Офлоксацин и Эксалиеф

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к офлоксацину микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей, за исключением случаев установленной пневмококковой инфекции или подозрении на нее (некоторые штаммы пневмококка только частично чувствительны к офлоксацину, поэтому его не следует применять в качестве препарата первого выбора при внебольничной пневмонии, вызванной пневмококком);
• инфекции ЛОР-органов, за исключением острого тонзиллита, вызванного β-гемолитическим стрептококком (некоторые штаммы β-гемолитического стрептококка только частично чувствительны к офлоксацину, поэтому его не следует применять в качестве препарата первого выбора при остром тонзиллите, вызванном β-гемолитическим стрептококком);
• инфекции брюшной полости и желчевыводящих путей;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции предстательной железы;
• гонококковый уретрит;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции женских половых органов;
• септицемия;
• профилактика инфекций, вызываемых чувствительными к офлоксацину микроорганизмами, у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекций (например, при нейтропении).

Препарат предназначен только для медленного инфузионного введения. В/в инфузия проводится 1 или 2 раза/сут.

Дозы подбирают индивидуально в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также от состояния функции почек.

Взрослым с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин) при лечении инфекций, вызванных чувствительными к офлоксацину микроорганизмами, назначают 200 мг 2 раза/сут или 400 мг 1 раз/сут. Обычно суточная доза составляет 400 мг. При лечении тяжелых инфекций или у пациентов с избыточной массой тела суточная доза может быть увеличена до 600 мг.

При инфекциях мочевыводящих путей препарат назначают в дозе 100 мг 1-2 раза/сут.

При инфекциях почек и половых органов – 100-200 мг 2 раза/сут.

При инфекциях дыхательных путей, а также ЛОР-органов, инфекциях кожи и мягких тканей, костей и суставов, инфекциях брюшной полости, бактериальном энтерите, септических инфекциях – 200 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу увеличивают до 400 мг 2 раза/сут.

Для профилактики инфекций у больных с выраженным снижением иммунитета назначают по 400-600 мг/сут.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания. Как всякое лечение противомикробными препаратами, лечение офлоксацином следует продолжать в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры тела или при наличии подтверждения эрадикации бактериального агента.

Через несколько дней после улучшения состояния пациента начатое лечение офлоксацином в виде в/в инфузий может быть продолжено путем применения препарата внутрь в тех же дозах.

При нарушении функции почек режим дозирования препарата зависит от КК.

При КК 50-20 мл/мин разовая доза в (мг)*

* В соответствии с показаниями.

** Рекомендуется мониторировать сывороточные концентрации офлоксацина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или у пациентов, находящихся на диализе.

При тяжелых нарушениях функции печени (например, при циррозе печени с асцитом) не рекомендуется превышать дозу офлоксацина 400 мг/сут.

Возраст пациента, как таковой, не требует коррекции дозы офлоксацина. Однако при применении препарата у пациентов пожилого возраста особое внимание следует уделять функции почек, т.к. в случае ее снижения может потребоваться соответствующая коррекция режима дозирования.

Введение препарата

Продолжительность инфузии должна быть не менее 30 мин для каждой дозы раствора офлоксацина 200 мг. Это особенно важно, если офлоксацин вводится одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снижать АД или средствами для неингаляционной общей анестезии из группы барбитуратов.

Суточная доза до 400 мг офлоксацина может вводиться 1 раз/сут. В этом случае предпочтительно введение препарата утром. Суточную дозу свыше 400 мг следует делить на две части и вводить с 12-часовыми интервалами.

Введение препарата Офлоксацин Зентива после вскрытия флакона следует производить незамедлительно.

Внутрь. Применяют в качестве дополнительного средства к проводимой противоэпилептической терапии.

Рекомендуемая начальная доза – 400 мг 1 раз/сут. Через 1 или 2 недели лечения дозу можно увеличить до 800 мг 1 раз/сут. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть повышена до 1200 мг 1 раз/сут.

При КК 30-60 мл/мин начальная доза - 400 мг 1 раз/сут через день в течение 2 недель, затем ежедневно 1 раз/сут в дозе 400 мг. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть увеличена.

