Офлоксацин и Розарт

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к офлоксацину микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей, за исключением случаев установленной пневмококковой инфекции или подозрении на нее (некоторые штаммы пневмококка только частично чувствительны к офлоксацину, поэтому его не следует применять в качестве препарата первого выбора при внебольничной пневмонии, вызванной пневмококком);
• инфекции ЛОР-органов, за исключением острого тонзиллита, вызванного β-гемолитическим стрептококком (некоторые штаммы β-гемолитического стрептококка только частично чувствительны к офлоксацину, поэтому его не следует применять в качестве препарата первого выбора при остром тонзиллите, вызванном β-гемолитическим стрептококком);
• инфекции брюшной полости и желчевыводящих путей;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции предстательной железы;
• гонококковый уретрит;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции женских половых органов;
• септицемия;
• профилактика инфекций, вызываемых чувствительными к офлоксацину микроорганизмами, у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекций (например, при нейтропении).

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону, включая гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию) или смешанная (комбинированная) гиперлипидемия (типа IIb по Фредриксону), в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным мероприятиям (физическая нагрузка и снижение массы тела);
• гомозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии при недостаточной эффективности диетотерапии и других видов лечения, направленных на снижение концентрации липидов (например, ЛПНП-аферез) или, если такие виды лечения не подходят пациенту;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего холестерина и холестерина-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация холестерина-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Препарат предназначен только для медленного инфузионного введения. В/в инфузия проводится 1 или 2 раза/сут.

Дозы подбирают индивидуально в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также от состояния функции почек.

Взрослым с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин) при лечении инфекций, вызванных чувствительными к офлоксацину микроорганизмами, назначают 200 мг 2 раза/сут или 400 мг 1 раз/сут. Обычно суточная доза составляет 400 мг. При лечении тяжелых инфекций или у пациентов с избыточной массой тела суточная доза может быть увеличена до 600 мг.

При инфекциях мочевыводящих путей препарат назначают в дозе 100 мг 1-2 раза/сут.

При инфекциях почек и половых органов – 100-200 мг 2 раза/сут.

При инфекциях дыхательных путей, а также ЛОР-органов, инфекциях кожи и мягких тканей, костей и суставов, инфекциях брюшной полости, бактериальном энтерите, септических инфекциях – 200 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу увеличивают до 400 мг 2 раза/сут.

Для профилактики инфекций у больных с выраженным снижением иммунитета назначают по 400-600 мг/сут.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания. Как всякое лечение противомикробными препаратами, лечение офлоксацином следует продолжать в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры тела или при наличии подтверждения эрадикации бактериального агента.

Через несколько дней после улучшения состояния пациента начатое лечение офлоксацином в виде в/в инфузий может быть продолжено путем применения препарата внутрь в тех же дозах.

При нарушении функции почек режим дозирования препарата зависит от КК.

При КК 50-20 мл/мин разовая доза в (мг)*

* В соответствии с показаниями.

** Рекомендуется мониторировать сывороточные концентрации офлоксацина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или у пациентов, находящихся на диализе.

При тяжелых нарушениях функции печени (например, при циррозе печени с асцитом) не рекомендуется превышать дозу офлоксацина 400 мг/сут.

Возраст пациента, как таковой, не требует коррекции дозы офлоксацина. Однако при применении препарата у пациентов пожилого возраста особое внимание следует уделять функции почек, т.к. в случае ее снижения может потребоваться соответствующая коррекция режима дозирования.

Введение препарата

Продолжительность инфузии должна быть не менее 30 мин для каждой дозы раствора офлоксацина 200 мг. Это особенно важно, если офлоксацин вводится одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снижать АД или средствами для неингаляционной общей анестезии из группы барбитуратов.

Суточная доза до 400 мг офлоксацина может вводиться 1 раз/сут. В этом случае предпочтительно введение препарата утром. Суточную дозу свыше 400 мг следует делить на две части и вводить с 12-часовыми интервалами.

Введение препарата Офлоксацин Зентива после вскрытия флакона следует производить незамедлительно.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая и не измельчая, проглатывая целиком, запивая водой, независимо от времени суток и приема пищи.

