напальчников, содержащихся в упаковке.

Для пожилых пациенток старше 65 лет коррекции режима дозирования не требуется.

Повышенная чувствительность, тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев, декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача, тяжелые нарушения сердечного ритма, цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесенные в течение предшествующих 3 месяцев, врожденные или приобретенные пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с легочной артериальной гипертензией, совместное применение с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом), беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с артериальной гипотензией, у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких, при совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом), у пациентов старше 75 лет, у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²), у пациентов с гипертиреозом и у женщин детородного возраста.

• повышенная чувствительность к активным компонентам препарата или их производным и вспомогательным веществам;
• тяжелые нарушения функции печени;
• органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия);
• порфирия;
• лейкопения (в т.ч. в анамнезе);
• I триместр беременности;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности);
• девственность.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, снижение гемоглобина.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипертиреоз, снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, снижение веса.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы крови к лицу и верхней половине тела; часто - артериальная гипотензия; нечасто - синусовая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит (неинфекционной природы), часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в челюсти, миалгия, артралгия, боль в конечностях.

Местные реакции: вагинальный зуд, жжение и раздражение слизистой оболочки влагалища и усиление отечности. Из-за воспаления слизистой оболочки влагалища при вагините раздражение может усиливаться после введения первого суппозитория или к третьему дню лечения. Эти осложнения быстро исчезают по мере продолжения лечения. При сильном раздражении лечение следует прекратить.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, зуд.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, головокружение, головная боль.

Со стороны ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, боли или спазмы в животе, диарея, запор, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, металлический привкус во рту.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения или лейкоцитоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: окрашивание мочи в красно-коричневый цвет за счет метаболита метронидазола 2-оксиметронидазола.

Лименда - комбинированный препарат с противопротозойным, противогрибковым и антибактериальным действием. Содержит метронидазол и миконазол.

Фармакодинамика

Метронидазол относится к 5-нитроимидазолам и является препаратом с бактерицидным типом действия, проявляющим тропность (способность взаимодействия) к ДНК.

Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий. Метронидазол проявляет высокую активность в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella spp. (Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp.).

Миконазол является противогрибковым средством, производным азола. При интравагинальном применении активен в основном в отношении Candida albicans. Фунгицидный и фунгистатический эффект миконазола обусловлен ингибированием биосинтеза эргостерола оболочки и плазматических мембран грибов, изменением липидного состава и проницаемости клеточной стенки, вызывая гибель клетки гриба.

Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. C_max в плазме крови после перорального применения достигается в течение 1-3 ч и 3-4 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, так как концентрации активного метаболита в плазме крови являются схожими после перорального и внутривенного введения.

AUC после приема однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приеме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.

Селексипаг и его активный метаболит высоко связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином). V_d селексипага в равновесном состоянии составляет 11.7 л.

Гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1A3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных препарата. У здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ после перорального приема AUC активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3-4 раза выше по сравнению с неизмененным препаратом.

Выведение осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным T_1/2 - 0.8-2.5 ч. T_1/2 активного метаболита составляет 6.2-13.5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17.9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приема препарата и осуществляется преимущественно через кишечник (составляет 93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%).

Метронидазол

Всасывание и распределение

При интравагинальном применении метронидазол абсорбируется в системный кровоток. C_max метронидазола в крови определяется через 6-12 ч и составляет примерно 50% от той C_max, которая достигается (через 1-3 ч) после однократного приема эквивалентной дозы метронидазола внутрь.

Связывание с белками плазмы - менее 20%. Метронидазол проникает в грудное молоко и большинство тканей, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронизации. Активность основного метаболита (2-оксиметронидазола) составляет 30% активности исходного соединения.

Выводится почками - 60-80% дозы препарата системного действия (20% этого количества в неизмененном виде). Метаболит метронидазола, 2-оксиметронидазол, окрашивает мочу в красно-коричневый цвет, вследствие присутствия водорастворимого пигмента, образующегося в результате метаболизма метронидазола. Через кишечник выводится 6-15% дозы препарата системного действия.

Миконазол

Системная абсорбция миконазола после интравагинального применения низкая. Быстро разрушается в печени. Гистогематические барьеры преодолевает плохо. Через 8 ч после применения препарата 90% миконазола все еще присутствует во влагалище. Неизмененный миконазол не обнаруживается ни в плазме, ни в моче.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Препарат можно применять после I триместра беременности под наблюдением врача при условии, что предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание, поскольку метронидазол проникает в грудное молоко. Кормление грудью можно возобновить через 24-48 ч после окончания лечения.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности). Противопоказано применение у девственниц.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов старше 75 лет

Для пожилых пациенток старше 65 лет коррекции режима дозирования не требуется.

Лекарственное средство обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения следует тщательно оценить, могут ли определенные патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У некоторых пациентов может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.