• повышенная чувствительность к офлоксацину, другим хинолонам или вспомогательным компонентам препарата;
• эпилепсия;
• псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis);
• поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами;
• возраст до 18 лет (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у ребенка);
• беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста у плода);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

У пациентов, предрасположенных к развитию судорог (у пациентов с поражениями ЦНС, такими как выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, органические поражения ЦНС, травмы головного мозга в анамнезе; у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как фенбуфен или другие НПВП, теофиллин. При развитии судорог лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует прекратить.

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций при лечении хинолонами).

У пациентов с нарушениями функции почек (требуется обязательный контроль показателей функции почек, а также коррекция режима дозирования).

У пациентов с печеночной недостаточностью (контроль показателей функции печени).

У пациентов с порфирией (риск обострения порфирии).

У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов пожилого возраста; при нескорректированных электролитных нарушениях (гипокалиемия, гипомагниемия); при синдроме врожденного удлинения интервала QT; при заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приеме лекарственных средств, способных удлинять интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин (возрастает риск развития гипогликемии).

У пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие хинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск возникновения аналогичных нежелательных реакций при применении офлоксацина).

У пациентов с психозами и другими психическими нарушениями в анамнезе.

AV-блокада II или III степени; повышенная чувствительность к эсликарбазепина ацетату и другим производным карбоксамида (в т.ч. к карбамазепину, окскарбазепину).

Представленная ниже информация основана на данных, полученных из клинических исследований и данных широкого пострегистрационного опыта применения препарата.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковая инфекция, резистентность патогенных микроорганизмов.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; частота неизвестна - агранулоцитоз, панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек; очень редко - анафилактический шок, анафилактоидный шок.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - анорексия; частота неизвестна - гипергликемия, гипогликемия, гипогликемическая кома (у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические препараты).

Нарушения психики: нечасто - возбуждение, нарушение сна, бессонница; редко - психотические нарушения (галлюцинации), тревожность, нервозность, спутанность сознания, кошмарные сновидения, депрессия; частота неизвестна - психотические нарушения и депрессия с самодеструктивным поведением, включая суицидальные мысли и попытки самоубийства.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль; редко - сонливость, парестезии, дисгевзия (расстройство восприятия вкуса), паросмия (расстройство обоняния); очень редко - периферическая сенсорная невропатия, периферическая сенсорно-моторная невропатия, судороги, экстрапирамидные симптомы, включая тремор, и другие расстройства мышечной координации; частота неизвестна - агевзия (потеря способности ощущать вкус), повышение внутричерепного давления.

Со стороны органа зрения: нечасто - раздражение слизистой оболочки глаза, конъюнктивит; редко - нарушение зрения (диплопия, нарушение цветового восприятия); частота неизвестна - увеит.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; очень редко - звон или шум в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: редко - тахикардия; нечасто - ощущение сердцебиения; частота неизвестна - желудочковая аритмия типа "пируэт" (отмечается преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT ), удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов: редко - повышение АД, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, назофарингит; редко - одышка, бронхоспазм; частота неизвестна - аллергический пневмонит, тяжелая одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита; редко - энтероколит (иногда геморрагический); очень редко - псевдомембранозный колит; частота неизвестна - диспепсия, метеоризм, запор, панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ, ЛДГ, ГГТ и/или ЩФ) и/или концентрации билирубина; очень редко - холестатическая желтуха, частота неизвестна - гепатит (может быть тяжелым) при применении офлоксацина (преимущественно у пациентов с нарушениями функции печени). Сообщалось о случаях тяжелой печеночной недостаточности, включая острую печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд; редко - крапивница, "приливы" крови к кожным покровам, повышенное потоотделение, пустулезная сыпь; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, реакция фотосенсибилизации, лекарственная сыпь, сосудистая пурпура, васкулит (который может приводить в отдельных случаях к некрозу кожи); частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона; острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - тендинит; очень редко - артралгия, миалгия, разрыв сухожилия (ахиллово сухожилие, как при применении других фторхинолонов этот побочный эффект может наблюдаться в пределах 48 ч после начала лечения и может быть двусторонним); частота неизвестна - рабдомиолиз и/или миопатия, мышечная слабость (которая может иметь особенно важное значение у пациентов с псевдопаралитической миастенией [myasthenia gravis]), надрыв мышц, разрыв мышц, разрыв связок, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; очень редко - острая почечная недостаточность; частота неизвестна - острый интерстициальный нефрит, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - астения, повышение температуры тела, боли в спине, груди, конечностях.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: частота неизвестна - обострение порфирии у пациентов с порфирией.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто ≥ (1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000).