До начала терапии препаратом Розарт пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов. Рекомендуемая начальная доза препарата Розарт для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться концентрацией холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных реакций. В случае необходимости через 4 недели доза препарата может быть увеличена.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата, окончательное титрование до максимальной дозы 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы в 20 мг не была достигнута целевая концентрация холестерина, и которые будут находиться под врачебным наблюдением.

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. После 2-4 недель терапии и/или повышения дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена.

У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза препарата Розарт составляет 5 мг, иной коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью по шкале Чайлд-Пью ниже 7 баллов коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью должна быть проведена предварительная оценка функции почек. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Розувастатин противопоказан у пациентов с заболеванием печени в активной фазе.

При почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Рекомендуется начальная доза препарата 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 30-60 мл/мин) назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано. Прием препарата Розарт противопоказан в любых дозах пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин).

У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной концентрации розувастатина. Начальная рекомендуемая доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.

Известны разновидности генетического полиморфизма, который может привести к увеличению системной концентрации розувастатина. У пациентов с выявленным специфическим полиморфизмом рекомендуются более низкие суточные дозы розувастатина.

Начальная рекомендуемая доза для пациентов, предрасположенных к развитию миопатии, составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано.

Комбинированная терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном приеме розувастатина с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет их взаимодействия с транспортными белками. К данной группе веществ относятся циклоспорин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавир и/или типранавир. В случае, когда это возможно, следует принять решение о назначении альтернативной терапии и, в случае необходимости, временно прекратить прием розувастатина. В случае, когда одновременного приема избежать нельзя, следует тщательно оценить возможный риск взаимодействия и потенциальную пользу от совместного лечения.

• повышенная чувствительность к офлоксацину, другим хинолонам или вспомогательным компонентам препарата;
• эпилепсия;
• псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis);
• поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами;
• возраст до 18 лет (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у ребенка);
• беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста у плода);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

У пациентов, предрасположенных к развитию судорог (у пациентов с поражениями ЦНС, такими как выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, органические поражения ЦНС, травмы головного мозга в анамнезе; у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как фенбуфен или другие НПВП, теофиллин. При развитии судорог лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует прекратить.

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций при лечении хинолонами).

У пациентов с нарушениями функции почек (требуется обязательный контроль показателей функции почек, а также коррекция режима дозирования).

У пациентов с печеночной недостаточностью (контроль показателей функции печени).

У пациентов с порфирией (риск обострения порфирии).

У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов пожилого возраста; при нескорректированных электролитных нарушениях (гипокалиемия, гипомагниемия); при синдроме врожденного удлинения интервала QT; при заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приеме лекарственных средств, способных удлинять интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин (возрастает риск развития гипогликемии).

У пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие хинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск возникновения аналогичных нежелательных реакций при применении офлоксацина).

У пациентов с психозами и другими психическими нарушениями в анамнезе.

Для препарата Розарт в суточной дозе 5, 10 и 20 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).

Для препарата Розарт в суточной дозе 40 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат);
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• гипотиреоз;
• почечная недостаточность тяжелой или средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
• одновременный прием фибратов;
• применение у пациентов монголоидной расы;
• семейный или личный анамнез наследственных мышечных заболеваний.

С осторожностью

Для препарата Розарт в суточной дозе 5, 10 и 20 мг: наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза — почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Для препарата Розарт в суточной дозе 40 мг: наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза — почечная недостаточность (КК более 60 мл/мин), возраст старше 70 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Представленная ниже информация основана на данных, полученных из клинических исследований и данных широкого пострегистрационного опыта применения препарата.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковая инфекция, резистентность патогенных микроорганизмов.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; частота неизвестна - агранулоцитоз, панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек; очень редко - анафилактический шок, анафилактоидный шок.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - анорексия; частота неизвестна - гипергликемия, гипогликемия, гипогликемическая кома (у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические препараты).

