Отривин и Элтромбопаг-29Ф

• острые респираторные заболевания с явлениями ринита;
• острый аллергический ринит;
• поллиноз;
• синусит;
• евстахиит;
• средний отит (для уменьшения отека слизистой оболочки носоглотки);
• подготовка больного к диагностическим манипуляциям в носовых ходах.

Тромбоцитопения у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой при неэффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии (применяют только в случаях, когда степень тромбоцитопении и клиническое состояние повышают риск кровотечения).

Детям от 2 до 5 лет: по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход 1-3 раза/сут.

Детям от 6 до 11 лет: по 1-2 впрыскивания в каждый носовой ход 2-3 раза/сут.

Не следует применять более 3 раз/сут. Рекомендуется последний раз применять непосредственно перед сном.

Препарат следует применять под наблюдением взрослых.

Принимают внутрь за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Начальная доза - 50 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени или для пациентов восточно-азиатского происхождения начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут.

После начала лечения дозу следует корректировать до достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 x 10⁹/л во избежание риска развития кровотечений. Не превышать дозу 75 мг/сут.

При достижении количества тромбоцитов от ≥ 200 x 10⁹/л до ≤ 400 x 10⁹/л суточную дозу следует уменьшить на 25 мг и применять эту уменьшенную дозу в течение 2 недель до развития эффекта.

При достижении количества тромбоцитов более 400 x 10⁹/л следует прекратить прием элтромбопага, контролировать количество тромбоцитов 2 раза/нед. При достижении количества тромбоцитов < 150 x 10⁹/л следует возобновить терапию в дозе, уменьшенной на 25 мг.

При достижении количества тромбоцитов более 400 x 10⁹/л через 2 недели терапии элтромбопагом в минимальной эффективной дозе следует отменить элтромбопаг.

Во избежание чрезмерного повышения количества тромбоцитов во время терапии элтромбопагом следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

Интервал между приемами элтромбопага должен составлять не менее 24 ч.

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов в крови ≥ 50 x 10⁹/л элтромбопаг следует применять в наименьшей эффективной дозе во избежание риска развития кровотечения.

Во время лечения следует регулярно контролировать гематологические показатели и печеночные тесты (АЛТ, АСТ, билирубин) и корректировать режим дозирования элтромбопага в соответствии с изменением количества тромбоцитов.

Между приемами элтромбопага и других лекарственных препаратов, продуктов, содержащих кальций, витаминов, содержащих поливалентные катионы (железо, кальций, алюминий, магний, селен, цинк) интервал должен составлять не менее 4 ч.

Повышенная чувствительность к ксилометазолину; атрофический ринит, тиреотоксикоз; воспалительные заболевания кожи или слизистой оболочки преддверия носа; состояние после транссфеноидальной гипофизэктомии; пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, стенокардией, тахикардией, артериальной гипертензией, выраженным атеросклерозом); пациенты с хирургическими вмешательствами на мозговых оболочках в анамнезе; пациенты, получающие МАО или другие препараты, способные вызвать повышение АД; пациенты с повышенным внутриглазным давлением, особенно с закрытоугольной глаукомой; при терапии трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, другими местными сосудосуживающими средствами (деконгестантами); беременность; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: пациенты с повышенной чувствительностью к адреномиметикам, сопровождающейся симптомами бессонницы, головокружения, аритмии, тремора, повышения АД; пациенты с феохромоцитомой, порфирией; пациенты с эндокринными заболеваниями (например, гипертиреозом, сахарным диабетом); пациенты с гиперплазией предстательной железы; в период лактации (грудного вскармливания).

Повышенная чувствительность к элтромбопагу.

Не предназначен для применения только с целью нормализации количества тромбоцитов.

Определение частоты побочных реакций: очень часто ≥10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, сыпь, зуд).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - бессонница, депрессия (при длительном применении в высоких дозах).

Со стороны органов чувств: очень редко - нарушение четкости зрительного восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения, повышение АД; очень редко - тахикардия, аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто - раздражение и/или сухость слизистой оболочки носоглотки, жжение, покалывание, чиханье, гиперсекреция слизистой оболочки носоглотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - рвота.

Местные реакции: часто - жжение в месте применения.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, он должен сообщить об этом врачу.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, увеличение АЛТ, АСТ.

Со стороны органа зрения: катаракта, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны свертывающей системы крови: геморрагические осложнения после отмены элтромбопага - меноррагия, экхимозы, тромбоцитопения.

Прочие: миалгия, парестезии.

Сосудосуживающий препарат для местного применения в ЛОР-практике (деконгестант). Ксилометазолин оказывает альфа-адреномиметическое действие. Вызывает сужение кровеносных сосудов слизистой оболочки носа, устраняя отек и гиперемию слизистой оболочки носоглотки. Облегчает носовое дыхание при ринитах.

