Остерепар и Плаксат

• лечение остеопороза у женщин в постменопаузе с целью предупреждения развития переломов, в т.ч. переломов бедра и компрессионных переломов позвоночника;
• лечение остеопороза у мужчин с целью предотвращения возникновения переломов.

• диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии в сочетании с фторпиримидинами).

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, запивая питьевой водой, по крайней мере, за 30 мин до первого приема пищи, жидкости или лекарственных препаратов. Другие напитки (включая минеральную воду), пища и некоторые лекарственные средства могут уменьшить всасывание препарата Остерепар .

Для уменьшения риска возникновения раздражения пищевода препарат Остерепар следует принимать, выполняя следующие правила:

• принимать утром сразу после подъема с постели;
• запивать полным стаканом воды для облегчения поступления таблетки в желудок;
• не разжевывать таблетки и не рассасывать их во рту из-за возможного образования язв в ротовой полости и глотке;
• пациентам не следует ложиться до первого приема пищи, который следует производить как минимум через 30 мин после приема препарата Остерепар ;
• препарат не следует принимать перед сном или перед подъемом с постели.

Пациентам следует дополнительно принимать препараты кальция и витамина D, если поступление этих веществ с пищей недостаточно.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе: рекомендуемая доза –1 таб. (70 мг) 1 раз в неделю.

Лечение остеопороза у мужчин: рекомендуемая доза –1 таб. (70 мг) 1 раз в неделю.

Оптимальная длительность применения препарата не установлена. Необходимость продолжения терапии бисфосфонатами должна оцениваться на регулярной основе, особенно после 5 и более лет применения.

Для пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК от 35 до 60 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Препарат Остерепар не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 35 мл/мин) в связи с отсутствием опыта применения у данных пациентов.

Из-за отсутствия клинических данных детям препарат не назначают.

Плаксат применяются только у взрослых. Препарат вводят в/в капельно в виде 2-6 инфузий продолжительностью 1 ч. Гипергидратации при применении Плаксата не требуется. Если препарат применяют в комбинации с 5-фторурацилом, то вливание Плаксата должно предшествовать введению 5-фторурацила.

Рекомендуемая доза Плаксата составляет 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Повторные введения Плаксата производят только при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 50 000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы режима введения Плаксата

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов < 1500/мкл и/или тромбоцитов < 50 000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов < 50 000/мкл) дозу Плаксата при последующих введениях следует уменьшить с 85 мг/м² до 65 мг/м² в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае комбинированной терапии.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию Плаксата следует проводить в течение 6 ч.

Рекомендации по коррекции дозы Плаксата при развитии нейротоксичности: при симптомах нейротоксичности, сопровождающихся болью продолжительностью более чем 7 дней, или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующую дозу Плаксата следует уменьшить на 25%; при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, Плаксат следует отменить; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены Плаксата можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2 и более степени токсичности лечение Плаксатом следует приостановить до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с умеренными нарушениями функции почек перед применением Плаксата следует определить соотношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы Плаксата не требуется.

У пациентов со слабой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Данных по применению Плаксата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Профиль безопасности Плаксата как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) аналогичен тому, который наблюдается у пациентов до 65 лет.

Правила приготовления инфузионного раствора

При приготовлении и при введении Плаксата нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Не растворять и не разбавлять препарат 0.9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Для растворения лиофилизата следует использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы. При этом во флакон, содержащий 50 мг препарата Плаксат добавляют 10 мл растворителя, а во флакон, содержащий 100 мг - 20 мл для получения раствора в концентрации 5 мг/мл. Непосредственно после растворения лиофилизата следует приступть к приготовлению раствора для инфузий.

Для приготовления инфузионного раствора растворенный препарат Плаксат разбавляют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл. Инфузионный раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления; его стабильность сохраняется в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°C .

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.

Раствор оксалиплатина не следует cмешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, особенно с 5-фторурацилом и кальция фолинатом.

Препарат нельзя вводить неразбавленным.