Нарушения психики: нечасто - возбуждение, нарушение сна, бессонница; редко - психотические нарушения (галлюцинации), тревожность, нервозность, спутанность сознания, кошмарные сновидения, депрессия; частота неизвестна - психотические нарушения и депрессия с самодеструктивным поведением, включая суицидальные мысли и попытки самоубийства.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль; редко - сонливость, парестезии, дисгевзия (расстройство восприятия вкуса), паросмия (расстройство обоняния); очень редко - периферическая сенсорная невропатия, периферическая сенсорно-моторная невропатия, судороги, экстрапирамидные симптомы, включая тремор, и другие расстройства мышечной координации; частота неизвестна - агевзия (потеря способности ощущать вкус), повышение внутричерепного давления.

Со стороны органа зрения: нечасто - раздражение слизистой оболочки глаза, конъюнктивит; редко - нарушение зрения (диплопия, нарушение цветового восприятия); частота неизвестна - увеит.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; очень редко - звон или шум в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: редко - тахикардия; нечасто - ощущение сердцебиения; частота неизвестна - желудочковая аритмия типа "пируэт" (отмечается преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT ), удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов: редко - повышение АД, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, назофарингит; редко - одышка, бронхоспазм; частота неизвестна - аллергический пневмонит, тяжелая одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита; редко - энтероколит (иногда геморрагический); очень редко - псевдомембранозный колит; частота неизвестна - диспепсия, метеоризм, запор, панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ, ЛДГ, ГГТ и/или ЩФ) и/или концентрации билирубина; очень редко - холестатическая желтуха, частота неизвестна - гепатит (может быть тяжелым) при применении офлоксацина (преимущественно у пациентов с нарушениями функции печени). Сообщалось о случаях тяжелой печеночной недостаточности, включая острую печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд; редко - крапивница, "приливы" крови к кожным покровам, повышенное потоотделение, пустулезная сыпь; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, реакция фотосенсибилизации, лекарственная сыпь, сосудистая пурпура, васкулит (который может приводить в отдельных случаях к некрозу кожи); частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона; острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - тендинит; очень редко - артралгия, миалгия, разрыв сухожилия (ахиллово сухожилие, как при применении других фторхинолонов этот побочный эффект может наблюдаться в пределах 48 ч после начала лечения и может быть двусторонним); частота неизвестна - рабдомиолиз и/или миопатия, мышечная слабость (которая может иметь особенно важное значение у пациентов с псевдопаралитической миастенией [myasthenia gravis]), надрыв мышц, разрыв мышц, разрыв связок, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; очень редко - острая почечная недостаточность; частота неизвестна - острый интерстициальный нефрит, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - астения, повышение температуры тела, боли в спине, груди, конечностях.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: частота неизвестна - обострение порфирии у пациентов с порфирией.

Согласно данным клинических исследований розувастатина, а также данным его постмаркетингового применения, у пациентов наблюдались перечисленные ниже побочные реакции.

Частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (от <1/10 000); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, астенический синдром; очень редко - полинейропатия, снижение памяти; частота неизвестна - депрессия, периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит; очень редко - гепатит, желтуха; частота неизвестна - диарея.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, одышка, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет¹.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия; поражения сухожилий, иногда с разрывами.

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница; редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Лабораторные показатели: редко - транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ.

Прочие: частота неизвестна — периферические отеки.

¹Частота зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных реакций носит дозозависимый характер, побочные эффекты обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших розувастатин, в ходе анализа мочи тест-полосками была выявлена протеинурия, преимущественно канальцевая. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдались у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до +) отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

У пациентов, получающих розувастатин, наблюдалась гематурия, имеющиеся данные показали низкую частоту появления данной нежелательной реакции.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении всех доз розувастатина и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии, включая миозит, в редких случаях о рабдомиолизе с развитием острой почечной недостаточности или без нее.

При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности КФК. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена.

Влияние на функцию печени

У незначительного числа пациентов при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев оно невелико, бессимптомно и временно.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы наблюдались сексуальная дисфункция, были зафиксированы единичные случаи интерстициального заболевания легких.

Частота сообщений о развитии рабдомиолиза, серьезных нарушений функции почек и печени (выражающееся преимущественно в повышении активности печеночных трансаминаз) выше при приеме дозы розувастатина 40 мг.

