Апбрави и Сегидрин

• симптоматическое лечение местнораспространенных и диссеминированных форм злокачественных новообразований.

При этом препарат Сегидрин оказывает выраженное симптоматическое действие: снижение или устранение болевого синдрома (вплоть до отказа от наркотиков), чувства слабости, явлений дыхательной недостаточности (одышки), кашля, лихорадки, улучшение аппетита, повышение двигательной активности. Препарат назначают больным злокачественными новообразованиями в далеко зашедших стадиях (в т.ч. в претерминальной фазе процесса).

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации

Сегидрин назначают внутрь за 1-2 часа до или через 1-2 часа после еды или приема других препаратов. Взрослые принимают препарат по 1 таблетке 3 раза в день. Курсовая доза - 100 таблеток. При неудовлетворительной переносимости суточную дозу снижают до 2 таблеток в день. Доза на курс лечения при этом может не меняться.

Повторный курс лечения проводится с интервалом не менее 14 дней. Число курсов не ограничивается, при этом интервалы между курсами увеличиваются на 1-2 недели.

Повышенная чувствительность, тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев, декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача, тяжелые нарушения сердечного ритма, цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесенные в течение предшествующих 3 месяцев, врожденные или приобретенные пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с легочной артериальной гипертензией, совместное применение с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом), беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с артериальной гипотензией, у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких, при совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом), у пациентов старше 75 лет, у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²), у пациентов с гипертиреозом и у женщин детородного возраста.

• повышенная чувствительность к гидразина сульфату и другим составным частям препарата;
• одновременное применение со всеми видами алкоголя и барбитуратами;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (в связи с отсутствием опыта применения).

С осторожностью: при выраженных нарушениях функции печени и почек.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, снижение гемоглобина.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипертиреоз, снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, снижение веса.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы крови к лицу и верхней половине тела; часто - артериальная гипотензия; нечасто - синусовая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит (неинфекционной природы), часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в челюсти, миалгия, артралгия, боль в конечностях.

Возможны диспептические явления (тошнота, рвота, отрыжка), быстро проходящие при снижении дозы или кратковременном (двух-, трехдневном) перерыве в лечении. Редкие осложнения - бессонница, общее возбуждение, не резко выраженные и преходящие явления полиневрита.

При диспептических явлениях назначают внутрь вяжущие и противовоспалительные средства (настой ромашки, ромазулан, викалин), спазмолитики и антиэметики. При нейротоксических эффектах целесообразно применение пиридоксина гидрохлорида (5 % раствор витамина В₆ по 1 мл внутримышечно 1-2 раза в день), тиамина хлорида (витамина В₁), поливитаминных препаратов внутрь и внутривенного введения 20-40 % раствора декстрозы (глюкозы).

Препарат подавляет рост опухолей, оказывает влияние на ряд биохимических показателей: ингибирует моноаминооксидазную активность, снижает проницаемость мембран клеток и биомембран субклеточных структур, является ингибитором метаболизма ксенобиотиков. Оказывает симптоматическое лечебное действие при злокачественных новообразованиях в далеко зашедших стадиях. Не обладает миелодепрессивными и другими побочными действиями, характерными для многих других противоопухолевых препаратов.

Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. C_max в плазме крови после перорального применения достигается в течение 1-3 ч и 3-4 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, так как концентрации активного метаболита в плазме крови являются схожими после перорального и внутривенного введения.

AUC после приема однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приеме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.

Селексипаг и его активный метаболит высоко связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином). V_d селексипага в равновесном состоянии составляет 11.7 л.

Гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1A3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных препарата. У здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ после перорального приема AUC активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3-4 раза выше по сравнению с неизмененным препаратом.

Выведение осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным T_1/2 - 0.8-2.5 ч. T_1/2 активного метаболита составляет 6.2-13.5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17.9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приема препарата и осуществляется преимущественно через кишечник (составляет 93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%).

Содержание препарата в крови больных людей достигает максимума через 2 часа после приема 60 мг (1 таблетка); через сутки в сыворотке еще определяются его небольшие количества. При отборе крови через 9 часов после окончания 30-дневного курса лечения у разных пациентов обнаруживается от 0 до 89 нг/мл Сегидрина .

Изучение фармакокинетики Сегидрина было выполнено также на беспородных интактных крысах и животных с саркомой 45. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; очищение от него крови заканчивается к 25-28-му часу после внутрижелудочного введения в дозе 100 мг/кг.

Максимальная концентрация в крови интактных животных наступает примерно через 50 минут после введения, у опухоленосителей (саркома 45) - через 3 часа.

Зарегистрировано повышенное в 3-5 раз накопление вещества в печени, почках и легких по сравнению с кровью, но не в опухоли; очищение интактных органов здоровых животных и опухоленосителей заканчивается к концу 4-х суток. Выведение с мочой у здоровых животных продолжается до 3 суток и составляет примерно 50% от введенного количества; у опухоленосителей выведение заканчивается между первыми и вторыми сутками, причем выводится только 25 % препарата. Объем распределения, у интактных крыс, составляет 14 мл, при наличии опухоли - 29,4 мл. Опухоленосители склонны к кумуляции Сегидрина. Сегидрин в организме окисляется, а его неразрушенная часть выделяется с мочой, частично в ацетилированной форме (у крыс и кроликов).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов старше 75 лет

Лекарственное средство обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения следует тщательно оценить, могут ли определенные патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У некоторых пациентов может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.

Сообщалось о случаях отека легких при применении вазодилятаторов (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, в случае появления признаков отека легких у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни легких. В случае подтверждения диагноза, лечение должно быть прекращено.

Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом) может приводить к увеличению AUC селексипага и его активного метаболита. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы в случае совместного назначения умеренного ингибитора изофермента CYP2C8 или его отмены.

Опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов.

Опыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем препарат не показан для лечения данной группы пациентов. AUC действующего вещества и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени должен применяться один раз в день.

Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м?) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем Апбрави не должен применяться у данной группы пациентов.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема селексипага.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение Сегидрином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Препарат с осторожностью назначают больным при выраженных нарушениях функции печени и почек. Применение препарата при желтухе, вызванной метастазами в печень (в особенности, обтурационной) не противопоказано.

Необходимо исключить употребление этанолсодержащих напитков, а также продуктов, богатых тирамином: сыр, изюм, консервированные продукты, колбасы, йогурты.

Ввиду отсутствия миелотоксичности Сегидрин применяют больным с цитопенией, возникшей в результате лучевой терапии и химиотерапии.

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента CYP2C8, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (гемфиброзилом) противопоказано.

Индукторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT)), один раз в день не оказывает влияния на AUC, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (рифампицином, карбамазепином, фенитоином).

ЛАГ-специфическая терапия

В комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30%.

Одновременный прием Сегидрина с барбитуратами, этанолом, транквилизаторами, антипсихотическими лекарственными препаратами (нейролептиками) может привести к резкому усилению токсичности Сегидрина.

В экспериментах на лабораторных животных в случае предварительного приема Сегидрина эффективность лечения многими противоопухолевыми препаратами увеличивается (исключение - циклофосфамид).