Пабал и Таксол

• предупреждение атонии матки после извлечения ребенка при оперативном родоразрешении путем операции кесарева сечения;
• предупреждение атонии матки у рожениц с повышенным риском послеродового кровотечения после родов через естественные родовые пути.

Рак яичников:

• терапия 1 линии в комбинации с цисплатином у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
• терапия 2 линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы:

• адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
• терапия 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда;
• терапия 2 линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения;
• адъювантная терапия для лечения пациентов после терапии препаратами антрациклинового ряда и циклофосфамидом;
• терапия 1 линии метастатического рака молочной железы в комбинации с трастузумабом у пациенток с уровнем 3+ экспрессии HER-2 по данным иммуногистохимического исследования и при наличии противопоказаний к терапии препаратами антрациклинового ряда.

Немелкоклеточный рак легкого:

• в качестве терапии 1 линии в комбинации с цисплатином или для монотерапии немелкоклеточного рака легкого у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у больных СПИД:

• в качестве терапии 2 линии.

Пабал вводится 1 раз в/в или в/м только после рождения ребенка. Не следует применять препарат повторно. Не следует смешивать Пабал с другими препаратами в одном шприце. Не следует применять препарат, если в растворе наблюдаются нерастворимые частицы или раствор изменил цвет.

Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Во время операции кесарева сечения одна доза препарата Пабал (100 мкг/мл) вводится сразу после извлечения ребенка, желательно до отделения плаценты.

При родоразрешении через естественные родовые пути 1 доза препарата Пабал (100 мкг/мл) вводится в верхнюю часть бедра сразу же после выделения последа.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности до введения препарата Таксол следует провести премедикацию с применением ГКС, блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов и блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов. Например, дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Таксол или дексаметазон в дозе 20 мг в/в примерно за 30-60 мин до введения препарата Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в и циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения препарата Таксол.

Рак яичников

Терапия 1 линии: рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м²; интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели.

Терапия 2 линии: в режиме монотерапии доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия проводится после стандартной комбинированной терапии. Доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч. Всего рекомендуется проведение 4 курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия 1 линии

В режиме монотерапии: доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

В режиме комбинированной терапии:

• В комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза Таксола составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Таксола можно на следующий день, после введения первой дозы трастузумаба или, при хорошей переносимости, в день применения трастузумаба.
• В комбинации с доксорубицином (50 мг/м) Таксол назначают в дозе 220 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Таксола следует через 24 часа после применения доксорубицина.

Терапия 2 линии

Для лечения больных с диссеминированным заболеванием после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата -175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких

• в режиме комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина, интервал между курсами составляет 3 недели;
• в режиме монотерапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет от 175 мг/м² до 225 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Саркома Капоши у больных СПИД

При терапии 2 линии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 135 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели или 100 мг/м² в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 недели.

В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИД, рекомендуется:

1. уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг;

2. вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл;

3. больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл в течение недели или более) при последующих курсах уменьшить дозу препарата Таксол на 20%;

4. по клиническим показаниям одновременно применять Г-КСФ.

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% раствором декстрозы в растворе Рингера.

Таксол следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Таксол следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида.

• период беременности и родов до рождения ребенка;
• нарушения функции печени или почек;
• серьезные нарушения сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма и проводимости);
• эпилепсия;
• для индукции родов;
• повышенная чувствительность к карбетоцину, окситоцину или к одному из компонентов препарата.

С осторожностью карбетоцин обладает определенным антидиуретическим действием. Поэтому следует учитывать возможность развития гипонатриемии при применении препарата Пабал особенно у пациенток, получающих большие объемы в/в вливаний.

Необходимо обращать внимание на первые признаки гипонатриемии (сонливость, апатия, головная боль) для предотвращения судорог и комы.