Офлоксацин является синтетическим антибактериальным препаратом широкого спектра действия из группы фторхинолонов, обладает бактерицидным действием. Основным механизмом действия хинолонов является специфическое ингибирование бактериальной ДНК-гиразы. ДНК-гираза необходима для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Ее ингибирование приводит к раскручиванию и дестабилизации бактериальной ДНК и вследствие этого к гибели микробной клетки.

Фторхинолоны обладают бактерицидной активностью, зависимой от концентрации, и умеренным постантибактериальным действием. Соотношение AUC и МПК или соотношение C_max в плазме крови и МПК является прогнозирующим фактором для успешной терапии.

Чувствительные микроорганизмы

Непостоянно чувствительные микроорганизмы (возможно вследствие приобретенной резистентности): Citrobacter freundii, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Staphylococcus spp. (коагулазонегативные штаммы), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae.

Резистентные микроорганизмы

Acinetobacter baumannii, Bacteroides spp., Clostridium difficile, Enterococci, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (метициллин-устойчивые штаммы), Nocardia spp.

Резистентность

Резистентность к офлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, например, влияние на проницаемость внешних структур микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa), механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также влиять на чувствительность микроорганизмов к офлоксацину.

Пограничные значения МПК

Пограничные значения МПК (мг/л) офлоксацина, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST)

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина.

Увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Снижает повышенную концентрацию холестерина-ЛПНП, холестерина не-ЛПВП, холестерина-ЛПОНП, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), ТГ-ЛПОНП, аполипопротеина В (АпоВ), снижает соотношения холестерин-ЛПНП/холестерин-ЛПВП, общий холестерин/холестерин-ЛПВП, холестерин-не-ЛПВП/холестерин-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина A-I (АпоА-I), повышает концентрацию холестерина-ЛПВП и АпоА-I.

Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным. Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа (классификация по Фредриксону) со средним исходным показателем холестерина-ЛПНП около 4.8 ммоль/л на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация холестерина-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих препарат в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации холестерина-ЛПНП составляет 22%.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах ≥1 г/сут (в отношении повышения концентрации холестерина-ЛПВП).

Всасывание и распределение

C_max в сыворотке крови при 30-минутной в/в инфузии препарата достигается в конце инфузии. При курсовом применении офлоксацина концентрация в сыворотке существенно не увеличивается (коэффициент накопления при введении 2 раза/сут составляет 1.5).

Таблица 1. Концентрации офлоксацина в сыворотке крови после 30-минутной в/в инфузии препарата Офлоксацин Зентива

Связывание с белками плазмы составляет 20-25%. Офлоксацин хорошо проникает во многие жидкости и ткани организма, в т.ч. в слюну, бронхиальный секрет, желчь, слезную и спинномозговую жидкости, гной, в легкие, предстательную железу, кожу. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с материнским молоком.

Метаболизм и выведение

Офлоксацин подвергается частичному (5%) метаболизму в печени.

Т_1/2 офлоксацина равен 6-7 ч. До 80% введенного препарата экскретируется почками в неизмененном виде, небольшая часть активного вещества выводится через ЖКТ.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с нарушением функции почек (КК 50 мл/мин и менее) Т_1/2 офлоксацина увеличивается.

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается, но C_max в сыворотке крови не изменяется.

Всасывание

C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность - примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Распределение

Проникает через плацентарный барьер. Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. V_d - 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик - полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР) 1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. T_1/2 - примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме выше в 3 раза, а N-десметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические параметры зависят от расовой принадлежности: AUC у японцев и китайцев в 2 раза выше таковой у жителей Европы и Северной Америки. У представителей монголоидной расы и индийцев среднее значение AUC и C_max увеличивается в 1.3 раза.

Применение препарата Офлоксацин Зентива при беременности противопоказано.

Т.к. офлоксацин проникает в грудное молоко, то в связи с возможным риском для ребенка применение препарата Офлоксацин Зентива противопоказано. В случае необходимости его применения следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат Розарт противопоказан при беременности и в период лактации.