• аномалии пищевода и другие факторы, затрудняющие проходимость пищевода (в т.ч. ахалазия, стриктура);
• неспособность пациента оставаться в вертикальном положении, хотя бы сидя, в течение 30 мин;
• гипокальциемия;
• тяжелый гипопаратиреоз;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 35 мл/мин);
• дефицит витамина D;
• тяжелые нарушения минерального обмена;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения (дисфагия, заболевания пищевода, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки); серьезные заболевания ЖКТ, перенесенные в предшествующие 12 месяцев (например, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение), хирургическое вмешательство на верхних отделах ЖКТ, за исключением пилоропластики; предрасположенность к гипокальциемии (гипотиреоз, мальабсорбция кальция); дефицит витамина D.

• миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100 000/мкл) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В однолетнем исследовании у женщин с остеопорозом в период постменопаузы общие профили безопасности алендроната 70 мг 1 раз в неделю (n=519) и алендроната 10 мг/сут (n=370) были в целом схожи.

В двух трехлетних исследованиях с практически идентичным дизайном у женщин в период постменопаузы (алендронат 10 мг: n=196; плацебо: n=397) профили безопасности алендроната 10 мг/сут и плацебо были в целом схожи.

Нежелательные явления, описанные в данных исследованиях как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, представлены в таблице ниже.

Нежелательные явления наблюдались у >1% пациентов в каждой группе приема в однолетнем исследовании. У >1% пациентов, принимавших алендронат 10 мг/сут, нежелательные явления наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо в трехлетнем исследовании.

О следующих нежелательных явлениях сообщалось во время клинических исследований и/или пострегистрационного применения. Частота нежелательных явлений установлена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, в т.ч. отдельные случаи).

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, отек Квинке.

Со стороны обмена веществ: редко – симптоматическая гипокальциемия, часто на фоне факторов предрасположенности¹.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение²; нечасто – нарушение вкусовых ощущений².

Со стороны органа зрения: нечасто - воспаление органов зрения (увеит, склерит, эписклерит).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – системное головокружение²; очень редко – остеонекроз наружного слухового канала (нежелательная реакция класса бисфосфонатов).

Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в животе, диспепсия, запор, диарея, метеоризм, язва пищевода³, дисфагия³, вздутие живота, кислая отрыжка; нечасто – тошнота, рвота, гастрит, эзофагит³, эрозия пищевода, мелена²; редко – стриктура пищевода³, изъязвление пищевода³, нарушения в верхних отделах пищевода (перфорация, язвы, кровотечение).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд², алопеция²; нечасто – кожная сыпь, эритема; редко – кожная сыпь со светочувствительностью, тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз⁴.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – скелетно-мышечная боль (в костях, мышцах или суставах), иногда сильная боль^1,2; часто – припухлость суставов²; редко – локальный остеонекроз челюсти, ассоциированный главным образом с предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит), часто с медленным выздоровлением^1,4, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция класса бисфосфонатов)⁵.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения², периферический отек²; нечасто – преходящие симптомы как реакция острой фазы (миалгия, недомогание и редко – лихорадка), обычно в связи с началом лечения².

¹ См. раздел "Особые указания".

² В клинических исследованиях частота была сопоставимой для группы препарата и плацебо.

³ См. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания".

⁴ Данная нежелательная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения.

⁵ Установлено при пострегистрационном применении.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%, ≤ 10%); иногда (>0.1%, ≤ 1%); редко (>0.01%, ≤ 0.1%); очень редко (≤ 0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота; иногда - кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая нейросенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; иногда - повышенная нервозность; редко - дизартрия.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным эффектом. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2.3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).

На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективном чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной. системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакции: часто - сыпь (особенно крапивница), конъюнктивит или ринит; редко (при применении в качестве монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) - бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и анафилактический шок.

Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня ЩФ, повышение активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ, гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса.

Ингибитор костной резорбции. Относится к группе бисфосфонатов, которые, локализуясь в зонах активной резорбции кости, под остеокластами, ингибируют процесс резорбции костной ткани, обусловленный остеокластами, не оказывая прямого влияния на процесс образования новой костной ткани. Поскольку резорбция кости и появление новой костной ткани взаимосвязаны, образование кости также снижается, но в меньшей степени, чем резорбция, что приводит к прогрессирующему увеличению костной массы. Во время лечения алендронатом формируется нормальная костная ткань, в матрикс которой встраивается алендронат, оставаясь фармакологически неактивным. В терапевтических дозах алендронат не вызывает остеомаляцию.