Пабал должен применяться с осторожностью при мигрени, бронхиальной астме и сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при любых состояниях, при которых быстрое увеличение объема , внеклеточной жидкости может спровоцировать осложнения, связанные с гипергидратацией. Решение о применении препарата Пабал врач должен принимать с учетом соотношения риск-польза в каждом конкретном случае. Постоянный контроль АД необходим у пациенток с гестозами II половины беременности тяжелой степени, эклампсии и преэклампсии.

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• сопутствующие, серьезные, неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью следует применять препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, при инфаркте миокарда (в анамнезе), при аритмии.

Характер и частота развития побочных эффектов при применении карбетоцина сопоставимы с побочными эффектами окситоцина:

Общие реакции: озноб, боль в месте инъекции.

При применении комбинации препарата Таксол с препаратами платины не было отмечено каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата, по сравнению с его использованием в виде монотерапии.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИД, чаще возникают и тяжелее протекают угнетение кроветворения, инфекции (включая оппортунистические инфекции) и фебрильная нейтропения. У этих пациентов требуется снижение дозы препарата и поддерживающая терапия.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозы препарата и в большей - от продолжительности инфузии; выраженная нейтропения (менее 500/мкл) чаще наблюдается при 24-часовых инфузиях, чем при 3-часовых примерно у половины пациентов, при этом у 1/3 она сопровождается повышением температуры; развитие инфекционных осложнений (30%); у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония, перитонит зарегистрирован летальный исход.

Тромбоцитопения (20%) с содержанием тромбоцитов менее 100 000/мкл; выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%); анемия (78%); тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).

Частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения препарата Таксол.

Аллергические реакции: очень часто - незначительные проявления, в основном в виде ощущения жара ("приливов"), кожной сыпи; иногда - выраженные реакции повышенной чувствительности (снижение АД, ангионевротический отек, тахикардия, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница), боли в спине, озноб; редко - анафилактические реакции (в т. ч. с летальным исходом); очень редко - анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - изменения на ЭКГ, снижение АД; часто - брадикардия; иногда - кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV - блокада и обморок, инфаркт миокарда, повышение АД, тромбоз, тромбофлефит; очень редко - мерцание предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко - кашель. Отмечено более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия; редко - двигательная невропатия (слабость конечностей); очень редко - вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, мукозит; часто - значительное повышение уровня АСТ, ЩФ; иногда - значительное повышение уровня билирубина; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко - тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, гепатонекроз с летальным исходом, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: у больных с саркомой Капоши и СПИД описаны случаи нарушения функции почек с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция; редко - зуд, сыпь, эритема, фиброз, очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, экссудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Местные реакции: часто - болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции, редко - флебит, шелушение кожи; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: анорексия, спутанность сознания, астения и общее недомогание.

Карбетоцин (1-деамино-1-монокарба-[2-0-метилтирозин]-окситоцин) является агонистом окситоцина длительного действия.

Подобно окситоцину, карбетоцин избирательно связывается с рецепторами окситоцина в гладкой мускулатуре матки, стимулирует ритмичные сокращения матки, увеличивает частоту имеющихся схваток и повышает тонус маточной мускулатуры.

В послеродовой матке карбетоцин увеличивает скорость и силу спонтанных маточных сокращений. После введения карбетоцина сокращения матки учащаются, и через две минуты наступает резкая схватка.

Одной дозы карбетоцина 100 мкг достаточно для того, чтобы сохранялись адекватные сокращения матки, предупреждающие маточную атонию и обильное кровотечение, что можно сравнить с введением окситоцина, действующим в течение нескольких часов.

Противоопухолевый препарат, получаемый биосинтетическим путем. Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Распределение

C_max в плазме достигается в течение 15 мин после введения и составляет 1035±218 пг/мл в пределах 60 мин. Карбетоцин проникает в грудное молоко, при этом его C_max приблизительно в 56 раз ниже, чем в плазме крови через 120 мин.

Метаболизм

По аналогии с окситоцином, карбетоцин гидролизуется протеиназами.

