Офлоцид и Пури-Нетол

• инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония);
• инфекции ЛОР-органов (синусит, фарингит, средний отит, ларингит);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно-воспалительные заболевания брюшной полости (в т.ч. инфекции ЖКТ и желчевыводящих путей /за исключением бактериального энтерита/);
• инфекции почек (пиелонефрит) и мочевыводящих путей (цистит, уретрит);
• инфекции органов малого таза (эндометрит, сальпингит, оофорит, цервицит, параметрит, простатит) и половых органов (кольпит, орхит, эпидидимит);
• гонорея;
• хламидиоз;
• менингит;
• профилактика инфекций у пациентов с нарушением иммунного статуса (в т.ч. при нейтропении).

• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелолейкоз;
• хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Дозы подбирают индивидуально в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также чувствительности микроорганизмов, общего состояния пациента и функции печени и почек.

Внутрь взрослым назначают в суточной дозе 200-800 мг (разделенной на 2 приема), курс лечения - 7-10 дней. Дозу до 400 мг/сут можно принимать в 1 прием, предпочтительно утром.

При гонорее назначают 400 мг однократно.

Длительность курса лечения определяется чувствительностью возбудителя и клинической картиной заболевания. Лечение следует продолжать еще в течение 3 дней после исчезновения симптомов заболевания и полной нормализации температуры. При сальмонеллезе курс лечения - 7-8 дней, при неосложненных инфекциях нижних отделов мочевыводящих путей - 3-5 дней.

У пациентов с нарушениями функции почек (при КК от 50 до 20 мл/мин) разовая доза должна составлять 50% от средней рекомендуемой при кратности назначения 2 раза/сут. Можно назначать полную разовую дозу 1 раз/сут. При КК менее 20 мл/мин разовая начальная доза составляет 200 мг, затем - по 100 мг/сут через день.

При перитонеальном диализе и гемодиализе препарат назначают по 100 мг каждые 24 ч.

При печеночной недостаточности максимальная суточная доза составляет 400 мг.

Таблетки принимают целиком, запивая водой, до или во время приема пищи.

Внутрь.

Пури-Нетол может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Обычно для взрослых и детей доза составляет 50-75 мг/м² или 2.5 мг/кг/сут; в дальнейшем суточная доза Пури-Нетола корректируется в зависимости от эффекта и состояния костномозгового кроветворения.

При первых признаках выраженной лейкопении прием рекомендуется прервать на 2-3 дня. Если за это время лейкопения не усугубляется, лечение возобновляют.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности, дозу следует снизить.

Больным с печеночной и/или почечной недостаточностью дозу необходимо снизить.

При совместном применении с аллопуринолом дозу меркаптопурина уменьшают до 25% от стандартной дозы, так как аллопуринол снижает скорость метаболизма меркаптопурина.

• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• эпилепсия (в т.ч. в анамнезе);
• снижение судорожного порога (в т.ч. после черепно-мозговой травмы, инсульта или воспалительных процессов в ЦНС);
• возраст до 18 лет (т.к. не завершен рост скелета);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при атеросклерозе сосудов головного мозга, нарушениях мозгового кровообращения (в анамнезе), хронической почечной недостаточности, органических поражениях ЦНС.

• беременность;
• период кормления грудью.
• повышенная чувствительность к меркаптопурину или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью - угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз, возраст до 2-х лет.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли (в т.ч. гастралгия), повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, неуверенность движений, тремор, судороги, онемение и парестезии конечностей, интенсивные сновидения, кошмарные сновидения, психотические реакции, тревожность, повышенная возбудимость, фобии, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, повышение внутричерепного давления.

Со стороны органов чувств: нарушение цветовосприятия, диплопия, нарушения вкуса, обоняния, слуха и равновесия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, васкулит, коллапс, снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы: тендинит, миалгии, артралгии, тендосиновит, разрыв сухожилия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, гемолитическая и апластическая анемия.

Дерматологические реакции: точечные кровоизлияния (петехии), буллезный геморрагический дерматит, папулезная сыпь, васкулит.

