Апидра и Реатаз

• сахарный диабет, требующий лечения инсулином, у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 6 лет.

• ВИЧ-1-инфекция в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Препарат Апидра СолоСтар следует вводить незадолго (за 0-15 мин) до или вскоре после приема пищи.

Препарат Апидра СолоСтар следует использовать в схемах лечения, включающих или инсулин средней продолжительности действия или длительно действующий инсулин или аналог инсулина длительного действия. Кроме того, препарат Апидра СолоСтар можно применять в сочетании с пероральными гипогликемическими препаратами.

Режим дозирования препарата Апидра СолоСтар подбирают индивидуально.

Введение препарата

Препарат Апидра СолоСтар вводят путем п/к инъекции или путем непрерывной п/к инфузии с помощью помпового устройства.

П/к инъекции

П/к инъекции препарата Апидра СолоСтар следует производить в область передней брюшной стенки, плеча или бедра.

Места инъекций и места инфузий в пределах указанных областей (передняя брюшная стенка, бедро или плечо) следует чередовать при каждом новом введении препарата. На скорость абсорбции и, соответственно, на начало и продолжительность действия могут влиять: место введения, физическая нагрузка и другие изменяющиеся условия. П/к введение в брюшную стенку обеспечивает несколько более быструю абсорбцию, чем введение в другие вышеуказанные участки тела.

Следует соблюдать меры предосторожности для исключения попадания препарата непосредственно в кровеносные сосуды. После введения препарата нельзя производить массаж области введения. Пациенты должны быть обучены правильной технике проведения инъекций.

Смешивание с инсулинами при проведении п/к инъекций

Препарат Апидра можно смешивать с человеческим инсулином-изофаном.

При смешивании препарата Апидра с человеческим инсулином-изофаном, препарат Апидра следует набирать в шприц первым. П/к инъекцию следует производить сразу же после смешивания.

Смешанные вышеуказанные инсулины нельзя вводить в/в.

Применение препарата Апидра с помповым устройством для проведения непрерывной п/к инфузии

Препарат Апидра также можно водить с помощью помпового устройства для проведения непрерывной п/к инфузии инсулина. При необходимости препарат Апидра может быть извлечен из картриджа шприц-ручки Апидра СолоСтар и использован для введения с помощью помпового устройства для проведения непрерывной п/к инфузии. При этом набор для проведения инфузии и резервуар, которые используются с препаратом Апидра , должны заменяться с соблюдением правил асептики, как минимум, каждые 48 ч. Эти рекомендации могут отличаться от общих инструкций в руководствах по использованию помповых устройств. Важно, чтобы пациенты следовали вышеуказанным специальным инструкциям по применению препарата Апидра . Несоблюдение этих специальных инструкций по применению препарата Апидра может привести к развитию серьезных нежелательных реакций. При использовании препарата Апидра с помповым устройством для проведения непрерывной п/к инфузии его нельзя смешивать с другими инсулинами или растворителями.

Пациенты, которым вводят препарат Апидра путем непрерывной п/к инфузии, должны иметь альтернативные системы для введения инсулина и должны быть обучены введению инсулина путем п/к инъекции (на случай поломки используемого помпового устройства).

При использовании препарата Апидра с помповыми устройствами для проведения непрерывной п/к инфузии инсулина нарушение работы помпового устройства, неисправность набора для проведения инфузии или ошибки в обращении с ними могут быстро привести к развитию гипергликемии, кетоза и диабетического кетоацидоза. В случае развития гипергликемии или кетоза или диабетического кетоацидоза требуется быстрое выявление и устранение причин их развития.

Следует точно выполнять инструкции по правильному обращению с предварительно заполненной шприц-ручкой СолоСтар .

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может снижаться.

У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может снижаться из-за сниженной способности к глюконеогенезу и замедлению метаболизма инсулина.

Имеющиеся данные по фармакокинетике препарата у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом недостаточны. Нарушение функции почек в пожилом возрасте может привести к снижению потребности в инсулине.

Препарат Апидра можно применять у детей старше 6 лет и подростков. Клиническая информация по применению препарата у детей младше 6 лет ограничена.

Правила использования и обращения с предварительно заполненной шприц-ручкой СолоСтар

Перед первым использованием шприц-ручку необходимо подержать при комнатной температуре 1-2 ч.

Перед использованием следует осмотреть картридж внутри шприц-ручки. Его следует использовать только в случае, если раствор прозрачен, бесцветен, не содержит видимых твердых частиц и по консистенции напоминает воду.

Пустые шприц-ручки СолоСтар не должны использоваться повторно и подлежат уничтожению.

Для предотвращения инфицирования предварительно заполненная шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом и не передаваться другому лицу.

Перед использованием шприц-ручки СолоСтар следует внимательно прочитать информацию по использованию.

Перед каждым использованием необходимо с осторожностью подсоединить новую иглу к шприц-ручке и провести тест на безопасность. Необходимо использовать только иглы, совместимые со шприц-ручкой СолоСтар .

Необходимо принимать специальные меры предосторожности во избежание несчастных случаев, связанных с применением иглы, и возможностью переноса инфекции.

Ни в коем случае не следует использовать шприц-ручку СолоСтар при ее повреждении или при неуверенности в том, что она будет работать надлежащим образом.

Следует всегда иметь в наличии запасную шприц-ручку СолоСтар на случай потери или повреждения имеющегося экземпляра шприц-ручки СолоСтар .

Если шприц-ручка СолоСтар хранится в холодильнике, ее следует достать за 1-2 ч перед предполагаемой инъекцией, чтобы раствор принял комнатную температуру. Введение охлажденного инсулина является более болезненным. Использованная шприц-ручка СолоСтар должна подвергаться уничтожению.

Шприц-ручку СолоСтар необходимо предохранять от пыли и грязи. Внешнюю сторону шприц-ручки СолоСтар можно очищать, протирая ее влажной тканью. Не следует погружать в жидкость, промывать и смазывать шприц-ручку СолоСтар , поскольку этим можно ее повредить.