Сообщалось о случаях отека легких при применении вазодилятаторов (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, в случае появления признаков отека легких у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни легких. В случае подтверждения диагноза, лечение должно быть прекращено.

Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом) может приводить к увеличению AUC селексипага и его активного метаболита. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы в случае совместного назначения умеренного ингибитора изофермента CYP2C8 или его отмены.

Опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов.

Опыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем препарат не показан для лечения данной группы пациентов. AUC действующего вещества и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени должен применяться один раз в день.

Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м?) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем Апбрави не должен применяться у данной группы пациентов.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема селексипага.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Только для интравагинального применения! Не проглатывать и не применять другим способом!

Препарат Лименда не рекомендован для применения у девственниц.

В период лечения рекомендуется воздержаться от половых контактов. У пациенток с трихомонадным вагинитом необходимо одновременное лечение полового партнера.

Необходимо избегать приема алкоголя во время лечения и, по крайней мере, в течение 24-48 ч после окончания курса ввиду возможных дисульфирамоподобных реакций.

При лечении гинекологическими лекарственными формами, содержащими миконазол, эффективность латексных средств защиты (презервативов или диафрагм) может снижаться. По этой причине не следует применять препарат Лименда одновременно с использованием латексного презерватива или латексной диафрагмы.

При применении препарата может наблюдаться лейкопения, поэтому целесообразно контролировать картину крови в начале и в конце терапии.

При возникновении нежелательных реакций, указывающих на гиперчувствительность или раздражение слизистой оболочки, следует прекратить лечение.

Сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности, в т.ч. о случаях со смертельным исходом с очень быстрым развитием после начала лечения у пациентов с синдромом Коккейна продуктами, содержащими метронидазол для системного применения. Поэтому в этой популяции метронидазол следует использовать после тщательной оценки риска-пользы и только при отсутствии альтернативного лечения. Диагностика функции печени должна проводиться непосредственно перед началом терапии во время и после окончания до тех пор, пока функция печени будет находиться в пределах нормальных значений или до достижения базовых значений. Если во время лечения тесты на функцию печени становятся значительно повышенными, препарат следует отменить. Пациентам с синдромом Коккейна следует немедленно сообщить о любых симптомах нарушения функции печени своему врачу и прекратить прием метронидазола.

Возможно влияние на активность печеночных ферментов и содержание в крови глюкозы (при определении ее гексокиназным методом), теофиллина и прокаинамида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные нежелательные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работах с потенциально опасными механизмами.

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента CYP2C8, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (гемфиброзилом) противопоказано.

Индукторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT)), один раз в день не оказывает влияния на AUC, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (рифампицином, карбамазепином, фенитоином).

ЛАГ-специфическая терапия

В комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30%.

Поскольку системная абсорбция миконазола низкая, взаимодействие с другими лекарственными препаратами обусловливается метронидазолом.

В результате абсорбции метронидазола при одновременном применении с перечисленными ниже лекарственными препаратами могут отмечаться следующие виды лекарственного взаимодействия.

Алкоголь: непереносимость алкоголя (риск дисульфирамоподобных реакций).

Астемизол и терфенадин: возможно ингибирование метаболизма этих соединений и повышение их концентрации в плазме крови.

Циметидин: риск повышения концентрации метронидазола в плазме крови, вследствие этого - риск развития нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Циклоспорин: может наблюдаться повышение токсического действия циклоспорина за счет повышения его концентрации в крови.

Дисульфирам: возможны нарушения со стороны ЦНС (например, психотические реакции).

Литий: риск усиления токсического действия лития.

Фенитоин: возможно повышение концентрации фенитоина и снижение концентрации метронидазола.

Фенобарбитал: возможно снижение концентрации метронидазола.

Фторурацил: риск повышения концентрации фторурацила в плазме крови и его токсического действия.

Недеполяризующие миорелаксанты: не рекомендуется одновременное применение с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Сульфаниламиды: усиливают противомикробное действие метронидазола.

Бусульфан: метронидазол повышает концентрацию бусульфана в крови, что может приводить к развитию тяжелого токсического действия бусульфана.

Пероральные антикоагулянты: может наблюдаться усиление антикоагулянтного эффекта (высокий риск развития кровотечений).

Данные относительно передозировки при интравагинальном применении метронидазола отсутствуют. После введения во влагалище метронидазол может всасываться в количествах, достаточных для того, чтобы вызывать системные эффекты.

Симптомы передозировки метронидазола: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, генерализованный зуд, металлический привкус во рту, двигательные нарушения (атаксия), головокружение, парестезия, судороги, периферическая невропатия (в т.ч. после продолжительного применения в высоких дозах), лейкопения, потемнение мочи.

Симптомы передозировки миконазола не выявлены.

Лечение: при случайном приеме внутрь при необходимости может быть произведено промывание желудка. Специального антидота не существует. Метронидазол и его метаболиты хорошо элиминируются при гемодиализе. Рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.