Применение препарата Розарт у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае использования надежных методов контрацепции и если пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом Розарт, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан детям и подросткам до 18 лет, т.к. не завершен рост скелета.

У детей препарат применяют только при угрожающих жизни инфекциях, с учетом предполагаемой клинической эффективности и потенциального риска развития побочных эффектов, когда невозможно применить менее токсичные препараты. Средняя суточная доза в этом случае – 7.5 мг/кг массы тела, максимальная – 15 мг/кг.

Реакции гиперчувствительности и аллергические реакции

При применении фторхинолонов сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности и аллергических реакций. Анафилактические и анафилактоидные реакции могут прогрессировать до состояния угрожающего жизни шока, даже после первого применения. В этих случаях применение препарата Офлоксацин Зентива следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Заболевания, ассоциирующиеся с Clostridium difficile

Диарея, особенно тяжелая, персистирующая и/или с примесью крови, во время или после лечения офлоксацином, может быть симптомом псевдомембранозного колита. При подозрении на псевдомембранозный колит лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует немедленно прекратить. Следует незамедлительно начать соответствующую поддерживающую и специфическую антибактериальную терапию. Препараты, угнетающие перистальтику, противопоказаны в данной клинической ситуации.

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, препарат Офлоксацин Зентива следует применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к развитию судорог (пациенты с поражениями ЦНС в анамнезе, пациенты, принимающие фенбуфен или другие НПВП, а также другие препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как теофиллин). При развитии судорог лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует немедленно прекратить.

Тендинит

Тендинит, который в редких случаях наблюдается при лечении хинолонами, иногда может приводить к разрыву сухожилия, в частности ахиллова сухожилия. Пациенты пожилого возраста более склонны к развитию тендинита. Риск разрыва сухожилия может повышаться при одновременном применении ГКС. Этот нежелательный эффект может развиваться в течение 48 ч после начала лечения и быть билатеральным. При подозрении на тендинит лечение препаратом Офлоксацин Зентива должно быть немедленно прекращено. Следует начать соответствующее лечение (например, иммобилизация) поврежденного сухожилия.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При приеме офлоксацина сообщалось о развитии тяжелых буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Пациентов следует информировать о том, что при развитии кожных реакций и/или поражений слизистых оболочек, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом прежде, чем продолжать лечение препаратом Офлоксацин Зентива.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку офлоксацин главным образом выводится почками, дозу препарата Офлоксацин Зентива следует корректировать у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с психотическими нарушениями в анамнезе

Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов, получавших фторхинолоны, включая офлоксацин. При развитии таких реакций лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует прекратить, а также следует начать соответствующие мероприятия. Препарат Офлоксацин Зентива следует применять с осторожностью у пациентов с наличием психотических расстройств в анамнезе или у пациентов с психическими заболеваниями.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Офлоксацин Зентива следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. При применении фторхинолонов были отмечены случаи фульминантного гепатита, приводящего к острой печеночной недостаточности (включая фатальные случаи). Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и связаться со своим врачом при развитии симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, темный цвет мочи, зуд или боль в животе.

Псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая офлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались серьезные нежелательные реакции, включая легочную недостаточность (с ИВЛ) и летальные исходы, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение препарата Офлоксацин Зентива у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Профилактика фотосенсибилизации

Вследствие риска фотосенсибилизации, следует избегать воздействия интенсивного солнечного света и УФ-излучения во время лечения препаратом Офлоксацин Зентива.

Вторичная инфекция

Как и при применении других противомикробных препаратов, при приеме офлоксацина, особенно длительном, возможно развитие вторичной инфекции, связанной с ростом устойчивых к препарату микроорганизмов, для исключения и подтверждения которой следует проводить повторную оценку состояния пациента. Если во время терапии развивается вторичная инфекция, то следует принять необходимые меры по ее лечению.