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоидизм.

Со стороны обмена веществ: нечасто – повышение аппетита, снижение аппетита, гипонатриемия, нарушения электролитного баланса, кахексия, дегидратация, ожирение.

Со стороны психики: нечасто – бессонница, апатия, депрессия, ажитация, нервозность, раздражительность, состояние дефицита внимания и гиперактивности, состояние дезориентации, неустойчивое настроение, плаксивость, психомоторная заторможенность, стресс, психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость; часто - головная боль, нарушения координации, расстройства внимания, тремор; нечасто - нарушения памяти, расстройства баланса, амнезия, выраженная сонливость, седативный эффект, нарушения чувствительности, дистония, паросмия, нарушения функции вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, большой судорожный припадок, периферическая невропатия, нарушения фаз сна, нистагм, нарушения речи, дизартрия, гипестезия, агевзия, чувство жжения. При одновременном применении карбамазепина и эсликарбазепина в плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о более частом развитии диплопии, нарушениях координации и головокружении.

Со стороны органа зрения: часто – диплопия, затуманенность зрения; нечасто – нарушение зрительного восприятия, осциллопсия, нарушение координации движения глаз, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – боль в ухе, снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – пальпитация, брадикардия, синусовая брадикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия. Применение эсликарбазепина ацетата может сопровождаться увеличение интервала PR, в связи с этим возможны AV-блокада, синкопе, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – дисфония, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, гастрит, боли в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, напряжение в животе, дуоденит, дискомфорт в эпигастрии, гингивальная гиперплазия, гингивит, синдром раздраженного кишечника, мелена, одинофагия, дискомфорт в полости рта, стоматит, зубная боль; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: нечасто – гепатобилиарные нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, нарушения со стороны ногтей, изменения состояния кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боль в спине, боль в шее.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - ноктурия, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – нарушения менструального цикла.

Общие реакции: часто – слабость; нечасто – астения, общее недомогание, хейлит, периферические отеки, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто – снижение содержания натрия в крови, уменьшение гематокрита, уменьшение гемоглобина, повышение ЧСС, повышение активности трансаминаз, увеличения содержания триглицеридов, уменьшение свободной фракции трийодтиронина, уменьшение свободной фракции тироксина.

Прочие: при применении эсликарбазепина ацетата нельзя исключить развития таких побочных реакций, как угнетение костномозгового кроветворения, анафилактических реакций, тяжелых кожных реакций (например, синдром Стивенса-Джонсона), СКВ или серьезная аритмия, т.к. они наблюдались при применении окскарбазепина.

Офлоксацин является синтетическим антибактериальным препаратом широкого спектра действия из группы фторхинолонов, обладает бактерицидным действием. Основным механизмом действия хинолонов является специфическое ингибирование бактериальной ДНК-гиразы. ДНК-гираза необходима для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Ее ингибирование приводит к раскручиванию и дестабилизации бактериальной ДНК и вследствие этого к гибели микробной клетки.

Фторхинолоны обладают бактерицидной активностью, зависимой от концентрации, и умеренным постантибактериальным действием. Соотношение AUC и МПК или соотношение C_max в плазме крови и МПК является прогнозирующим фактором для успешной терапии.

Чувствительные микроорганизмы

Непостоянно чувствительные микроорганизмы (возможно вследствие приобретенной резистентности): Citrobacter freundii, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Staphylococcus spp. (коагулазонегативные штаммы), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae.

Резистентные микроорганизмы

Acinetobacter baumannii, Bacteroides spp., Clostridium difficile, Enterococci, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (метициллин-устойчивые штаммы), Nocardia spp.

Резистентность

Резистентность к офлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, например, влияние на проницаемость внешних структур микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa), механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также влиять на чувствительность микроорганизмов к офлоксацину.

Пограничные значения МПК

Пограничные значения МПК (мг/л) офлоксацина, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST)

Противосудорожное средство, производное карбоксамида, блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов

Точный механизм действия неизвестен. В электрофизиологических исследованиях in vitro показано, что эсликарбазепин и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалзависимых натриевых каналов, предотвращая их возвращение в активированное состояние и таким образом поддерживая повторное возбуждение нейронов.

Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие судорог на неклинических моделях предсказания противосудорожную эффективность у человека. У человека, фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата преимущественно реализуется благодаря активному метаболиту - эсликарбазепину.

Всасывание и распределение

C_max в сыворотке крови при 30-минутной в/в инфузии препарата достигается в конце инфузии. При курсовом применении офлоксацина концентрация в сыворотке существенно не увеличивается (коэффициент накопления при введении 2 раза/сут составляет 1.5).

Таблица 1. Концентрации офлоксацина в сыворотке крови после 30-минутной в/в инфузии препарата Офлоксацин Зентива

Связывание с белками плазмы составляет 20-25%. Офлоксацин хорошо проникает во многие жидкости и ткани организма, в т.ч. в слюну, бронхиальный секрет, желчь, слезную и спинномозговую жидкости, гной, в легкие, предстательную железу, кожу. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с материнским молоком.

Метаболизм и выведение

Офлоксацин подвергается частичному (5%) метаболизму в печени.

Т_1/2 офлоксацина равен 6-7 ч. До 80% введенного препарата экскретируется почками в неизмененном виде, небольшая часть активного вещества выводится через ЖКТ.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с нарушением функции почек (КК 50 мл/мин и менее) Т_1/2 офлоксацина увеличивается.

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается, но C_max в сыворотке крови не изменяется.

После перорального введения концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме обычно ниже предельного уровня определения современными методами. Как предполагается, биодоступность препарата высокая, поскольку объем его метаболитов, выводимых с мочой превышает 90% соответствующей дозы эсликарбазепина ацетата. Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкая - менее 40%. В интервале доз от 400 до 1200 мг обладает линейной дозозависимой фармакокинетикой. Прием пищи не влияет на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата.

Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (< 40%) и зависит от концентрации. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы незначительно изменяется в присутствии варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида. Связывание с белками варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида незначительно изменяется в присутствии эсликарбазепина.

Эсликарбазепина ацетат быстро и интенсивно биотрансформируется с образованием активного метаболита эсликарбазепина путем гидролиза, подвергаясь эффекту "первого прохождения" через печень. C_max эсликарбазепина достигается через 2 ч после приема, C_ss достигается через 4-5 дней при приеме 1 раз/сут, эффективный T_1/2 составляет 20-24 ч. В исследованиях у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией T_1/2 эсликарбазепина составляет 10-20 ч и 13-20 ч соответственно. Второстепенные метаболиты в плазме - R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые, как показано, являются активными, и конъюгаты с глюкуроновой кислотой эсликарбазепина ацетата, эсликарбазеина, R-ликарбазепина и окскарбазепина. Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм или клиренс.

Применение препарата Офлоксацин Зентива при беременности противопоказано.

Т.к. офлоксацин проникает в грудное молоко, то в связи с возможным риском для ребенка применение препарата Офлоксацин Зентива противопоказано. В случае необходимости его применения следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Данных о применении эсликарбазепина при беременности не имеется. При планируемой или наступившей беременности лечение эсликарбазепином следует тщательно пересмотреть. Предпочтительно проведение монотерапии в минимальной эффективной дозе. Следует проводить антенатальное обследование состояния плода и строгое наблюдение, учитывая риск нарушений развития плода. До и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты, т.к. противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты.

Неизвестно, выделяется ли эсликарбазепин с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных, показано, что эсликарбазепин выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить риск воздействия на грудного ребенка, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

В экспериментальных исследованиях наблюдались нарушения фертильности у самок крыс и мышей, а также нарушения развития потомства.

Препарат противопоказан детям и подросткам до 18 лет, т.к. не завершен рост скелета.

У детей препарат применяют только при угрожающих жизни инфекциях, с учетом предполагаемой клинической эффективности и потенциального риска развития побочных эффектов, когда невозможно применить менее токсичные препараты. Средняя суточная доза в этом случае – 7.5 мг/кг массы тела, максимальная – 15 мг/кг.