Противоопухолевый препарат, относится к группе алкилирующих средств, является производным платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2- диаминоциклогексаном. Плаксат обладает широким спектром цитотоксического действия. Проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что приводит к цитотоксичности и определяет противоопухолевый эффект.

Всасывание

После приема внутрь в дозах 5-70 мг натощак, не позднее чем за 2 ч до стандартного завтрака, биодоступность алендроната составляет 0.64% у женщин и 0.6% у мужчин.

После приема алендроната натощак за 1-1.5 ч до стандартного завтрака биодоступность снижается приблизительно на 40%.

У пациентов с остеопорозом препарат Остерепар эффективен при применении натощак не позднее чем за 30 мин до первого приема пищи или жидкости.

Биодоступность алендроната незначительна при его назначении одновременно с приемом пищи или в течение 2 ч после приема пищи. Одновременный прием с кофе или апельсиновым соком снижает биодоступность препарата приблизительно на 60%.

При приеме преднизолона в дозе 20 мг 3 раза/сут в течение 5 дней не происходит клинически значимого изменения биодоступности алендроната.

Распределение

Средний V_d алендроната в равновесном состоянии (за исключением костной ткани) составляет, по меньшей мере, 28 л. При приеме в терапевтических дозах концентрация препарата в плазме крови незначительна (менее 5 нг/мл). Связывание алендроната с белками плазмы составляет приблизительно 78%.

Метаболизм

Нет данных о том, что алендронат подвергается метаболизму в организме человека или животных.

Выведение

После однократного в/в введения алендроната, меченного атомами углерода [¹⁴С], приблизительно 50% препарата выводится с мочой в течение 72 ч; выведение меченого препарата с калом было незначительным или не определялось.

После однократного в/в введения алендроната в дозе 10 мг его почечный клиренс составляет 71 мл/мин. Через 6 ч после в/в введения концентрация в плазме крови снижается более чем на 95%. Конечный T_1/2 превышает 10 лет, что отражает высвобождение препарата из костной ткани. Алендронат не нарушает выведение препаратов через кислотные и основные транспортные системы почек.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Биодоступность алендроновой кислоты существенно не отличается у мужчин и женщин.

Биодоступность и выведение алендроновой кислоты сходны у пожилых и молодых пациентов.

Фармакокинетические различия по расовому признаку не были изучены.

У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости корректировать дозу алендроновой кислоты, поскольку она не метаболизируется и не выводится с желчью.

Распределение и метаболизм

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не определяется в плазме уже к концу 2-часового введения препарата в дозе 85 мг/м², при этом 5% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч.

Выведение

К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17.6 ±2.18 л/ч до 9.95 ± 1.91 л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Беременность

Нет данных о применении алендроновой кислоты у беременных женщин. Однако существует теоретический риск негативного влияния на плод (в особенности на костную ткань), если беременность наступает после прохождения курса терапии бисфосфонатами. При исследованиях на животных было выявлено нарушение формирования костной ткани плода при применении алендроновой кислоты в высоких дозах, дисфункция родовой деятельности, связанная с гипокалиемией. Применение алендроновой кислоты во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Данных о проникновении в грудное молоко нет; прием алендроновой кислоты в период кормления грудью противопоказан.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста на фоне применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ

Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с этим во время приема алендроната следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, например, при дисфагии, заболевании пищевода, гастрите, дуодените, язве, серьезном заболевании ЖКТ, перенесенном в предшествующие 12 месяцев, например, при пептической язве, а также при активном желудочно-кишечном кровотечении, хирургической операции на верхних отделах ЖКТ, за исключением пилоропластики (см. раздел "Противопоказания"). Для пациентов с диагностированным пищеводом Барретта вопрос о назначении алендроната должен решаться индивидуально на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

При лечении алендронатом известны случаи нежелательных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме и требовавших стационарного лечения, и в редких случаях, осложнявшихся формированием стриктуры. В связи с этим врачам необходимо уделять особое внимание любым признакам или симптомам, указывающим на возможные нарушения со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения приема алендроната и обращения к врачу при появлении симптомов раздражения пищевода, таких как дисфагия, боль при глотании или боль за грудиной, появление или усиление изжоги (см. раздел "Побочное действие").