Со стороны мочевыделительной системы: острый интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, гиперкреатининемия, повышение содержания мочевины.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, аллергический пневмонит, аллергический нефрит, эозинофилия, лихорадка, отек Квинке, бронхоспазм, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, фотосенсибилизация, многоформная экссудативная эритема, анафилактический шок.

Прочие: дисбактериоз, суперинфекция, гипогликемия (у больных сахарным диабетом), вагинит.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые ≥ 1/10; частые ≥ 1/100 и <1/10; нечастые ≥ 1/1000 и <1/100; редкие ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редкие <1/10 000.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности: редко - артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка; очень редко - отек лица.

Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота, анорексия, внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2.5 мг/кг/сут или 75 мг/м²/сут); редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, диарея, панкреатит, гепатонекроз; очень редко - изъязвление слизистой оболочки кишечника.

Со стороны кожи и кожных придатков: редко - алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - преходящая олигоспермия.

Прочие: снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи; гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли; очень редко - развитие вторичных лейкозов, миелодисплазии и гепатолиенальной Т- клеточной лимфомы при применении комбинации с антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО терапия).

Противомикробный препарат широкого спектра бактерицидного действия из группы фторхинолонов. Действует на фермент ДНК-гиразу, обеспечивающий сверхспирализацию и, таким образом, стабильность ДНК бактерий (дестабилизация цепей ДНК ведет к гибели микроорганизмов).

Активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы, и быстрорастущих атипичных микобактерий, в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp. (влючая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Hafnia spp., Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris /индол-положительные и индол-отрицательные штаммы/), Salmonella spp., Shigella spp. (включая Shigella sonnei), Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Aeromonas hydrophila, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Chlamydia spp., Legionella spp., Serratia spp., Providencia spp., Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis, Moraxella catarrhalis, Propionibacterium acnes, Brucella spp.

Различной чувствительностью к препарату обладают Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Serratia marcescens, Acinetobacter spp., Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, а также Mycobacterium fortuitum, Ureaplasma urealyticum, Clostridium perfringens, Corynebacterium spp., Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Gardnerella vaginalis.

В большинстве случаев к препарату нечувствительны: Nocardia asteroides, анаэробные бактерии (Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Clostridium difficile).

Неактивен в отношении Treponema pallidum.

Всасывание

После приема препарата внутрь абсорбция быстрая и полная (95%). Биодоступность - более 96%. С_max после приема препарата внутрь в дозе 100 мг, 300 мг и 600 мг составляет 1 мг/л, 3.4 мг/л и 6.9 мг/л соответственно и достигается через 1-2 ч. После однократного приема препарата в дозе 200 мг и 400 мг С_max составляет 2.5 мкг/мл и 5 мкг/мл соответственно. Прием пищи может замедлять всасывание, но не оказывает существенного влияния на биодоступность.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 25%. Кажущийся V_d - 100 л.

Офлоксацин проникает во многие ткани и жидкие среды организма, в т.ч. в слюну, бронхиальный секрет, желчь, мочу, слезную и спинномозговую жидкость, гной, в легкие, предстательную железу, кожу, лейкоциты, альвеолярные макрофаги, мягкие ткани, кости, органы брюшной полости и малого таза. Хорошо проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Проникает в спинномозговую жидкость при воспаленных и невоспаленных мозговых оболочках (14-60%). Не кумулирует.

Метаболизм

Метаболизируется в печени (около 5%) с образованием N-оксид офлоксацина и диметилофлоксацина.

Выведение

T_1/2 после приема внутрь - 4.5-7 ч (независимо от дозы). Выводится почками в неизмененном виде - 75-90%, с желчью - около 4%. Внепочечный клиренс - менее 20%.

После однократного применения в дозе 200 мг в моче обнаруживается в течение 20-24 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 50 мл/мин и менее) или печеночной недостаточностью T_1/2 офлоксацина увеличивается.

Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50%, что связано с метаболизмом первого прохождения через печень значительной части поступившего меркаптопурина. C_max меркаптопурина в плазме отмечается в среднем через 2.2 ч (0.5-4 ч).

Слабо проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах. Связь с белками плазмы - около 20%.

T_1/2 меркаптопурина составляет приблизительно 90-130 мин. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46 % препарата выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший период полувыведения, чем сам меркаптопурин.