Реакции гиперчувствительности и аллергические реакции

При применении фторхинолонов сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности и аллергических реакций. Анафилактические и анафилактоидные реакции могут прогрессировать до состояния угрожающего жизни шока, даже после первого применения. В этих случаях применение препарата Офлоксацин Зентива следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Заболевания, ассоциирующиеся с Clostridium difficile

Диарея, особенно тяжелая, персистирующая и/или с примесью крови, во время или после лечения офлоксацином, может быть симптомом псевдомембранозного колита. При подозрении на псевдомембранозный колит лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует немедленно прекратить. Следует незамедлительно начать соответствующую поддерживающую и специфическую антибактериальную терапию. Препараты, угнетающие перистальтику, противопоказаны в данной клинической ситуации.

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, препарат Офлоксацин Зентива следует применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к развитию судорог (пациенты с поражениями ЦНС в анамнезе, пациенты, принимающие фенбуфен или другие НПВП, а также другие препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как теофиллин). При развитии судорог лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует немедленно прекратить.

Тендинит

Тендинит, который в редких случаях наблюдается при лечении хинолонами, иногда может приводить к разрыву сухожилия, в частности ахиллова сухожилия. Пациенты пожилого возраста более склонны к развитию тендинита. Риск разрыва сухожилия может повышаться при одновременном применении ГКС. Этот нежелательный эффект может развиваться в течение 48 ч после начала лечения и быть билатеральным. При подозрении на тендинит лечение препаратом Офлоксацин Зентива должно быть немедленно прекращено. Следует начать соответствующее лечение (например, иммобилизация) поврежденного сухожилия.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При приеме офлоксацина сообщалось о развитии тяжелых буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Пациентов следует информировать о том, что при развитии кожных реакций и/или поражений слизистых оболочек, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом прежде, чем продолжать лечение препаратом Офлоксацин Зентива.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку офлоксацин главным образом выводится почками, дозу препарата Офлоксацин Зентива следует корректировать у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с психотическими нарушениями в анамнезе

Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов, получавших фторхинолоны, включая офлоксацин. При развитии таких реакций лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует прекратить, а также следует начать соответствующие мероприятия. Препарат Офлоксацин Зентива следует применять с осторожностью у пациентов с наличием психотических расстройств в анамнезе или у пациентов с психическими заболеваниями.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Офлоксацин Зентива следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. При применении фторхинолонов были отмечены случаи фульминантного гепатита, приводящего к острой печеночной недостаточности (включая фатальные случаи). Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и связаться со своим врачом при развитии симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, темный цвет мочи, зуд или боль в животе.

Псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая офлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались серьезные нежелательные реакции, включая легочную недостаточность (с ИВЛ) и летальные исходы, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение препарата Офлоксацин Зентива у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Профилактика фотосенсибилизации

Вследствие риска фотосенсибилизации, следует избегать воздействия интенсивного солнечного света и УФ-излучения во время лечения препаратом Офлоксацин Зентива.

Вторичная инфекция

Как и при применении других противомикробных препаратов, при приеме офлоксацина, особенно длительном, возможно развитие вторичной инфекции, связанной с ростом устойчивых к препарату микроорганизмов, для исключения и подтверждения которой следует проводить повторную оценку состояния пациента. Если во время терапии развивается вторичная инфекция, то следует принять необходимые меры по ее лечению.

Удлинение интервала QT

Случаи удлинения интервала QT наблюдались у пациентов, принимающих фторхинолоны, в том числе офлоксацин.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Офлоксацин Зентива у пациентов с наличием известных факторов риска удлинения интервала QT:

• пожилой возраст;
• нескорректированный электролитный дисбаланс (например, гипокалиемия, гипомагниемия);
• синдром врожденного удлиненного интервала QT;
• заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
• одновременное применение препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Дисгликемия (гипо- и гипергликемия)

При применении фторхинолонов, включая офлоксацин, сообщалось о случаях развития гипо- и гипергликемии. У пациентов с сахарным диабетом, получающих одновременно пероральные гипогликемические препараты (например, глибенкламид) или инсулин, сообщалось о развитии гипогликемической комы. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Периферическая невропатия

У пациентов, получавших фторхинолоны, включая офлоксацин, сообщалось о развитии сенсорной и сенсорно-моторной невропатии, которая может иметь быстрое начало. Если у пациентов появляются симптомы невропатии, лечение препаратом Офлоксацин Зентива должно быть прекращено, что способствует минимизации возможного риска развития необратимых состояний.

