Отрио и Уман Альбумин

Первичная гиперхолестеринемия

• в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХс, Хс-ЛПНП, апо-В, ТГ и Хс-неЛПВП, а также для повышения концентрации Хс-ЛПВП у взрослых и подростков (10-17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией;
• в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХс, Хс-ЛПНП, апо-В и Хс-неЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

• в комбинации со статинами для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ИБС.

Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек

• в комбинации с симвастатином для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с хронической болезнью почек.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

• в комбинации со статином для снижения повышенной концентрации ОХс и Хс-ЛПНП у взрослых и подростков (10-17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Отрио.

Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.

У пациентов с первичной гиперхолестеринемией доза препарата Отрио при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз/сут при одновременном применении с препаратом Отрио.

Для дополнительного снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС препарат Отрио 10 мг может применяться в составе комбинированной терапии со статином с доказанным эффектом по снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

При комбинированной терапии с секвестрантами желчных кислот препарат Отрио следует принимать в дозе 10 мг 1 раз/сут по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

При применении препарата в качестве монотерапии у пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. При применении препарата в составе комбинированной терапии с симвастатином у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (СКФ не менее 60 мл/мин/1.73 м²) подбор дозы препарата Отрио или симвастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² препарат Отрио назначают в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз/сут вечером. У этих пациентов применение симвастатина в более высокой дозе следует тщательно контролировать.

Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется. Применение препарата Отрио у детей в возрасте до 6 лет не рекомендуется по причине отсутствия данных по безопасности и эффективности в данной возрастной группе.

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Отрио не рекомендуется пациентам с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции.

Режим дозирования и скорость введения препарата рассчитывают на основании индивидуальных показателей пациента.

Минимальное значение коллоидно-осмотического давления составляет 20 мм рт. ст. (2.7 кПа).

При назначении человеческого альбумина, необходимая доза в граммах может быть рассчитана по следующей формуле:

[необходимый общий белок (г/л) - имеющийся общий белок (г/л)] × объем плазмы (л) × 2.

Физиологический объем плазмы может быть рассчитан как соответствующий 40 мл/кг массы тела.

Т.к. как эта формула в некоторых случаях приблизительна, рекомендуется проведение лабораторного мониторинга концентрации белка. В случае обширной заместительной терапии и при снижении гематокрита ниже 30%, для поддержания транспорта кислорода кровью необходимо переливание эритроцитарной массы.

Препарат вводят только в/в капельно.

Скорость инфузии определяется в соответствии с индивидуальными особенностями и показаниями; как правило для 5% раствора - 5 мл/мин, для 20% и 25% растворов - 1-2 мл/мин. Максимальное время введения – 3 ч. Во время плазмафереза скорость инфузии не должна превышать 30 мл/мин.

При введении больших объемов, перед использованием препарат следует согреть до комнатной температуры или до температуры тела.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: при одновременном применении препарата с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион); одновременном применении с фенофибратом (пациенты должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря).

При назначении эзетимиба одновременно со статином или фенофибратом необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов.

Все состояния, при которых гиперволемия или ее последствия (увеличение ударного объема, высокое АД) или гемодилюция могут представлять риск для пациента:

• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• артериальная гипертензия;
• варикозное расширение вен пищевода;
• отек легких;
• геморрагический диатез;
• тяжелая анемия;
• ренальная и постренальная анурия;
• дегидратация (если одномоментно не производится восполнение жидкости).

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности, тромбозе, продолжающемся внутреннем кровотечении, хронической сердечной недостаточности.

В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в монотерапии, одновременно со статином или одновременно с фенофибратом, эзетимиб показал хорошую переносимость. Нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими; общая частота нежелательных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме препарата эзетимиба были сопоставимы с данными показателями при приеме плацебо.

Следующие нежелательные реакции (часто (≥1/100 и <1/10) или нечасто (≥1/1000 и <1/100)) наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме плацебо, или при одновременном приеме эзетимиба со статином с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме статина в монотерапии.

Применение эзетимиба в монотерапии

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - "приливы" крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, метеоризм; нечасто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ и/или ACT, повышение активности КФК в сыворотке крови, повышение активности ГГТ, нарушение показателей функции печени.