Шприц-ручка СолоСтар точно дозирует инсулин и безопасна в работе. Она также требует бережного обращения. Следует избегать ситуаций, при которых может произойти повреждение шприц-ручки СолоСтар . При подозрении на повреждение имеющегося экземпляра шприц-ручки СолоСтар , следует использовать новую шприц-ручку.

Стадия 1. Контроль инсулина

Необходимо проверить этикетку на шприц-ручке СолоСтар для того, чтобы убедиться, что он содержит соответствующий инсулин. Для препарата Апидра шприц-ручка СолоСтар синего цвета с темно-синей кнопкой с рельефным кольцом для введения инъекции. После снятия колпачка шприца-ручки контролируют внешний вид содержащегося в ней инсулина: раствор инсулина должен быть прозрачен, бесцветен, не содержать видимых твердых частиц и по консистенции напоминать воду.

Стадия 2. Подсоединение иглы

Необходимо использовать только иглы, совместимые со шприц-ручкой СолоСтар . Для каждой последующей инъекции всегда применяют новую стерильную иглу. После удаления колпачка иглу необходимо осторожно установить на шприц-ручке.

Стадия 3. Выполнение испытания на безопасность

Перед введением каждой инъекции необходимо провести тест на безопасность и убедиться, что шприц-ручка и игла хорошо работают и пузырьки воздуха удалены.

Отмеряют дозу, равную 2 единицам.

Наружный и внутренний колпачки иглы должны быть сняты.

Располагая шприц-ручку иглой вверх, осторожно постукивают по картриджу с инсулином пальцем таким образом, чтобы все пузырьки воздуха направились по направлению к игле.

Полностью нажимают на кнопку введения инъекции.

Если инсулин появляется на кончике иглы, это означает, что шприц-ручка и игла работают правильно.

Если появления инсулина на кончике иглы не наблюдается, то стадия 3 может быть повторена до тех пор, пока инсулин не появится на кончике иглы.

Стадия 4. Выбор дозы

Доза может быть установлена с точностью до 1 единицы от минимальной дозы (1 единица) до максимальной дозы (80 единиц). Если необходимо ввести дозу, превышающую 80 единиц, следует провести 2 или более инъекций.

Дозировочное окошко должно показывать "0" после завершения испытания на безопасность. После этого может быть установлена необходимая доза.

Стадия 5. Введение дозы

Пациент должен быть проинформирован о технике проведения инъекции медицинским работником.

Иглу необходимо ввести под кожу.

Кнопка введения инъекции должна быть нажата полностью. Она удерживается в этом положении в течение еще 10 сек до момента извлечения иглы. Таким образом, обеспечивается введение выбранной дозы инсулина полностью.

Стадия 6. Извлечение и выбрасывание иглы

Во всех случаях игла после каждой инъекции должна быть удалена и выброшена. Этим обеспечивается профилактика загрязнения и/или внесения инфекции, попадания воздуха в емкость для инсулина и утечки инсулина.

При удалении и выбрасывании иглы должны быть осуществлены специальные меры предосторожности. Следует соблюдать рекомендованные меры безопасности для удаления и выбрасывания игл (например, техника надевания колпачка одной рукой) для того, чтобы уменьшить риск несчастных случаев, связанных с применением иглы, а также предотвращения инфицирования.

После удаления иглы следует закрыть шприц-ручку СолоСтар колпачком.

Препарат принимают внутрь в составе комбинированной терапии.

Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Эффективность и безопасность применения препарата Реатаз в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира, превышающих 100 мг/сут, может изменить профиль безопасности препарата Реатаз , поэтому оно не рекомендуется.

Взрослые

Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию: Реатаз 400 мг 1 раз/сут во время еды или Реатаз 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз/сут во время еды.

Режим дозирования для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию: Реатаз 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз/сут во время еды.

Применение препарата Реатаз без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведенной антиретровирусной терапии.

Дети

Дозы препарата Реатаз для детей в возрасте 6 лет и старше рассчитываются по массе тела (как указано в таблице). Дозы для детей не должны превышать дозы, применяемые для лечения взрослых пациентов. Реатаз в форме капсул назначают детям в комбинации с ритонавиром (в форме каппсул или таблеток). Оба препарата следует принимать одновременно, 1 раз/сут во время еды.

Таблица. Расчет доз препарата Реатаз для детей по массе тела

Детям в возрасте 13 лет и старше с массой тела не менее 40 кг, ранее не получавшим антиретровирусную терапию и не переносящим ритонавир, назначают Реатаз (без ритонавира) в дозе 400 мг/сут во время еды.

Для пациентов с почечной недостаточностью, не находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусную терапию, Реатаз в дозе 300 мг назначают только в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию Реатаз назначать не следует.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Реатаз без ритонавира пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. При печеночной недостаточности средней степени, рекомендуется снизить дозу до 300 мг 1 раз/сут. Не следует применять Реатаз (при любых режимах дозирования) при тяжелой степени печеночной недостаточности.

Применение препарата Реатаз в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому данную комбинацию не следует использовать у этих пациентов.

Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Комбинированная терапия

Диданозин: диданозин следует принимать натощак, а Реатаз во время приема пищи, поэтому при комбинированной терапии рекомендуется принимать диданозин через 2 ч после приема препарата Реатаз с пищей.

Тенофовир: рекомендуется применение комбинации Реатаз 300 мг и ритонавир 100 мг совместно с тенофовиром 300 мг (все препараты следует принимать 1 раз/сут во время приема пищи). Применение препарата Реатаз (без ритонавира) совместно с тенофовиром не рекомендуется.

• гипогликемия;
• повышенная чувствительность к инсулину глулизину или к какому-либо из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять при беременности.