Удлинение интервала QT

Случаи удлинения интервала QT наблюдались у пациентов, принимающих фторхинолоны, в том числе офлоксацин.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Офлоксацин Зентива у пациентов с наличием известных факторов риска удлинения интервала QT:

• пожилой возраст;
• нескорректированный электролитный дисбаланс (например, гипокалиемия, гипомагниемия);
• синдром врожденного удлиненного интервала QT;
• заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
• одновременное применение препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Дисгликемия (гипо- и гипергликемия)

При применении фторхинолонов, включая офлоксацин, сообщалось о случаях развития гипо- и гипергликемии. У пациентов с сахарным диабетом, получающих одновременно пероральные гипогликемические препараты (например, глибенкламид) или инсулин, сообщалось о развитии гипогликемической комы. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Периферическая невропатия

У пациентов, получавших фторхинолоны, включая офлоксацин, сообщалось о развитии сенсорной и сенсорно-моторной невропатии, которая может иметь быстрое начало. Если у пациентов появляются симптомы невропатии, лечение препаратом Офлоксацин Зентива должно быть прекращено, что способствует минимизации возможного риска развития необратимых состояний.

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с латентным или диагностированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут быть предрасположены к гемолитическим реакциям при лечении хинолонами. Препарат Офлоксацин Зентива следует с осторожностью применять у таких пациентов.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями

Препарат Офлоксацин Зентива противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. в состав таблетки входит лактозы моногидрат.

Пациенты, принимающие антагонисты витамина К

Вследствие возможного увеличения значений протромбинового времени/МНО и/или развития кровотечений у пациентов, принимающих одновременно препарат Офлоксацин Зентива и антагонисты витамина К (например, варфарин), рекомендуется тщательный мониторинг показателей свертываемости крови.

Риск развития резистентности

Распространенность приобретенной резистентности микроорганизмов может изменяться географически и со временем для отдельных видов. Поэтому требуется локальная информация по резистентности; следует проводить микробиологическую диагностику с выделением возбудителя и определением его чувствительности, особенно при тяжелых инфекциях или отсутствии терапевтического эффекта.

Инфекции, вызванные Escherichia coli

Резистентность к фторхинолонам Escherichia coli - наиболее распространенного возбудителя инфекций мочевыводящих путей - варьирует в разных географических районах. Врачам рекомендуется принимать во внимание локальную резистентность Escherichia coli к фторхинолонам.

Инфекции, вызванные Neisseria gonorrhoeae

В связи с увеличением резистентности Neisseria gonorrhoeae, препарат Офлоксацин Зентива не следует применять в качестве эмпирического лечения при подозрении на гонококковую инфекцию мочевых путей. Следует выполнить тесты на чувствительность возбудителя к офлоксацину для того, чтобы обеспечить целенаправленную терапию.

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus)

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет устойчив к фторхинолонам, включая офлоксацин. Поэтому препарат Офлоксацин Зентива не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительность этого микроорганизма к офлоксацину.

Инфекции костей и суставов

При инфекциях костей и суставов следует рассмотреть необходимость комбинированного применения препарата Офлоксацин Зентива с другими антибактериальными препаратами.

Влияние на лабораторные показатели и диагностические тесты

Офлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis, приводя к ложноотрицательным результатам при бактериологической диагностике туберкулеза.

При определении в моче опиатов и порфиринов во время лечения препаратом Офлоксацин Зентива возможен ложноположительный результат. Может возникнуть необходимость в подтверждении положительных результатов с помощью более специфических методов.

Прочее

В период лечения не рекомендуется употреблять жидкости, содержащие этанол.

Влияние на способность к управлять транспортными средствами и механизмами

При приеме препарата Офлоксацин Зентива возможно возникновение головокружения, сонливости, нарушений со стороны зрения, поэтому при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), в ходе анализа мочи тест-полосками наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. Частота сообщений о развитии серьезных побочных реакций со стороны почек в постмаркетинговый период была выше у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 40 мг.

При применении препарата Розарт в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении всех доз розувастатина и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии и в редких случаях о рабдомиолизе. В очень редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. В данном случае нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия, поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном приеме. Как при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы частота сообщений в постмаркетинговый период наблюдения о развитии рабдомиолиза, связанного с приемом розувастатина, была выше при приеме дозы 40 мг.

Определение КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения ее активности, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена, через 5-7 дней следует провести повторное измерение – не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (в 5 раз выше нормы).