Применение эзетимиба одновременно со статином

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности.

Общие расстройства: нечасто - астения, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности АЛТ и/или ACT.

Применение эзетимиба одновременно с фенофибратом

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе.

В клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательного клинически значимого повышения (более чем в 3 раза выше ВГН) активности печеночных трансаминаз сыворотки крови составила 4.5% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0.6% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.

Пациенты с ИБС

В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг или симвастатин в дозе 40 мг. Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 10.6% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек. Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин. Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3.1% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб и 3.5% пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холецистэктомией была 1.5% в обеих группах. Рак (определялся как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9.4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9.5% пациентов, принимавших симвастатин.

Пациенты с хронической болезнью почек

В клиническом исследовании кардио- и нефропротекторного действия с участием пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4.9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные явления и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных явлений. Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.8% в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо. Последовательное повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0.6% пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.5% в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет

В клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб.

В клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших комбинированную терапию эзетимибом и симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение эзетимибом и симвастатином.

Лабораторные показатели

В клинических исследованиях частота последовательного клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0.5%) и при приеме плацебо (0.3%). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови составила 1.3% у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином, и 0.4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.

Пострегистрационные наблюдения

При применении эзетимиба в пострегистрационном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Со стороны психики: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия/рабдомиолиз.

Общие расстройства: астения.

Редко наблюдаются реакции средней тяжести: приливы крови, крапивница, лихорадочное состояние, тошнота. Обычно эти реакции прекращаются после замедления или прекращения введения препарата.

В очень редких случаях введение препарата может вызвать шок. В этом случае введение препарата следует прекратить и провести необходимое лечение.

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (Хс) и некоторых растительных стеролов в кишечнике.

Препарат Отрио эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick Cl-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию Хс, приводя к снижению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и усиливается выведение Хс из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).

В клиническом исследовании, в которое были включены пациенты с гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал абсорбцию Хс в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. Ингибируя абсорбцию Хс в кишечнике, эзетимиб снижает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации Хс. Эзетимиб, принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина (ОХс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (Хс-неЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХс и концентрацией Хс-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрацию ОХс, Хс ЛПНП, апо-В, ТГ и Хс-неЛПВП, а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХс, Хс-ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация Хс-ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от концентраций Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые Хс и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [¹⁴С]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Плазмозамещающий препарат, получаемый путем фракционирования крови и плазмы здоровых доноров. Альбумин – белок с молекулярной массой 69000 дальтон, являющийся составной частью белковой фракции крови человека.

Восполняет дефицит альбумина плазмы крови, поддерживает коллоидно-осмотическое (онкотическое) давление крови, быстро повышает АД и общий ОЦК, способствует переходу жидкости из ткани в кровеносное русло, обладает дезинтоксикационными свойствами.

Всасывание

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). C_max в плазме крови эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 ч, эзетимиба - через 4-12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в форме таблеток по 10 мг. Препарат Отрио можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

После приема внутрь эзетимиба в дозе 20 мг, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1.7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1.73 м²), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения Хс-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.

Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием эзетимиба следует прекратить.

При одновременном применении препарата Отрио и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.

В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим эзетимиб не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Препарат Уман Альбумин следует применять при беременности и в период грудного вскармливания только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 6 лет.

Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста из-за риска перегрузки сердечно-сосудистой системы.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом эзетимиба.

Если эзетимиб назначают в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.

Ферменты печени

В клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у пациентов наблюдалось последовательное повышение активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина.

В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота последовательного повышения активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин.

В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота последовательного повышения активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0.7% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и 0.6% в группе пациентов, принимавших плацебо.

Скелетная мускулатура

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапии статином), однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0.2% в группе эзетимиба в сравнении с 0.1% в группе плацебо и 0.1% в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0.4% в группе монотерапии статином.

В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития. Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала приема препарата эзетимиба. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при одновременном применении эзетимиба и лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с повышенным риском развития рабдомиолиза.

Все пациенты, которым назначается эзетимиб, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или подозревается, применение эзетимиба и любого статина, принимаемого одновременно с эзетимибом, следует немедленно прекратить. Наличие данных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии.