• тяжелая печеночная недостаточность при любых режимах дозирования;
• комбинация Реатаз /ритонавир у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременный прием Реатаза с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), производными эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), индинавиром, иринотеканом, рифампицином, алфузосином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), салметеролом;
• одновременный прием комбинации Реатаз /ритонавир совместно с хинидином;
• возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете, гипергликемии, дислипидемии, гипербилирубинемии, нефролитиазе, вирусных гепатитах, хроническом активном гепатите, печеночной нгедостаточности легкой и средней степени тяжести (для атазанавира), гемофилии А и В, синдроме врожденного удлинения интервала PR, синдроме врожденного удлинения интервала QT, повышенной кислотности желудочного сока, совместном применении с невирапином, эфавирензом, ГКС.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, наиболее частый нежелательный эффект инсулинотерапии, может возникать в случае применения слишком высоких доз инсулина, превышающих потребность в нем. Симптомы развития гипогликемии обычно возникают внезапно. Однако обычно психоневрологическим нарушениям на фоне нейрогликопении (чувство усталости, необычная утомляемость или слабость, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, зрительные расстройства, головная боль, тошнота, спутанность сознания или его потеря, судорожный синдром) предшествуют симптомы адренергической контррегуляции (активации симпатоадреналовой системы в ответ на гипогликемию): чувство голода, раздражительность, нервное возбуждение или тремор, беспокойство, бледность кожных покровов, "холодный" пот, тахикардия, выраженное сердцебиение (чем быстрее развивается гипогликемия и чем она тяжелее, тем сильнее выражены симптомы адренергической контррегуляции).

Эпизоды тяжелой гипогликемии, особенно повторяющиеся, могут приводить к поражению нервной системы. Длительная и выраженная гипогликемия может угрожать жизни пациентов, т.к. при нарастании гипогликемии возможен даже смертельный исход.

Местные реакции гиперчувствительности на инсулин: могут возникать местные реакции гиперчувствительности (гиперемия, отечность и зуд в месте инъекции инсулина). Эти реакции обычно исчезают через несколько дней или недель применения препарата. В некоторых случаях эти реакции могут быть не связаны с инсулином, а обусловлены раздражением кожи, вызванным антисептической обработкой ее перед инъекцией или неправильным проведением п/к инъекции (при нарушении правильной техники проведения п/к инъекции).

Системные реакции гиперчувствительности на инсулин: возможно - сыпь по всему телу, иногда сопровождающаяся зудом, чувство стесненности в груди, ощущение удушья, снижение АД, учащение пульса, обильное потоотделение. Тяжелые случаи генерализованной аллергии, включая анафилактические реакции, могут угрожать жизни пациента.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: возможно - липодистрофия (нарушение чередования мест введения инсулина в какую-либо из областей/введение препарата в одно и то же место может замедлить абсорбцию инсулина). Постоянное чередование мест инъекции в пределах одной из областей введения (область бедра, плеча, передней поверхности брюшной стенки) способствует уменьшению и профилактике развития липодистрофии.

Прочие: сообщалось о случайном введении других инсулинов по ошибке, особенно длительно действующих инсулинов, вместо инсулина глулизина.

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении препарата Реатаз и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с частотой более 10% и, возможно, связанными с терапией, были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%).

Желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и менее чем у 1% пациентов приводила к отмене препарата.

Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме препарата Реатаз и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и, возможно связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и крайне редко (<1/10 000).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; нечасто - периферическая невропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - анорексия, повышенный аппетит, сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - холелитиаз; нечасто - гепатит; редко - гепатоспленомегалия; постмаркетинговые данные (частота не установлена) - холелитиаз, холецистит, холестаз.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница; редко - вазодилатация, везикуло-буллезная сыпь, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз; редко - боли в области почек.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела; постмаркетинговые данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, обморок; редко - отеки, учащенное сердцебиение; постмаркетинговые данные (частота не установлена) - AV-блокада II и III степени, удлинение интервала QTc, сердечные аритмии типа "пируэт".

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны организма в целом: часто - общая слабость, усталость, желтушность склер; нечасто - боли в груди, лихорадка, общее недомогание, аллергические реакции.

Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.

Лабораторные показатели: наиболее распространенным отклонением лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили Реатаз и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и не нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, было повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови. Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у ≥2% больных: повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности АЛТ (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), активности АСТ (3%), увеличение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

Дети

Профиль безопасности препарата Реатаз у детей в возрасте 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Наиболее часто: кашель, повышение температуры тела, желтуха, желтушность склер, сыпь, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боли в конечностях, заложенность носа, болезненность при глотании, одышка, жидкие выделения из носа.

В редких случаях: асимптоматическая AV-блокада II степени.

Со стороны лабораторных показателей: наиболее распространенные отклонения 3 и 4 степени - повышение общего билирубина (≥ 3.2 мг/дл; 58%), нейтропения (9%) и гипогликемия (4%).

Инсулин глулизин является рекомбинантным аналогом человеческого инсулина, который по силе действия равен обычному человеческому инсулину. Инсулин глулизин начинает действовать быстрее и имеет меньшую продолжительность действия, чем растворимый человеческий инсулин.

Наиболее важным действием инсулина и аналогов инсулина, включая инсулин глулизин, является регуляция обмена глюкозы. Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови, стимулируя поглощение глюкозы периферическими тканями, особенно скелетной мускулатурой и жировой тканью, а также ингибируя образование глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах, подавляет протеолиз и увеличивает синтез белка. Исследования, проведенные у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом, показали, что при п/к введении инсулин глулизин начинает действовать быстрее и имеет меньшую продолжительность действия, чем растворимый человеческий инсулин. При п/к введении гипогликемическое действие инсулина глулизина начинается через 10-20 мин. При в/в введении эффекты снижения уровня глюкозы в крови инсулина глулизина и растворимого человеческого инсулина являются равными по силе. Одна единица инсулина глулизина имеет ту же самую глюкозопонижающую активность, что и одна единица растворимого человеческого инсулина.

В исследовании фазы I у пациентов с сахарным диабетом 1 типа оценивались глюкозопонижающие профили инсулина глулизина и растворимого человеческого инсулина, вводившихся п/к в дозе 0.15 ЕД/кг в разное время по отношению к стандартному 15-минутному приему пищи. Результаты исследования показали, что инсулин глулизин, введенный за 2 мин до приема пищи, обеспечивал такой же гликемический контроль после еды, что и растворимый человеческий инсулин, введенный за 30 мин до приема пищи. При введении за 2 мин до приема пищи инсулин глулизин обеспечивал лучший гликемический контроль после еды, чем растворимый человеческий инсулин, введенный за 2 мин до приема пищи. Инсулин глулизин, введенный через 15 мин после начала приема пищи, давал такой же гликемический контроль после еды, что и растворимый человеческий инсулин, вводимый за 2 мин до приема пищи.