До начала терапии

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Розарт, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. Необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы от терапии и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), то не следует начинать лечение препаратом.

Во время лечения

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розарт или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако, сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах ≥1 г/сут, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии при одновременном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому одновременное применение гемфиброзила и розувастатина не рекомендуется. Следует тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при совместном применении препарата Розарт и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах ≥1 г/сут.

Противопоказан прием препарата Розарт в дозе 40 мг одновременно с фибратами.

Во время лечения, особенно в период коррекции дозы препарата Розарт, каждые 2-4 недели следует осуществлять мониторинг липидного профиля и согласно нему при необходимости изменять дозу препарата.

Препарат Розарт не следует принимать пациентам при проявлении острых и выраженных симптомов миопатии или с наличием факторов риска, предрасполагающих к развитию нарушения функции почек и вторичного рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, выраженные нарушения метаболизма, выраженные эндокринные нарушения и тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, неконтролируемые судороги).

Влияние на функцию печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы розувастатин следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розарт следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розарт. При постмаркетинговом наблюдении розувастатина частота сообщений о развитии серьезных нарушений функции печени (выражающихся преимущественно в повышении активности печеночных трансаминаз) была выше при приеме дозы 40 мг.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной отмечено увеличение системной концентрации розувастатина.

Ингибиторы ВИЧ-протеаз

В ходе совместного приема розувастатина и комбинации различных ингибиторов ВИЧ-протеаз с ритонавиром наблюдается увеличение системной концентрации розувастатина. Следует тщательно оценивать снижение концентрации липидов в крови, а также учитывать возможное повышение розувастатина в плазме крови в начале лечения и в период повышения дозы препарата Розарт у пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы ВИЧ-протеаз. Одновременный прием ингибиторов ВИЧ-протеаз не рекомендуется без коррекции дозы розувастатина.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Сахарный диабет 2 типа

Некоторые данные подтверждают то, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы повышают концентрацию глюкозы в крови и увеличивают у некоторых пациентов вероятность развития сахарного диабета 2 типа. Однако данный риск перевешивается способностью ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы снижать риск развития сосудистых осложнений, поэтому данный факт не является причиной для прерывания лечения розувастатином. Необходимо установить клиническое наблюдение и проводить биохимический анализ крови согласно национальным стандартам у пациентов с риском развития гипергликемии (концентрация глюкозы в крови 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², триглицеридемия, артериальная гипертензия). В одном из исследований розувастатина сообщалась общая частота развития сахарного диабета: 2.8% в группе розувастатина и 2.3% в плацебо группе в основном у пациентов с глюкозой натощак 5.6-6.9 ммоль/л.

Непереносимость лактозы

Препарат Розарт не следует принимать пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозно-галактозной мальабсорбцией, поскольку в его состав входит лактозы моногидрат.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности пациентам следует соблюдать осторожность, т.к. во время терапии может возникать головокружение.

Антациды, содержащие алюминия гидроксид, сукральфат, магния гидроксид, алюминия фосфат, или препараты, содержащие цинк или железо

Антациды, содержащие алюминия гидроксид, сукральфат, магния гидроксид, алюминия фосфат, или препараты, содержащие цинк или железо, снижают всасывание офлоксацина, образуя нерастворимые комплексы. При применении вышеперечисленных препаратов и препарата Офлоксацин Зентива интервал между их приемами должен составлять приблизительно 2 ч.

Теофиллин, фенбуфен или аналогичные НПВП

В клинических исследованиях не было выявлено фармакокинетического взаимодействия офлоксацина с теофиллином. Тем не менее, выраженное снижение судорожного порога головного мозга может наблюдаться при одновременном применении хинолонов с теофиллином, НПВП или другими средствами, снижающими порог судорожной активности головного мозга (в т.ч. с фенбуфеном).

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT

Офлоксацин Зентива, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты, вызывающие на ЭКГ удлинение интервала QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, антибиотики из группы макролидов, нейролептики).