В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек.

В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией были изучены в клиническом исследовании длительностью 12 недель. Профиль побочных явлений у детей, получавших эзетимиб, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревание мальчиков или девочек. Однако воздействие эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении длительностью более 12 недель.

Безопасность и эффективность эзетимиба, принимаемого одновременно с симвастатином, у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в клиническом исследовании у мальчиков-подростков и девочек (как минимум один год после менархе). Профиль побочных явлений у подростков, получавших эзетимиб и симвастатин в дозе до 40 мг/сут, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб и симвастатин. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревание у подростков (мальчиков или девочек), или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девочек.

Печеночная недостаточность

Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение препарата Ортио с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется.

Фенофибрат

Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с эзетимибом, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию.

Циклоспорин

При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении эзетимиба и циклоспорина.

Непрямые антикоагулянты

При одновременном применении эзетимиба с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при приеме эзетимиба, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Коллоидно-осмотическое давление 20% раствора альбумина в 4 раза превышает таковое плазмы крови. Следовательно, когда вводится концентрированный альбумин, необходимо уделить особое внимание адекватной гидратации пациента. Необходимо проводить тщательное мониторирование пациентов на предмет циркуляторных нарушений и гипергидратации.

Если объем вводимого 20% или 25% раствора альбумина превышает 200 мл, для поддержания нормального баланса жидкости необходимо вводить электролитные растворы. В качестве альтернативы, терапия может быть продолжена 5% раствором человеческого альбумина.

При введении значительных объемов необходим контроль времени свертывания крови и гематокрита.

Особое внимание следует уделить тому, чтобы такие составляющие крови, как факторы свертывания, электролиты, тромбоциты, эритроциты были в пределах нормальных значений.

В случае развития шока необходимо прекратить инфузию и назначить противошоковую терапию.

При введении препаратов, полученных из человеческой крови или плазмы, не могут быть полностью исключены инфекционные заболевания, вызванные путем трансмиссии инфекционных агентов. Для снижения риска передачи инфекционных агентов доноры и полученные препараты тщательно проверяются. Каждая единица плазмы, использованной для получения человеческого альбумина тестируется на отсутствие HBsAg, ВИЧ 1, ВИЧ 2. Кроме того, выполняется тестирование на наличие РНК вируса гепатита С с помощью генной амплификации. В производстве используются только антиген-негативные образцы донорской плазмы. В производственную схему препарата включен этап удаления и инактивации вирусов. При ультрафильтрации и диафильтрации удаляются ионы металлов; таким образом риск кумуляции алюминия и вызванной этим токсичности значительно снижен.

Препарат можно использовать в пределах сроков, указанных на упаковке. Перед использованием необходимо провести визуальный контроль препарата и упаковки: раствор должен быть прозрачным, не содержащим каких-либо включений, стеклянная упаковка должна быть герметична, без трещин. В истории болезни необходимо зарегистрировать данные этикетки (наименование препарата, предприятие-изготовитель, номер серии, дату изготовления).

Использование в педиатрии

Необходимо учитывать тот факт, что у детей физиологический объем плазмы зависит от возраста.

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды: одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин: одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект дополнительного снижения концентрации Хс-ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13.2 мл/мин/1.73 м²), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз/сут с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7-й день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принимавших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии.

Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях. Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение Хс с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию Хс в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный прием эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз/сут и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении МНО у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства.

До настоящего времени не зарегистрированы какие-либо взаимодействия человеческого альбумина с другими лекарственными препаратами.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кровью или эритроцитной массой, поскольку это может привести к осаждению белка.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней или 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40 мг/сут в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.

При частом введении препарата в высоких дозах может наблюдаться развитие гиперволемии.

При первых клинических проявлениях сердечной недостаточности (головная боль, удушье), повышении АД, повышении центрального венозного давления, отеке легких, инфузия должна быть немедленно прекращена, а показатели крови (гемоглобин, гематокрит) пациента должны быть четко мониторированы.

Предполагается, что диурез и сердечный выброс могут возрастать в зависимости от тяжести клинической картины.