Исследование фазы I, проводившееся с инсулином глулизином, инсулином лизпро и растворимым человеческим инсулином у группы пациентов с ожирением, продемонстрировало, что у этих пациентов инсулин глулизин сохраняет свои характеристики быстрого действия. В этом исследовании время достижения 20% от полного AUC составляло 114 мин для инсулина глулизина, 121 мин для инсулина лизпро и 150 мин для растворимого человеческого инсулина, a AUC_{(0-2 ч)}, отражающее также раннюю глюкозопонижающую активность, соответственно, составляло 427 мг/кг для инсулина глулизина, 354 мг/кг для инсулина лизпро, и 197 мг/кг для растворимого человеческого инсулина.

Клинические исследования

Сахарный диабет 1 типа

В 26-недельном клиническом исследовании фазы III, в котором проводилось сравнение инсулина глулизина с инсулином лизпро, вводившимися п/к незадолго до еды (за 0-15 мин) пациентам с сахарным диабетом 1 типа, использующим в качестве базального инсулина инсулин гларгин, инсулин глулизин был сопоставим с инсулином лизпро в отношении гликемического контроля, который оценивался по изменению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA_1C) на момент конечной точки исследования в сравнении с исходом. Наблюдались сопоставимые значения глюкозы крови, определяемые путем самоконтроля. При введении инсулина глулизина в отличие от лечения инсулином лизпро не потребовалось повышения дозы базального инсулина.

12-недельное клиническое исследование III фазы, проведенное у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, получавших в качестве базальной терапии инсулин гларгин, показало, что эффективность введения инсулина глулизина непосредственно после еды была сопоставима с таковой при введении инсулина глулизина непосредственно перед приемом пищи (за 0-15 мин) или растворимого человеческого инсулина (за 30-45 мин до еды).

В популяции пациентов, выполнивших протокол исследования, в группе пациентов, получавших перед едой инсулин глулизин, наблюдалось достоверно большее снижение HbA_1C по сравнению с группой пациентов, получавших растворимый человеческий инсулин.

Сахарный диабет 2 типа

26-недельное клиническое исследование фазы III с последовавшим за ним 26-недельным продолжением в виде исследования по безопасности было проведено для сравнения инсулина глулизина (за 0-15 мин до приема пищи) с растворимым человеческим инсулином (за 30-45 мин приема пищи), которые вводились п/к пациентам с сахарным диабетом 2 типа, кроме этого получавших в качестве базального инсулина инсулин-изофан. Средний ИМТ пациентов составлял 34.55 кг/м². Инсулин глулизин показал большее снижение концентрации HbA_1C от исходного значения по сравнению с растворимым человеческим инсулином (-0.46% для инсулина глулизина и -0.30% для растворимого человеческого инсулина, р=0.0029). В этом исследовании большинство пациентов (79%) смешивали свой инсулин короткого действия с инсулином-изофаном непосредственно перед инъекцией. 58 пациентов на момент рандомизации использовали пероральные гипогликемические препараты и получили инструкции по продолжению их приема в той же самой (неизмененной) дозе.

При проведении непрерывной п/к инфузии инсулина с помощью помпового устройства (при сахарном диабете 1 типа) у 59 пациентов, получавших лечение препаратом Апидра или инсулином аспарт, в обеих группах лечения наблюдалась низкая частота окклюзии катетера (0.08 окклюзий в месяц при применении препарата Апидра и 0.15 окклюзий в месяц при применении инсулина аспарт), а также подобная частота реакций в месте введения (10.3% при применении препарата Апидра и 13.3% при применении инсулина аспарт).

У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, которым в качестве базального инсулина 1 раз/сут вечером вводили инсулин гларгин или 2 раза/сут утром и вечером инсулин-изофан, при сравнении эффективности и безопасности лечения инсулином глулизином и инсулином лизпро при их п/к введении за 15 мин до приема пищи было показано, что гликемический контроль, частота развития гипогликемии, потребовавшей вмешательства третьих лиц, а также частота тяжелых гипогликемических эпизодов были сопоставимыми в обеих группах лечения. При этом через 26 недель лечения у пациентов, получавших лечение инсулином глулизином для достижения гликемического контроля, сопоставимого с инсулином лизпро, потребовалось достоверно меньшее увеличение суточных доз базального инсулина, быстро действующего инсулина и суммарной дозы инсулина.

Расовое происхождение и пол

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых не было показано различий в безопасности и эффективности инсулина глулизина при анализе подгрупп, выделенных по расовой принадлежности полу.

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Резистентность и перекрестная резистентность

Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.

Резистентность in vitro (на культуре клеток)

Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших Реатаз . Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру клеток, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у клеток, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ.

Резистентность in vivo

Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и если да, применялся ли атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Реатаз 400 мг (без ритонавира)

Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ изолированных клеток показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеаз ВИЧ.

Реатаз 300 мг/ритонавир 100 мг

Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (или атазанавир/лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получаваших антиретровирусную терапию, показало, что через 96 недель после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Реатаз или Реатаз /ритонавир

В большинстве случаев неудачи терапии на 48-й неделе у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

В инсулине глулизине замещение аминокислоты аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту способствует более быстрой абсорбции.

Всасывание и распределение

AUC у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа продемонстрировали, что абсорбция инсулина глулизина по сравнению с растворимым человеческим инсулином была приблизительно в 2 раза быстрее, а достигаемая C_max была приблизительно в 2 раза больше.

В исследовании, проведенном у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, после п/к введения инсулина глулизина в дозе 0.15 ЕД/кг C_max составляла 82±1.3 мкЕД/мл и достигалась в течение 55 мин, по сравнению с C_max, составляющей 46±1.3 мкЕД/мл и достигающейся в течение 82 мин, для растворимого человеческого инсулина. Среднее время пребывания в системном кровотоке у инсулина глулизина было короче (98 мин), чем у растворимого человеческого инсулина (161 мин).

В исследовании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после п/к введения инсулина глулизина в дозе 0.2 ЕД/кг C_max составляла 91 мкЕД/мл (от 78 до 104 мкЕД/мл).