Риск возникновения тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у тех пациентов, которые нарушают рекомендации по приему препарата и/или продолжают принимать его при появлении симптомов раздражения пищевода. Особенно важно дать пациенту рекомендации по приему препарата, чтобы он понимал, что риск развития поражения пищевода возрастает в случае невыполнения данных рекомендаций (см. раздел "Режим дозирования").

Хотя в расширенных клинических исследованиях алендроната повышения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ не отмечалось, в пострегистрационных отчетах сообщалось о редких случаях развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной (см. раздел "Побочное действие").

Остеонекроз челюсти

У больных раком, при лечении которых проводилось в/в введение бисфосфонатов, отмечались случаи остеонекроза челюсти, обусловленного главным образом предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит). Многие из пациентов также получали химиотерапию и ГКС. Также известны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остеопорозом, принимавших бисфосфонаты перорально.

При оценке индивидуального риска развития некроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска:

• активность бисфосфоната (наивысшая у золендроновой кислоты), путь введения (см. выше) и общая доза;
• рак, химиотерапия, радиотерапия, применение ГКС, ингибиторов ангиогенеза, курение;
• болезни зубов в анамнезе, низкий уровень гигиены полости рта, пародонтоз, инвазивные стоматологические процедуры и плохо подобранные протезы.

Перед началом терапии пероральными бисфосфонатами пациентам с неудовлетворительным стоматологическим статусом рекомендуется стоматологический осмотр и превентивные лечебные мероприятия.

Во время курса бисфосфонатов таким пациентам рекомендуется по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Если у пациента развился остеонекроз челюсти во время терапии бисфосфонатами, хирургическое стоматологическое лечение может ухудшить его состояние. Неизвестно, уменьшает ли прекращение приема бисфосфонатов риск остеонекроза челюсти у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры. В каждом случае решение должен принимать лечащий врач на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента.

Во время терапии бисфосфонатами следует разъяснить пациентам важность правильной гигиены полости рта, профилактических осмотров, а также предупредить их о необходимости сообщения о любых симптомах со стороны полости рта, например, подвижности зубов, боли или появлении припухлости.

Остеонекроз наружного слухового канала

Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового канала на фоне приема бисфосфонатов, главным образом при длительной терапии. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового канала включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Следует рассмотреть возможность наличия остеонекроза наружного слухового канала у пациентов, принимающих бисфосфонаты, у которых отмечено наличие нарушений со стороны органа слуха, таких как боль, выделения или хроническая инфекция.

Скелетно-мышечная боль

Известно о случаях появления болей в костях, суставах и/или мышцах во время курса бисфосфонатов. Во время пострегистрационного применения в редких случаях данные симптомы были выраженными и/или приводили к инвалидности (см. раздел "Побочное действие").

Время появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов симптомы разрешались после прекращения лечения. У некоторых из них симптомы появлялись снова при возобновлении приема того же препарата или другого бисфосфоната.

Атипичные переломы бедра

Известно о случаях атипичных подвертельных или диафизарных переломов бедра при лечении бисфосфонатами, главным образом у пациентов, получающих длительную терапию по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы могут возникнуть по всей длине бедра от малого вертела бедренной кости до надмыщелкового расширения. Данные переломы происходят после незначительной травмы или без нее, некоторые пациенты испытывают сильную боль в бедре или паховой области, которая часто сочетается с рентгенологическими симптомами стрессовых переломов, за несколько недель или месяцев до появления полной картины перелома бедра. Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов с переломом бедра, принимающих бисфосфонаты, следует обследовать второе (контралатеральное) бедро. Известно, что данные переломы плохо срастаются. При подозрении на атипичный перелом бедра следует рассмотреть возможность прекращения терапии бисфосфонатами до проведения индивидуальной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Во время терапии бисфосфонатами следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре или в паховой области. Всех пациентов, поступивших с такими жалобами, необходимо осматривать на предмет неполного перелома бедренной кости.