Отривин хорошо переносится пациентами с чувствительной слизистой оболочкой, его воздействие не препятствует отделению слизи. Препарат имеет сбалансированное значение рН, характерное для полости носа.

В состав препарата входят неактивные компоненты - сорбитол и гипромеллоза, которые являются увлажнителями, что позволяет уменьшить симптомы раздражения и сухости слизистой оболочки носа, возникающие при длительном использовании ксилометазолина.

В терапевтических концентрациях препарат не раздражает слизистую оболочку, не вызывает гиперемию.

Действие наступает через 2 минуты после применения и продолжается в течение 12 ч.

Исследования in vitro показали, что у человека ксилометазолин подавляет инфекционную активность риновируса, вызывающего "простуду".

Агонист тромбопоэтиновых рецепторов для приема внутрь. Взаимодействует с участком человеческого тромбопоэтинового рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников костномозгового кроветворения и приводит к увеличению образования тромбоцитов.

Количество тромбоцитов в крови, как правило, повышается в течение 1-2 недель после начала лечения элтромбопагом и уменьшается в течение 1-2 после его отмены.

Элтромбопаг в дозе до 150 мг/сут в течение 5 дней не пролонгирует интервал QT/QTc.

Фармакокинетика элтромбопага описывается двухкомпартментной моделью.

После приема внутрь C_max достигается через 2-6 ч. Абсорбция при приеме внутрь составляет, по крайней мере, 52%. При дозе 50 мг 1 раз/сут AUC составляет 91.9 мкг х ч/мл, при дозе 75 мг – 146 мкг х ч/мл. При приеме во время стандартного завтрака с высоким содержанием жиров AUC уменьшается приблизительно на 59%, C_max – на 65%, Т_max увеличивается на 1 ч. Содержание кальция в пище также играет роль в уменьшении биодоступности.

Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Концентрация элтромбопага в клетках крови составляет приблизительно 50-79% от плазменной концентрации.

Элтромбопаг не является субстратом Р-гликопротеина или OATP1B1. Подвергается интенсивному метаболизму, преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом, цистеином. Окислительный метаболизм элтромбопага осуществляется при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Глюкуронизация элтромбопага происходит при участии глюкуронозилтрансфераз UGT1A1 иUGT1A3.

Экскреция с калом составляет 59%, с мочой – 31%. Неизмененный элтромбопаг в кале составляет около 20%, в моче не определяется.

T_1/2 из плазмы составляет у здоровых добровольцев приблизительно 21-32 ч, у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой – 26-35 ч.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью AUC элтромбопага увеличивается на 41%, у пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени - на 80-93%, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Противопоказан к применению при беременности. В период лактации применение возможно только по назначению врача, после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери потенциального риска для ребенка. Не допускается превышения рекомендуемых доз.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения элтромбопага при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком у человека. При необходимости применения элтромбопага в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных получены данные об эмбриолетальности и уменьшения массы тела потомства при введении элтромбопага в дозах, токсичных для материнского организма.

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков не установлены.

С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.

Длительное применение (более 7 дней) и передозировка симпатомиметиков, оказывающих деконгестивное действие, может привести к реактивной гиперемии слизистой оболочки носа. В результате возникает затруднение носового дыхания, которое приводит к тому, что пациент начинает пользоваться ксиометазолином повторно или даже постоянно. Это может приводить к хронической отечности (медикаментозному риниту), а в итоге даже к атрофии слизистой оболочки носа (озене).

В более легких случаях для улучшения состояния пациента вначале можно прекратить введение симпатомиметика в одну ноздрю, а после уменьшения жалоб продолжить вводить его в другую ноздрю, чтобы по крайней мере частично обеспечить носовое дыхание.

Не следует превышать рекомендованные дозы, особенно у детей и пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При длительном лечении или при применении ксилометазолина в более высоких дозах нельзя исключить возможность его системного действия. В случае развития системных побочных эффектов необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Элтромбопаг оказывает гепатотоксическое действие, поэтому требуется осторожность при применении у пациентов с заболеваниями печени. При умеренных и тяжелых заболеваниях печени элтромбопаг следует применять в минимальной эффективной начальной дозе и под тщательным контролем функциональных тестов печени. Определение АЛТ, АСТ, содержания билирубина проводят перед началом лечения, каждые 2 недели во время периода коррекции дозы и ежемесячно после определения постоянной дозы. При повышении содержания билирубина следует провести фракционирование. Исследование печеночных тестов следует проводить с интервалом 3-5 дней. В случае стойких отклонений мониторинг следует проводить еженедельно до их исчезновения, стабилизации и возвращения показателей к исходным значениям.