При п/к введении инсулина глулизина в область передней брюшной стенки, бедра или плеча (в область дельтовидной мышцы) абсорбция была более быстрой при введении в область передней брюшной стенки по сравнению с введением препарата в область бедра. Скорость абсорбции из области дельтовидной мышцы была промежуточной. Абсолютная биодоступность инсулина глулизина после п/к введения составляла приблизительно 70% (73% из области передней брюшной стенки, 71 из области дельтовидной мышцы и 68% из области бедра) и имела низкую вариабельность у разных пациентов.

Распределение и выведение

Распределение и выведение инсулина глулизина и растворимого человеческого инсулина после в/в введения являются подобными, с V_d, составляющими 13 л и 22 л, и T_1/2, составляющими 13 и 18 мин, соответственно.

После п/к введения инсулин глулизин выводится быстрее, чем растворимый человеческий инсулин, имея кажущийся T_1/2, составляющий 42 мин, по сравнению с кажущимся T_1/2 растворимого человеческого инсулина, составляющим 86 мин. При перекрестном анализе исследований инсулина глулизина как у здоровых лиц, так и у лиц с сахарным диабетом 1 и 2 типа, кажущийся T_1/2 находился в диапазоне от 37 до 75 мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В клиническом исследовании, проведенном у лиц без сахарного диабета с широким диапазоном функционального состояния почек (КК > 80 мл/мин, 30-50 мл/мин, < 30 мл/мин), в целом быстрота наступления эффекта инсулина глулизина сохранялась. Однако потребность в инсулине при наличии почечной недостаточности может быть снижена.

У пациентов с нарушениями функции печени фармакокинетические показатели не изучались.

Имеются очень ограниченные данные по фармакокинетике инсулина глулизина у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства инсулина глулизина были исследованы у детей (7-11 лет) и подростков (12-16 лет) с сахарным диабетом 1 типа. В обеих возрастных группах инсулин глулизин быстро абсорбируется с Т_max и C_max подобными таковым у взрослых. Как и у взрослых при введении непосредственно перед тестом с приемом пищи инсулин глулизин обеспечивает лучший контроль глюкозы крови после еды, чем растворимый человеческий инсулин. Повышение концентрации глюкозы в крови после еды (AUC_{0-6 ч}) составляло 641 мг/ч×дл для инсулина глулизина и 801 мг/ч×дл для растворимого человеческого инсулина.

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных.

Всасывание

При длительном приеме Реатаза в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с приемом легко усвояемой пищей C_max атазанавира в плазме устанавливалась примерно через 2.7 ч после приема. C_ss атазанавира достигается между 4 и 8 сутками приема.

Применение Реатаза вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность.

Применение комбинации Реатаз /ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

Распределение

Связывание атазанавира с белками плазмы составляет 86%. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с альфа₁-гликопротеином и альбумином.

Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкости.

Метаболизм

В основном атазанавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь, как свободном виде, так и в виде глюкуронидов. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение

После однократного применения ¹⁴С-атазанавира в дозе 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79% и 13% от общей радиоактивности. Доля неизмененного лекарственного средства в кале и моче составляла соответственно около 20% и 7%.

Средний T_1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при применении атазанавира в дозе 400 мг/сут вместе с легкоусвояемой пищей.

Отсутствуют контролируемые клинические исследования по применению препарата Апидра у беременных женщин. Ограниченное количество данных, полученных по беременным женщинам (сообщалось о менее чем 300 исходах беременностей), получавшим инсулин гларгин, не указывают на его неблагоприятное воздействие на течение беременности, внутриутробное развитие плода или на новорожденного ребенка.

Репродуктивные исследования на животных не выявили каких-либо различий между инсулином глулизином и человеческим инсулином в отношении течения беременности, эмбрионального/фетального развития, родов и постнатального развития.

Применение препарата Апидра СолоСтар у беременных следует проводить с осторожностью.

Обязателен тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови и поддержание гликемического контроля.

Пациенткам с имевшимся до беременности или гестационным сахарным диабетом необходимо в течение всей беременности поддерживать гликемический контроль. Во время I триместра беременности потребность в инсулине может уменьшаться, а во время II и III триместров она, как правило, может увеличиваться. Сразу же после родов потребность в инсулине быстро снижается.

Неизвестно, выделяется ли инсулин глулизин с грудным молоком. У женщин в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция режима дозирования инсулина и диеты.

Реатаз следует применять при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

При беременности следует применять комбинацию препарата Реатаз в дозе 300 мг вместе с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут. Коррекция дозы обычно не требуется, однако для женщин, ранее не получавших антиретровирусную терапию, во II и III триместрах беременности, если Реатаз назначают совместно с тенофовиром или блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов, рекомендуемая доза препарата Реатаз составляет 400 мг совместно с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут. Данных по одновременному применению препарата Реатаз , тенофовира и блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию, недостаточно.

В послеродовом периоде не требуется коррекция дозы, однако следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций, т.к. возможно повышение концентрации препарата в плазме крови в течение первых 2 месяцев после родов.

Неизвестно, способствует ли применение препарата матерью при беременности развитию физиологической гипербилирубинемии и желтухи у новорожденного, поэтому следует обеспечить тщательный контроль в предродовом периоде.

Также нет данных о том, проникает ли атазанавир в грудное молоко. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с грудным молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка, кормить грудью при применении препарата не следует.

Препарат Апидра можно применять у детей старше 6 лет и подростков. Клиническая информация по применению препарата у детей моложе 6 лет ограничена.

Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Перевод пациента на новый тип инсулина или инсулин другого производителя должен осуществляться под строгим медицинским наблюдением, т.к. может потребоваться изменение дозы вследствие изменения концентрации инсулина, торговой марки (производителя), типа инсулина (растворимый, инсулин-изофан и т.д.), вида инсулина (животного происхождения) и/или способа производства. Кроме того, может потребоваться коррекция сопутствующей пероральной гипогликемической терапии. Использование неадекватных доз инсулина или прекращение лечения, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, может привести к развитию гипергликемии и диабетического кетоацидоза - состояний, которые являются потенциально опасными для жизни.