Кожные реакции

Во время пострегистрационного применения поступали редкие сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Пропуск приема препарата

Пациентов следует предупредить, что при случайном пропуске приема препарата Остерепар 1 раз в неделю им следует принять 1 таблетку утром ближайшего дня после того, как они вспомнят. Не следует принимать две таблетки в один день, но в последующем необходимо вернуться к приему препарата 1 раз в неделю в тот день недели, который был выбран в начале лечения.

Почечная недостаточность

Препарат Остерепар противопоказан пациентам с почечной недостаточностью при КК менее 35 мл/мин (см. раздел "Противопоказания").

Метаболизм костной ткани и минеральный обмен

Следует принимать во внимание и другие причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возраста.

При наличии гипокальциемии концентрацию кальция в крови необходимо нормализовать до начала лечения алендронатом (см. раздел "Противопоказания"). Другие нарушения минерального обмена (например, дефицит витамина D и гипопаратиреоз) также должны быть эффективно пролечены до начала терапии алендронатом. У пациентов с данными нарушениями во время терапии препаратом Остерепар необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и симптомы гипокальциемии.

Поскольку алендронат увеличивает содержание минеральных веществ в костях, может наблюдаться снижение концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови, особенно у пациентов, принимающих ГКС, у которых всасывание кальция может быть снижено.

Обычно такое снижение небольшое и бессимптомное. Тем не менее, известны редкие случаи симптоматической гипокальциемии, которая иногда достигала тяжелой степени и развивалась у пациентов с соответствующей предрасположенностью (например, гипопаратиреоз, дефицит витамина D и мальабсорбция кальция) (см. раздел "Побочное действие").

Вспомогательные вещества

Препарат Остерепар содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию алендроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и работу с точными механизмами не проводилось. Однако, учитывая возможность развития побочных реакций (головокружение и других), следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, точными механизмами и воздерживаться от выполнения указанных видов деятельности в случае развития побочных эффектов.

Плаксат следует применять только в специализированных отделениях онкологии и под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Постоянный контроль токсических эффектов при лечении Плаксатом обязателен.

Регулярно (1 раз/нед.), а также перед каждым введением Плаксата следует проводить анализ форменных элементов периферической крови и контроль показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии препаратом Плаксат следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантной терапии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Плаксатом следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Плаксата в комбинации с 5-фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на Плаксат, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Плаксата в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

При использовании Плаксата следует соблюдать меры предосторожности, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании лиофилизата или раствора препарата Плаксат на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Кальций, антациды, некоторые пероральные препараты, пища, напитки, в т.ч. минеральные воды, влияют на всасываемость алендроната; лекарственные средства можно принимать внутрь не ранее чем через 1 ч после приема алендроната.

Ранитидин повышает биодоступность (клиническое значение неизвестно).

При совместном применении препарата Остерепар и заместительной гормональной терапии (эстроген ± прогестин) безопасность и переносимость комбинированной терапии соответствуют таковым при применении каждого из этих препаратов в отдельности. В клинических исследованиях препарата Остерепар у мужчин, женщин в постменопаузе и пациентов, принимающих ГКС, не было выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия в отношении влияния на связывание с белками, почечной экскреции и метаболизма.

Частота нежелательных явлений со стороны верхнего отдела ЖКТ увеличивается при сочетании препарата Остерепар в дозе более 10 мг/сут с препаратами, содержащими ацетилсалициловую кислоту. Однако данный эффект не наблюдался при приеме препарата Остерепар в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

Препарат Остерепар может быть назначен с осторожностью (из-за риска развития желудочно-кишечного кровотечения) пациентам, принимающим НПВП, однако по результатам клинического исследования не было выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия и увеличения частоты побочных эффектов при совместном применении препаратов.

Cущественного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натрия вальпроатом не наблюдалось.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина

Симптомы: боли в животе, диспептические расстройства, дисфагия, изжога, эзофагит, гастрит; могут развиться гипокальциемия и гипофосфатемия.

Лечение: симптоматическое. Показано применение молока и антацидных препаратов для связывания алендроната. В связи с риском поражения пищевода не следует вызывать рвоту, пациент должен находиться в вертикальном положении.

Симптомы: можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.

Лечение: рекомендуется тщательное наблюдение за гематологическими показателями, проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.