Элтромбопаг следует отменить, если значение АЛТ превышает ВГН в 3 раза и прогрессирует, или сохраняется в течение 4 нед. и более, или сопровождается повышение содержания прямого билирубина, или сопровождается клиническими симптомами заболевания печени, или декомпенсацией функции печени. Возобновление терапии элтромбопагом не рекомендуется. Если потенциальная польза возобновления терапии превышает имеющийся риск, следует с осторожностью начать применение элтромбопага под контролем показателей функции печени в период подбора дозы. При стойком нарушении функциональных тестов печени элтромбопаг следует отменить окончательно.

Элтромбопаг, как и другие агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, повышает риск развития или прогрессирования отложения ретикулиновых волокон в костном мозге.

До начала лечения элтромбопагом следует провести расширенный анализ периферической крови для выявления морфологических нарушений клеток крови. После определения постоянной дозы элтромбопага следует ежемесячно проводить такой анализ для выявления новых или ухудшения существующих морфологических нарушений. При развитии или ухудшении состояния клеток крови, или развитии цитопении следует отменить элтромбопаг, рассмотреть возможность проведения биопсии костного мозга, включая проведение специального окрашивания для выявления фиброза.

После отмены элтромбопага возможно развитие более тяжелой тромбоцитопении, чем до начала лечения. При этом возрастает риск развития кровотечения, особенно у пациентов, получающих антикоагулянты или антитромботические средства. После отмены элтромбопага следует контролировать клеточный состав крови, включая количество тромбоцитов, по крайней мере, в течение 4 недель и рассмотреть возможность альтернативной терапии при усилении тромбоцитопении.

Вследствие чрезмерного повышения содержания тромбоцитов во время лечения возможно развитие тромботических/тромбоэмболических осложнений.

Элтромбопаг стимулирует и тромбопоэтиновые рецепторы на поверхности гематопоэтических клеток, что может повышать риск гематологической малигнизации.

В период лечения требуется регулярный офтальмологический контроль для выявления симптомов катаракты.

Безопасность и эффективность элтромбопага у пациентов с нарушениями функции почек различной степени не установлены. В период лечения следует тщательно контролировать функцию почек.

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков не установлены.

С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.

Ксилометазолин противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО в данное время или получавшим их в течение 2 предыдущих недель.

Одновременное применение три- или тетрациклических антидепрессантов и симпатомиметических препаратов может привести к увеличению симпатомиметического эффекта ксилометазолина, поэтому такого сочетания рекомендуется избегать.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков чрезмерного увеличения интенсивности действиям элтромбопага при одновременном применении с умеренными или сильными ингибиторами изоферментов CYP1A2 и CYP2C8, которые участвуют в окислительном метаболизме элтромбопага.

В исследованиях показано, что элтромбопаг является ингибитором полипептида транспорта органических анионов OATP1B1 и способен повышать системную биодоступность других препаратов, которые являются субстратами этого переносчика (в т.ч. с бензипенициллином, аторвастатином, флувастатином, правастатином, розувастатином, метотрексатом, натеглинидом, репаглинидом, рифампином). В клинических исследованиях у здоровых добровольцев применение розувастатина в однократной дозе после повторного ежедневного приема элтромбопага увеличивает AUC розувастатина на 55% и C_max на 103% (при данной комбинации рекомендуется уменьшение дозы розувастатина на 50%).

Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15 – ферментов, участвующих в метаболизм многих препаратов, таких как ацетаминофен, опиоидные анальгетики, НПВС. При комбинации элтромбопага с подобными препаратами нельзя исключить возможность чрезмерного усиления действия этих препаратов (требуется клинический контроль).

Ферменты UGT1A1 и UGT1A3 участвуют в глюкуронизации элтромбопага, поэтому при одновременном применении умеренных или сильных ингибиторов или индукторов данных ферментов возможно влияние на системную биодоступность элтромбопага (при одновременном применении необходим клинический контроль эффективности элтромбопага).

При одновременном применении элтромбопага с антацидами, содержащими алюминия гидроксид, магния карбонат, натрия альгинат наблюдалось уменьшение системной биодоступности элтромбопага приблизительно на 70% (интервал между приемами элтромбопага и подобных препаратов должен составлять не менее 4 ч во избежание уменьшения абсорбции элтромбопага).

Симптомы: ксилометазолин при местном применении в чрезмерной дозе или при случайном приеме внутрь может вызывать сильное головокружение, повышенное потоотделение, резкое снижение температуры тела, головную боль, брадикардию, повышение АД, угнетение дыхания, кому и судороги. Вслед за повышением АД может наблюдаться его резкое снижение.

Лечение: соответствующие поддерживающие меры следует принимать при любых подозрениях на передозировку, в некоторых случаях показано незамедлительное симптоматическое лечение под наблюдением врача. Эти меры должны включать наблюдение за пациентом в течение нескольких часов. В случае тяжелого отравления с остановкой сердца реанимационные мероприятия должны продолжаться не менее 1 часа.