Время, через которое развивается гипогликемия, зависит от скорости наступления эффекта используемых инсулинов и, в связи с этим, может изменяться при изменении схемы лечения. К условиям, которые могут изменить или сделать менее выраженными предвестники развития гипогликемии, относятся: длительное существование сахарного диабета, интенсификация инсулинотерапии, наличие диабетической невропатии, прием некоторых лекарственных препаратов, таких как бета-адреноблокаторы, или перевод пациента с инсулина животного происхождения на человеческий инсулин.

Коррекция доз инсулина может также потребоваться в случае, если пациенты увеличивают физическую активность или изменяют свой обычный распорядок приема пищи. Физическая нагрузка, выполненная непосредственно после еды, может увеличить риск развития гипогликемии. По сравнению с растворимым человеческим инсулином после инъекции быстро действующих аналогов инсулина гипогликемия может развиваться раньше.

Некомпенсированные гипогликемическая или гипергликемическая реакции могут привести к потере сознания, развитию комы или смертельному исходу.

Потребность в инсулине может изменяться при заболеваниях или эмоциональных перегрузках.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гипергликемия и гипогликемия, а также зрительные расстройства, возникающие при их развитии, могут ухудшить способность к концентрации и замедлить психомоторные реакции пациента. Это может представлять риск при управлении им транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности. Это особенно опасно у пациентов, у которых ослаблены или отсутствуют симптомы, предвещающие развитие гипогликемии, или у которых имеются частые эпизоды гипогликемии. Это следует учитывать в каждом конкретном случае для принятия решения о возможности или невозможности для пациента управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Пациентам следует рекомендовать во время управления транспортными средствами принимать меры предосторожности для того, чтобы избегать возможности развития гипогликемии.

Пациентов необходимо предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов. Пациенты должны следует соблюдать меры предосторожности.

Сахарный диабет/гипергликемия

На фоне лечения ингибиторами протеазы у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или декомпенсация имевшегося диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ описаны кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Перераспределение жировой клетчатки

Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки, что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне ("буйволиный горб"), похудание конечностей и лица, увеличение груди, "кушингоидное лицо". Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусом, Pneumocystis jiroveci или туберкулез). Могут потребоваться обследование и соответствующее лечение.

Печеночная недостаточность

Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью, следует с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением активности печеночных трансаминаз, повышается риск дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших Реатаз , отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанные с ингибированием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Следует учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном билирубине у пациентов, получающих Реатаз , может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией. Нет долгосрочных данных о безопасности применения для пациентов, имеющих постоянное повышение уровня билирубина более, чем в 5 раз по сравнению с нормой. Может рассматриваться возможность назначения альтернативной препарату Реатаз антиретровирусной терапии, если желтуха или иктеричность склер представляют для пациентов косметические проблемы. Снижение дозы Реатаза не рекомендуется т.к. данные об эффективности препарата в сниженных дозах отсутствуют.

Удлинение интервала PR

Атазанавир может удлинять интервал PR у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Реатаз с препаратами, удлиняющими интервал PR (например, атенолол, дилтиазем, верапамил).

Сыпь

Макуло-папулезная сыпь, обычно от легкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии препаратом Реатаз . У большинства пациентов сыпь исчезает в течение 2 недель при продолжении терапии. Применение препарата должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи. Могут отмечаться также синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсическая кожная реакция (DRESS), включающая лекарственную сыпь, эозинофилию и системные симптомы.

Нефролитиаз

В ходе постмаркетинговых исследований по безопасности применения препарата Реатаз ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза. При наличии симптомов нефролитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить прием препарата.

Одновременный прием ГКС

При необходимости приема ГКС рекомендуется прием препаратов, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (беклометазон).

Остеонекроз

В редких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокая масса тела, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов). При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении следует учитывать возможность развития остеонекроза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований по изучению влияния препарата Реатаз на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось.

Исследований по фармакокинетическому взаимодействию не проводилось. На основании имеющихся эмпирических знаний в отношении других подобных лекарственных средств возникновение клинически значимого фармакокинетического взаимодействия маловероятно. Некоторые лекарственные средства могут влиять на метаболизм глюкозы, что может потребовать коррекции доз инсулина глулизина и особенно тщательного контроля лечения.

Лекарственные средства, которые способны усиливать гипогликемическое действие инсулина и увеличивать предрасположенность к гипогликемии: пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные противомикробные средства.

Лекарственные средства, которые способны ослаблять гипогликемическое действие инсулина: ГКС, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, производные фенотиазина, соматропин, симпатомиметики (например, эпинефрин /адреналин/, сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, эстрогены, гестагены (например, в гормональных контрацептивах), ингибиторы протеазы и атипичные нейролептики (например, оланзапин и клозапин).

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития или этанол могут или потенцировать или ослаблять гипогликемическое действие инсулина.

Пентамидин может вызывать гипогликемию c последующей гипергликемией.

При применении лекарственных средств с симпатолитической активностью (бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин) симптомы рефлекторной адренергической активации в ответ на гипогликемию могут быть менее выраженными или отсутствовать.

Фармацевтическое взаимодействие

В связи с отсутствием исследований совместимости инсулин глулизин не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами, за исключением человеческого инсулина-изофана.

При введении с помощью инфузионного помпового устройства препарат Апидра не должен смешиваться с растворителями и другими препаратами инсулина.

Атазанавир метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и является ингибитором CYP3A4. Совместное применение препарата Реатаз и других препаратов, метаболизирующихся, главным образом, CYP3A4 (например, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ) может привести к увеличению в плазме концентрации одного из них и вызвать усиление или пролонгирование его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение препарата Реатаз и препаратов, индуцирующих CYP3A4 (рифампицин), может привести к снижению концентрации атазанавира в плазме и снижению его терапевтического эффекта. Совместное применение Реатаза и препаратов, ингибирующих CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме.

Выраженность СУР3А4-опосредованного взаимодействия атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме препарата Реатаз с ритонавиром, мощным ингибитором CYP3A4.

Для полноты информации о взаимодействии лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Препараты, которые не следует назначать совместно с препаратом Реатаз

Хинидин: применение вместе с комбинацией Реатаз /ритонавир противопоказано в связи с риском развития серьезных и угрожающих жизни аритмий.