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с латентным или диагностированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут быть предрасположены к гемолитическим реакциям при лечении хинолонами. Препарат Офлоксацин Зентива следует с осторожностью применять у таких пациентов.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями

Препарат Офлоксацин Зентива противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. в состав таблетки входит лактозы моногидрат.

Пациенты, принимающие антагонисты витамина К

Вследствие возможного увеличения значений протромбинового времени/МНО и/или развития кровотечений у пациентов, принимающих одновременно препарат Офлоксацин Зентива и антагонисты витамина К (например, варфарин), рекомендуется тщательный мониторинг показателей свертываемости крови.

Риск развития резистентности

Распространенность приобретенной резистентности микроорганизмов может изменяться географически и со временем для отдельных видов. Поэтому требуется локальная информация по резистентности; следует проводить микробиологическую диагностику с выделением возбудителя и определением его чувствительности, особенно при тяжелых инфекциях или отсутствии терапевтического эффекта.

Инфекции, вызванные Escherichia coli

Резистентность к фторхинолонам Escherichia coli - наиболее распространенного возбудителя инфекций мочевыводящих путей - варьирует в разных географических районах. Врачам рекомендуется принимать во внимание локальную резистентность Escherichia coli к фторхинолонам.

Инфекции, вызванные Neisseria gonorrhoeae

В связи с увеличением резистентности Neisseria gonorrhoeae, препарат Офлоксацин Зентива не следует применять в качестве эмпирического лечения при подозрении на гонококковую инфекцию мочевых путей. Следует выполнить тесты на чувствительность возбудителя к офлоксацину для того, чтобы обеспечить целенаправленную терапию.

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus)

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет устойчив к фторхинолонам, включая офлоксацин. Поэтому препарат Офлоксацин Зентива не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительность этого микроорганизма к офлоксацину.

Инфекции костей и суставов

При инфекциях костей и суставов следует рассмотреть необходимость комбинированного применения препарата Офлоксацин Зентива с другими антибактериальными препаратами.

Влияние на лабораторные показатели и диагностические тесты

Офлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis, приводя к ложноотрицательным результатам при бактериологической диагностике туберкулеза.

При определении в моче опиатов и порфиринов во время лечения препаратом Офлоксацин Зентива возможен ложноположительный результат. Может возникнуть необходимость в подтверждении положительных результатов с помощью более специфических методов.

Прочее

В период лечения не рекомендуется употреблять жидкости, содержащие этанол.

Влияние на способность к управлять транспортными средствами и механизмами

При приеме препарата Офлоксацин Зентива возможно возникновение головокружения, сонливости, нарушений со стороны зрения, поэтому при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушением функции почек (требуется коррекция режима дозирования в соответствии с КК).

Не рекомендуется применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. фармакокинетические и клинические данные отсутствуют. С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени, т.к. клинические данные ограничены.

Не рекомендуется применение при первично-генерализованных припадках, т.к. эффективность эсликарбазепина ацетата при данной патологии не изучена.

С осторожностью применять для лечения пациентов пожилого возраста, т.к. информация по безопасности применения у этой категории пациентов ограничена;

При развитии симптомов повышенной чувствительности эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Применение эсликарбазепина ацетата связано с некоторыми побочными реакциями центрального генеза, такими как головокружение и сонливость, что может привести к повышению частоты несчастных случаев (травматизма).

При лечении эсликарбазепина ацетатом в 1% случаев наблюдается гипонатриемия. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно, однако возможно развитие клинических симптомов, таких как усугубление судорог, нарушение сознания, уменьшение сознания. Частота гипонатриемии повышается при увеличении дозы эсликарбазепина ацетата. У пациентов с почечной недостаточностью до начала лечения, приводящей к гипонатриемии (например, лечение диуретиками, десмопрессином), следует контролировать содержание натрия в крови до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом. Поэтому в период лечения следует регулярно контролировать содержание натрия во время лечения. При клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

В клинических исследованиях наблюдалось пролонгирование интервала PR под влиянием эсликарбазепина ацетата. С осторожностью следует применять эсликарбазепин при заболеваниях (например, снижение уровня тироксина, нарушения сердечной проводимости) или при одновременном применении лекарственных препаратов, которые способны пролонгировать интервал PR.