В моче после перорального приема определяются: неизмененный препарат, 6-тиомочевая кислота (образуется в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов.

Увеличение токсичности при совместном назначении с аллопуринолом связано с блокадой последним ксантиноксидазы и, соответственно, с накоплением фармакологически активных веществ.

Офлоцид не является препаратом выбора при пневмонии, вызываемой пневмококками.

Не показан для лечения острого тонзиллита.

Не рекомендуется применять препарат больше 2 мес. Следует избегать воздействия солнечных лучей или облучения УФ-лучами (ртутно-кварцевые лампы, солярий).

В случае возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, аллергических реакций, псевдомембранозного колита необходима отмена препарата. При псевдомембранозном колите, подтвержденном колоноскопически и/или гистологически, показано пероральное назначение ванкомицина и метронидазола.

Следует учитывать, что при применении Офлоцида редко возникающий тендинит может приводить к разрыву сухожилий (преимущественно ахиллово сухожилие), особенно у пожилых пациентов. В случае возникновения симптомов тендинита необходимо немедленно прекратить лечение, провести иммобилизацию ахиллова сухожилия и проконсультироваться у ортопеда.

При применении препарата женщинам не рекомендуется употреблять тампоны в связи с повышенным риском развития вагинального кандидоза.

На фоне лечения возможно ухудшение течения миастении, учащение приступов порфирии у предрасположенных больных.

При применении препарата возможны ложноотрицательные результаты при бактериологической диагностике туберкулеза (препятствует выделению Mycobacterium tuberculosis).

У больных с нарушениями функции печени или почек необходим контроль концентрации офлоксацина в плазме. При тяжелой почечной и печеночной недостаточности повышается риск развития токсических эффектов (требуется коррекция дозы).

В период лечения препаратом следует избегать употребления алкоголя.

Использование в педиатрии

У детей Офлоцид назначают только при угрозе жизни, с учетом предполагаемой пользы и потенциального риска развития побочных эффектов, когда невозможно применить другие, менее токсичные препараты. Средняя суточная доза составляет 7.5 мг/кг, максимальная доза - 15 мг/кг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пури-Нетол должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также "печеночных" тестов (каждую неделю в начале терапии, каждый месяц в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.

При применении препарата может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности Пури-Нетол следует отменить. При своевременной отмене Пури-Нетола миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.

Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.

Препарат может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований, а также нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения Пури-Нетола.

Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью тиопуринметилтрансферазы и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих Пури-Нетол в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.

В период лечения любого из половых партеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Необходимо соблюдать осторожность при манипуляциях с таблетками Пури-Нетола во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.

Во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами.

При назначении препарата внутрь следует учитывать, что пищевые продукты, антациды, содержащие алюминий, кальций, магний, или соли железа снижают всасывание офлоксацина, образуя нерастворимые комплексы (поэтому интервал между назначением Офлоцида и этих препаратов, приемом пищи должен быть не менее 2 ч).

При одновременном применении офлоксацин снижает клиренс теофиллина на 25% (при одновременном применении следует снизить дозу теофиллина).

При одновременном применении циметидин, фуросемид, метотрексат и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию офлоксацина в плазме.

Офлоксацин увеличивает концентрацию глибенкламида в плазме.

При одновременном приеме с непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К) необходимо осуществлять контроль состояния свертывающей системы крови.

При совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинов повышается риск развития нейротоксических эффектов.

При одновременном назначении с ГКС повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При назначении с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск развития кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.

Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность.

Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет блокады ксантиноксидазы.

Усиливает действия непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - более быстрое развитие миелосупрессии.

В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин.

Симптомы: головокружение, спутанность сознания, заторможенность, дезориентация, сонливость, рвота.

Лечение: промывание желудка, назначение симптоматической терапии. При гемодиализе удаляется 10-30% препарата.

Симптомы: немедленные - тошнота, рвота, анорексия, диарея; отсроченные - миелосупрессия, нарушение функции печени, гастроэнтерит.

Риск передозировки повышается при одновременном приеме аллопуринола.

Лечение: симптоматическое (эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен). В первые 60 мин после передозировки можно применять внутрь активированный уголь.

Лечение должно основываться на клинической картине или согласно рекомендациям национального токсикологического центра.