Рифампицин: при совместном применении атазанавира с рифампицином значительно снижается концентрация атазанавира в плазме крови, что ведет к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к препарату Реатаз . Одновременное применение атазанавира и рифампицина противопоказано.

Иринотекан: атазанавир ингибирует УГТ и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому совместное применение с атазанавира с иринотеканом противопоказано.

Бепридил: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано.

Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин): в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм, ишемия конечностей.

Цизаприд: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано.

Ловастатин, симвастатин: повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингаляционные бета₂-адреномиметики (салметерол): повышенный риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу, в т.ч. удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и препарата Реатаз не рекомендуется.

Пимозид: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано.

Индинавир: комбинированное применение с препаратом Реатаз не рекомендуется, т.к. оба препарата могут вызывать гипербилирубинемию.

Мидазолам, триазолам: совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано в связи с возможностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания.

Варфарин: при совместном применении с препаратом Реатаз повышается риск развития тяжелых, угрожающих жизни кровотечений, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): комбинация с препаратом Реатаз противопоказана, т.к. концентрация атазанавира в плазме может снижаться, приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности.

Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемым взаимодействием.

Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин: применение покрытых кишечнорастворимой оболочкой капсул диданозина вместе с препаратом Реатаз или с препаратами Реатаз и/или ритонавир и пищей уменьшает биодоступность диданозина. Диданозин следует принимать через 2 ч после приема препарата Реатаз .

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир: тенофовир снижает активность атазанавира при одновременном применении. Атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира могут усиливать побочные эффекты, связанные с приемом тенофовира, в т.ч. действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира у пациентов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз: комбинированная терапия препаратами Реатаз и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта препарата Реатаз , поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее использовать только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При этом Реатаз 400 мг и ритонавир 100 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз 100 мг - натощак, перед сном.

Невирапин: невирапин, являясь индуктором CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Боцепривир: при совместном применении препарата Реатаз 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз/сут с боцепривиром в дозе 800 мг 3 раза/сут концентрация атазанавира в крови снижается, в то время как концентрация боцепривира существенно не изменяется.

Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы): эффект саквинавира возрастает при совместном приеме с препаратом Реатаз . Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет.

Ритонавир: при совместном применении с препаратом Реатаз концентрация атазанавира увеличивается.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное применение комбинации Реатаз /ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Другие препараты

Антациды и буферные препараты

При совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Реатаз следует назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема таких препаратов.

Антиаритмические препараты

Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин: при одновременном применении с препаратом Реатаз возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме. Комбинация Реатаз /ритонавир противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности возникновения серьезных или угрожающих жизни реакций (аритмия).

Бета-адреноблокаторы

Атенолол: при одновременном применении препарата Реатаз с бета-адреноблокаторами клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не ожидается, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Дилтиазем: совместное применение с препаратом Реатаз приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита - дезацетилдилтпазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.

Фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил: следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы блокаторов кальциевых каналов, контроль ЭКГ.

Антагонисты рецепторов эндотелина

Бозентан: бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении препарата Реатаз с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация Реатаз /бозентан может применяться только с ритонавиром. Ниже приводятся режимы дозирования:

1.Назначение бозентана пациентам, принимающим Реатаз /ритонавир в течение не менее 10 суток: бозентан в дозе 62.5 мг 1 раз/сут или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

2. Назначение комбинации Реатаз /ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 ч до приема комбинации Реатаз /ритонавир. Не ранее чем через 10 суток после начала приема комбинации Реатаз /ритонавир возобновить прием бозентана в дозе 62.5 мг 1 раз/сут или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин: при совместном применении с препаратом Реатаз действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность. Следует использовать наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с препаратом Реатаз или Реатаз /ритонавир.

Правастатин, флувастатин: потенциал взаимодействия в комбинациях с препаратом Реатаз или Реатаз /ритонавир неизвестен.

Ингибиторы протоновой помпы

Во время лечения препаратом Реатаз ингибиторы протоновой помпы назначают только в том случае, если их применение крайне показано.

При совместном применении препарата Реатаз 400 мг или комбинации Реатаз 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты 1 раз/сут) концентрации азатанавира в плазме крови значительно снижались, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентности.

Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется назначать комбинацию Реатаз 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг 1 раз/сут (или другим препаратом из группы ингибиторов протоновой помпы в эквивалентной дозе).

Не рекомендуется назначать омепразол в дозе более 20 мг/сут (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов

Концентрация азатанавира в плазме крови значительно снижалась при совместном применении препарата Реатаз 400 мг 1 раз/сут с фамотидином 40 мг 2 раза/сут, что может приводить к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентности.

При лечении больных, ранее не получавших терапию, Реатаз 400 мг может применяться 1 раз/сут с пищей за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов. Однако однократная доза блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую дозе фамотидина 20 мг, а общая ежедневная их доза не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина.

Альтернативно, Реатаз 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться 1 раз/сут во время еды, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов, ранее получавших терапию, ежедневная доза блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов Реатаз 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять 1 раз/сут с пищей за 2 ч до и не менее чем через 12 ч после применения блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов (1 раз/сут) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно, Реатаз 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться 1 раз/сут во время еды одновременно с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята 1 или 2 раза/сут. При назначении таким пациентам комбинации Реатаз /ритонавир и тенофовир с блокатором гистаминовых Н₂-рецепторов следует использовать дозы - Реатаз 400 мг и ритонавир 100 мг 1 раз/сут.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, такролимус, сиролимус: при совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и препарата Реатаз возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентрации.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты: при совместном применении препарата Реатаз с трициклическими антидепрессантами возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с препаратом Реатаз .

Тразодон: при совместном применении тразодона с препаратом Реатаз или с комбинацией Реатаз /ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении АД и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами CYP3A4, такими как Реатаз , следует использовать меньшие дозы тразодона.

Бензодиазепины

Мидазолам метаболизируется изоферментом СYР3А4. Несмотря на то, что исследований не проводилось, при совместном применении препарата Реатаз и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение препарата Реатаз совместно с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Данные об одновременном использовании препарата Реатаз с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. При совместном применении препарата Реатаз с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования.