Антагонисты витамина К (производные кумарина, включая варфарин)

Увеличение значений протромбинового времени/МНО и/или развитие кровотечений (в т.ч. тяжелых) отмечались у пациентов при совместном применении офлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарин). При одновременном применении антагонистов витамина К и препарата Офлоксацин Зентива необходим контроль показателей свертывающей системы крови.

Глибенкламид

Офлоксацин может вызвать небольшое увеличение концентрации глибенкламида в сыворотке крови, поэтому у пациентов, получающих одновременно офлоксацин и глибенкламид, рекомендуется тщательно контролировать содержание глюкозы в крови.

Другие гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Офлоксацин увеличивает риск развития гипогликемии, требуется более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Пробенецид, циметидин, фуросемид и метотрексат

При применении хинолонов вместе с препаратами, выводящимися из организма путем почечной канальцевой секреции (такими как пробенецид, циметидин, фуросемид, метотрексат), возможно взаимное замедление выведения и увеличение сывороточных концентраций (особенно в случае применения в высоких дозах).

ГКС

При одновременном применении препарата Офлоксацин Зентива с ГКС повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пациентов пожилого возраста.

Лекарственные средства, ощелачивающие мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат)

При применении препарата Офлоксацин Зентива совместно с лекарственными средствами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат), увеличивается риск развития кристаллурии и нефротоксических эффектов.

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, включая мембранный переносчик ОАТР1В1, вовлеченный в процесс печеночного захвата, и транспортный белок BCRP. Одновременный прием розувастатина с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии.

Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина, однако усиливает эффект розувастатина (замедляется его выведение, увеличивается AUC в 7 раз, C_max - в 11 раз). Одновременный прием циклоспорина и розувастатина противопоказан.

Одновременный прием эритромицина и розувастатина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и увеличивает C_max на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

У пациентов, получающих непрямые антикоагулянты (например, варфарин) рекомендуется мониторинг MHO, поскольку начало терапии розувастатином или повышение его дозы может приводить к увеличению MHO, а отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к его уменьшению.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременный прием гемфиброзила и розувастатина увеличивает C_max и AUC розувастатина в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (не менее 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии. При одновременном приеме розувастатина с одним из препаратов данной группы пациентам рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг, суточная доза розувастатина 40 мг в данном случае противопоказана.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась.

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта при их совместном применении. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований розувастатина и хорошо переносилась пациентами.

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия с такими препаратами, как флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4), кетоконазол (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4), связанных метаболизмом с системой цитохрома Р450.

Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1.2 раза. Однако нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении появления нежелательных явлений.

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, применение ингибиторов ВИЧ-протеаз с розувастатином может привести к выраженному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование одновременного применения 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_0-24 и C_max розувастатина, соответственно. Таким образом, не рекомендуется совместное применение розувастатина с ингибиторами ВИЧ-протеаз у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Не отмечается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

В таблице 1 перечислены различные виды взаимодействия, в т.ч. взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. Следует скорректировать дозу розувастатина при необходимости одновременного применения с другими лекарственными препаратами, повышающими системную концентрацию розувастатина. Если ожидаемое увеличение AUC составляет приблизительно в 2 раза или больше, то начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы его системная концентрация с учетом ее повышения не превышала таковую при приеме дозы розувастатина 40 мг в монотерапии. Например, при приеме гемфиброзила доза розувастатина не должна превышать 20 мг (увеличение AUC в 1.9 раза) и 10 мг при приеме комбинации атазанавир/ритонавир (увеличение AUC в 3.1 раза).

Таблица 1. Влияние одновременного приема препаратов на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке снижения значимости)

Симптомы: со стороны ЦНС - головокружение, спутанность сознания, дезориентация, судороги; со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, эрозивное поражение слизистой оболочки ЖКТ.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля и других адсорбентов, симптоматическая терапия. Для защиты слизистой оболочки желудка можно применять антациды. Следует обязательно проводить ЭКГ-мониторинг вследствие возможного удлинения интервала QT. Фракции офлоксацина можно удалить из организма путем гемодиализа. Специфический антидот отсутствует.

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются.

Лечение: специфического лечения нет, проводится симптоматическая терапия и мероприятия, направленные на поддержание функции жизненно важных органов и систем под контролем функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.