При применении противоэпилептических средств по некоторым показаниям сообщается о развитии суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления не известен, имеющиеся данные не исключают возможность такого риска для эсликарбазепина. Поэтому в период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления у них суицидальных мыслей и поведения и назначения соответствующей терапии. Пациенты (или люди, которые ухаживают за ними) должны обратиться к врачу за немедленной помощью при таких симптомах.

Как и другие противоэпилептичексие препараты, отмену лечения эсликарбазепина ацетатом следует проводить постепенно.

Не рекомендуется одновременное применение эсликарбазепина ацетата и окскарбазепина, т.к. это может привести к чрезмерной экспозиции активных метаболитов.

Не имеется опыта отмены противоэпилептических средств, которые применяются одновременно с эсликарбазепина ацетатом, т.е. перехода на монотерапию эсликарбазепина ацетатом.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Антациды, содержащие алюминия гидроксид, сукральфат, магния гидроксид, алюминия фосфат, или препараты, содержащие цинк или железо

Антациды, содержащие алюминия гидроксид, сукральфат, магния гидроксид, алюминия фосфат, или препараты, содержащие цинк или железо, снижают всасывание офлоксацина, образуя нерастворимые комплексы. При применении вышеперечисленных препаратов и препарата Офлоксацин Зентива интервал между их приемами должен составлять приблизительно 2 ч.

Теофиллин, фенбуфен или аналогичные НПВП

В клинических исследованиях не было выявлено фармакокинетического взаимодействия офлоксацина с теофиллином. Тем не менее, выраженное снижение судорожного порога головного мозга может наблюдаться при одновременном применении хинолонов с теофиллином, НПВП или другими средствами, снижающими порог судорожной активности головного мозга (в т.ч. с фенбуфеном).

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT

Офлоксацин Зентива, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты, вызывающие на ЭКГ удлинение интервала QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, антибиотики из группы макролидов, нейролептики).

Антагонисты витамина К (производные кумарина, включая варфарин)

Увеличение значений протромбинового времени/МНО и/или развитие кровотечений (в т.ч. тяжелых) отмечались у пациентов при совместном применении офлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарин). При одновременном применении антагонистов витамина К и препарата Офлоксацин Зентива необходим контроль показателей свертывающей системы крови.

Глибенкламид

Офлоксацин может вызвать небольшое увеличение концентрации глибенкламида в сыворотке крови, поэтому у пациентов, получающих одновременно офлоксацин и глибенкламид, рекомендуется тщательно контролировать содержание глюкозы в крови.

Другие гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Офлоксацин увеличивает риск развития гипогликемии, требуется более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Пробенецид, циметидин, фуросемид и метотрексат

При применении хинолонов вместе с препаратами, выводящимися из организма путем почечной канальцевой секреции (такими как пробенецид, циметидин, фуросемид, метотрексат), возможно взаимное замедление выведения и увеличение сывороточных концентраций (особенно в случае применения в высоких дозах).

ГКС

При одновременном применении препарата Офлоксацин Зентива с ГКС повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пациентов пожилого возраста.

Лекарственные средства, ощелачивающие мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат)

При применении препарата Офлоксацин Зентива совместно с лекарственными средствами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат), увеличивается риск развития кристаллурии и нефротоксических эффектов.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат интенсивно метаболизируется с образованием эсликарбазепина, который выводится путем глюкуронизации. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором CYP3A4 и УДП-глюуронилтранферазы.

In vivo эсликарбазепина ацетат влияет на метаболизм препаратов, которые выводятся главным образом путем метаболизма при участии CYP3A4 . Поэтому повышение дозы лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4 может потребоваться при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом. In vivo эсликарбазепина ацетат может оказывать индуцирующий эффект на метаболизм препаратов, которые метаболизируются преимущественно путем конъюгации с УДП-глюкоуронилтрансферазой.

При начале или отмене лечения эсликарбазепина ацетатом или при изменении его дозы период, который требуется для достижения нового уровня ферментативной активности составляет 2-3 недели. Этот интервал следует учитывать, когда эсликарбазепина ацетат применяется непосредственно перед назначением другого препарата или в комбинации с другими препаратами, дозу которых требуется корректировать при сочетании с эсликарбазепином.