Макролидные антибиотики

Кларитромицин: при совместном применении кларитромицина с препаратом Реатаз концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение интервала QT, поэтому доза антибиотика должна быть снижена на 50%.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат: при совместном применении с препаратом Реатаз концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают. Совместное применение комбинации Реатаз /ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата.

В случае совместного применения пероральных контрацептивов и комбинации Реатаз /ритонавир рекомендуется использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется Реатаз без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в пероральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении препарата Реатаз и пероральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестагенов не известен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концетрации норэтистеона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции.

Совместное применение препарата Реатаз или комбинации Реатаз /ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с пероральными контрацептивами, содержащими прогестагены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не следует использовать в сочетании с препаратом Реатаз .

Препараты для лечения подагры

Колхицин: колхицин является субстратом изофермента CYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с препаратом Реатаз .

Рекомендуемые дозы колхицина при применении одновременно с препаратом Реатаз приведены ниже.

Острый приступ подагры: 0.6 мг - 1-й прием, затем - 0.3 мг через 1 ч после первого приема. Нельзя использовать данную схему более 3 суток.

Профилактика острых приступов подагры: если обычный режим дозирования составлял 0.6 мг 2 раза/сут, следует снизить дозу до 0.3 мг 2 раза/сут; если обычный режим дозирования составлял 0.6 мг 1 раз/сут, следует снизить дозу до 0.3 мг через день.

Семейная средиземноморская лихорадка: максимальная суточная доза колхицина составляет 0.6 мг. Эту дозу можно разделить на 2 приема - по 0.3 мг 2 раза/сут.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин: активность рифабутина при совместном применении с препаратом Реатаз увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 75% обычной дозы: 150 мг через день или 3 раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов, принимающих рифабутин и Реатаз или комбинацию Реатаз /ритонавир; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина.

Ингибиторы ФДЭ 5

Применение при эректильной дисфункции

Силденафил, тадалафил, варденафил: При совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с данным ингибиторами ФДЭ 5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ 5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуются уменьшение доз: силденафил - 25 мг не чаще чем каждые 48 ч при применении с ритонавиром или без него; тадалафил - 10 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром или без него; варденафил - 2.5 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром и 2.5 мг не чаще чем каждые 24 ч при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций.

Применение при легочной гипертензии

Силденафил: применение совместно с препаратом Реатаз при легочной гипертензии противопоказано.

Тадалафил:

• для пациентов, принимающих препарат Реатаз в течение не менее 7 дней: тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут; дозу можно повысить до 40 мг 1 раз/сут (в зависимости от индивидуальной переносимости);
• для пациентов, принимающих таладафил: прекратить прием таладафила не менее чем за 24 ч до начала приема препарата Реатаз . Не ранее чем через 7 суток после начала приема препарата Реатаз , возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз/сут. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз/сут (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Противогрибковые препараты

Кетоконазол, итраконазол, вориконазол: изучалось только совместное применение кетоконазола с препаратом Реатаз без ритонавира; концентрации атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышаются. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией Реатаз /ритонавир. Не рекомендуется совместное применение вориконазола с препаратами Реатаз и ритонавир.

Антикоагулянты

Варфарин: из-за усиления активности варфарина одновременное применение с препаратом Реатаз может вызывать тяжелое и/или угрожающее жизни кровотечение. Рекомендуется контролировать MHO.

Ингаляционные/назальные ГКС (взаимодействие с ритонавиром)

При совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола значительно снижалась. Совместное применение комбинации Реатаз /ритонавир с флутиказона пропионатом может привести к подобному эффекту. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов ГКС (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников).

Подобные эффекты возможны и при совместном применении с другими ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например, с будесонидом. В связи с этим применение комбинации Реатаз /ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими ГКС, метаболизирующимися CYP3A4, оправдано только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов ГКС. При совместном применении препарата Реатаз (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, использовать препараты, не содержащие флутиказона пропионат, особенно при длительном применении.

Субстраты других изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)

Клинически значимого взаимодействия между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир - слабый ингибитор CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании препарата Реатаз (без ритонавира) и препаратов, в большой степени зависящих от CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (например, паклитаксел, репаглинид). При использовании комбинации Реатаз /ритонавир совместно с субстратами CYP2C8 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Опиоидные анальгетики

Бупренорфин: в связи с ингибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1A1 при совместном применении препарата Реатаз или комбинации Реатаз /ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации Реатаз /ритонавир с бупренорфином существенного изменения концентрации атазанавира в плазме не выявлено; применение той же комбинации, но без ритонавира, может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации Реатаз /ритонавир и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина.

Симптомы: при избыточной дозе инсулина по отношению к потребности в нем, определяющейся потреблением пищи и энерготратами, может развиться гипогликемия. Отсутствуют специальные данные по передозировке инсулина глулизина; однако при его передозировке возможно развитие гипогликемии.

Лечение: эпизоды легкой гипогликемии могут быть купированы с помощью приема глюкозы или продуктов, содержащих сахар. Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты с сахарным диабетом постоянно имели при себе кусочки сахара, конфеты, печенье или сладкий фруктовый сок. Эпизоды тяжелой гипогликемии с комой, судорогами и неврологическими расстройствами могут быть купированы в/м или п/к введением 0.5-1 мг глюкагона или в/в введением 20% раствора декстрозы (глюкозы) медицинским работником.

После восстановления сознания рекомендуется давать пациенту углеводы внутрь для предотвращения повторения гипогликемии, которое возможно после кажущегося клинического улучшения. После введения глюкагона для установления причины этой тяжелой гипогликемии и предотвращения развития других подобных эпизодов пациент должен наблюдаться в стационаре.

В ходе клинических испытаний прием здоровыми добровольцами доз препарата до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями. Единственный случай передозировки препарата ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29.2 г препарата (доза, в 73 раза превышающая рекомендованную дозу 400 мг), сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PR. Данные признаки по ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).

Лечение: при передозировке препарата Реатаз следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата, прием активированного угля.

Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, т.к. атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками. Специфического антидота нет.