Эсликарбазепина ацетат обладает ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP2C19. Поэтому взаимодействие может усиливаться при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в высокой дозе с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом при участии данного изофермента.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут и карбамазепина в дозе 400 мг 2 раза/сут происходило уменьшение биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 32%, что наиболее вероятно вызвано индукцией глюкуронизации. Изменений биодоступности карбамазепина и его метаболита карбамазепин-эпоксида не отмечено. Основываясь на индивидуальной реакции, может потребоваться повышение дозы эсликарбазепина ацетата при данной комбинации. Клинические исследования у пациентов показали, что при данной комбинации повышается риск следующих побочных реакций: диплопия, нарушения координации, головокружение; нельзя исключить повышение риска других специфических реакций.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и фенитоина приводит к уменьшению биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 31-33%, что наиболее вероятно обусловлено индукцией глюкуронизации, и повышением биодоступности фенитоина на 31-35%, что наиболее вероятно обусловлено ингибированием изофермента CYP2C19. Основываясь на 39 клинических ответах при данной комбинации может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина и уменьшение дозы фенитоина.

Глюкуронизация – основной путь метаболизма и эсликарбазепина ацетата и ламотриджина, поэтому возможно лекарственное взаимодействие. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мг 1 раз/сут показано небольшое фармакокинетическое взаимодействие (уменьшение биодоступности ламотриджина на 15%) между эсликарбазепина ацетатом и ламотриджином, поэтому коррекция дозы не требовалась. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью, этот эффект может быть клинически значимым в некоторых случаях.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и топирамата не наблюдалось существенных изменений экспозиции эсликарбазепина ацетата, но отмечено уменьшение экспозиции топирамата на 18%, что наиболее вероятно обусловлено уменьшением его биодоступности (коррекция дозы не требуется).

Популяционный фармакокинетический анализ в фазе III клинических исследований у пациентов с эпилепсией показал, что при одновременном применении вальпроата и леветирацетама не влияло на экспозицию эсликарбазепина ацетата, но это не было подтверждено при последующих исследованиях лекарственного взаимодействия.

Применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут у женщин, которые принимают комбинированный пероральный контрацептив, приводило к уменьшению системной биодоступности левоноргестрела и этинилэстрадиола на 37% и 42% соответственно, что наиболее вероятно связано с индукцией изофермента CYP3A4. Поэтому женщины детородного возраста в период лечения эсликарбазепином должны использовать адекватные методы контрацепции после отмены лечения до конца текущего менструального цикла.

В исследованиях у здоровых добровольцев показано среднее уменьшение системной экспозиции симвастатина на 50% при одновременном применении с эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут, что наиболее вероятно вызвано индукцией изофермента CYP3A4. При данной комбинации может потребоваться повышение дозы симвастатина.

При применении у здоровых добровольцев эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут наблюдалось уменьшение биодоступности розувастатина на 36-39%. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но может быть обусловлен влиянием активности транспортера только на розувастатин или помимо этого и с индукцией его метаболизма. Поскольку связь между экспозицией и активностью препарата неясна, необходим контроль терапевтического эффекта (в т.ч. уровень холестерина в крови).

При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут с варфарином показано небольшое (23%), но статистически значимое уменьшение экспозиции S-варфарина. Влияния на фармакокинетику R-варфарина или на коагуляцию не отмечалось. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью лекарственного взаимодействия, необходимо тщательно контролировать МНО в течение первых недель от начала и окончания комбинированной терапии.

В исследовании у здоровых добровольцев показано отсутствие влияния эсликарбазепна в дозе 1200 мг 1 раз/сут на фармакокинетику дигоксина, что позволяет предположить, то эсликарбазепин не влияет на P-гликопротеин-опосредованный транспорт.

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата с трициклическими антидепрессантами, взаимодействие эсликарбазепина ацетат и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Симптомы: со стороны ЦНС - головокружение, спутанность сознания, дезориентация, судороги; со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, эрозивное поражение слизистой оболочки ЖКТ.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля и других адсорбентов, симптоматическая терапия. Для защиты слизистой оболочки желудка можно применять антациды. Следует обязательно проводить ЭКГ-мониторинг вследствие возможного удлинения интервала QT. Фракции офлоксацина можно удалить из организма путем гемодиализа. Специфический антидот отсутствует.