Выведение

Выведение карбетоцина носит двухфазный характер с линейной фармакокинетикой в интервале доз 400-800 мкг. T_1/2 составляет около 40 мин. Почечный клиренс неизмененной формы низкий, менее 1% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетику паклитаксела изучали после в/в инфузии препарата в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² в течение 3 и 24 ч.

Распределение

После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Средний V_d составляет от 198 до 688 л/м².

Фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м² до 175 мг/м²) значения C_max и AUC_0-∞ увеличивались на 75% и 81% соответственно.

При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Связывание с белками составляет в среднем 89%.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что паклитаксел метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C8 с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел и с участием изофермента CYP3A4 с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел.

Выведение

T_1/2 и общий клиренс паклитаксела вариабельны, зависят от дозы и длительности введения и составляют 13-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно

От 1.3% до 12,6 % введенной дозы (15-275 мг/м² в виде 1-, 6- или 24-часовой инфузии) препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Влияние нарушения функции почек на метаболизм паклитаксела не исследовалось.

Диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

Применение препарата Пабал противопоказано при беременности и родов до момента рождения ребенка.

Небольшое количество карбетоцина может проникать в грудное молоко матери и затем разрушаться ферментами новорожденного.

Таксол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Больным детородного возраста во время лечения Таксолом и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Пабал вводят в/м или в/в только в специализированных акушерских.отделениях, соответственно оборудованных и имеющих в штате квалифицированный и опытный медперсонал.

Применение препарата Пабал на любой стадии родов до рождения ребенка запрещено, поскольку стимулирующее действие карбетоцина на матку после однократного введения 100 мкг/мл длится несколько часов в отличие от быстрого снижения эффекта окситоцина.

В случае непрекращающегося маточного кровотечения, после применения препарата Пабал, следует исключить такие причины, как неотделившиеся фрагменты плаценты и нарушения свертываемости крови.

Пабал вводится только 1 раз. В случае гипотонии или атонии матки, сопровождающихся, обильным кровотечением следует рассмотреть возможность применения окситоцина и/или эргометрина.

Поскольку Пабал обладает определенным антидиуретическим действием, следует выявлять первые признаки развития гипонатриемии (сонливость, апатия и головная боль) для предотвращения судорог и комы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо, учитывая показания к применению.

Лечение Таксолом должен проводить врач, имеющий опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

При применении Таксола в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол, а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Таксол следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Таксол является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Таксол у детей не установлены.

Не наблюдалось случаев лекарственного взаимодействия с анальгетиками, спазмолитиками и средствами, которые используются для проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии. Однако не следует смешивать Пабал в одном шприце с другими препаратами.

Поскольку карбетоцин является аналогом окситоцина, могут наблюдаться случаи взаимодействия, характерные для окситоцина. Возможен резкий подъем АД при введении препарата Пабал через 3-4 ч после профилактического применения сосудосуживающих средств, в сочетании с каудально-проводниковой анестезией. Также возможно повышение АД и усиление эффекта карбетоцина при совместном применении препарата Пабал с препаратами спорыньи (метилэргометрин).

Не рекомендуется применять Пабал одновременно с простагландинами в связи с возможным усилением действия карбетоцина. Если все же их одновременное применение необходимо, то за пациенткой должно вестись постоянное наблюдение.

Средства для ингаляционной анестезии (галотан, циклопропан) могут усиливать гипотензивный эффект и снизить воздействие препарата Пабал на матку.

При одновременном применении препарата Пабал с окситоцином возможно развитие аритмии.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 33% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

При применении Таксола в комбинации с доксорубицином возможно повышение концентрации доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в плазме крови. При введении препарата Таксол (инфузия в течение 24 ч) перед введением доксорубицина (инфузия в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Таксол в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов не отмечалось.

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3А4, в связи с чем требуется осторожность при применении Таксола на фоне лечения субстратами, индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) изоферментов CYP2C8 и CYP3А4.

In vitro ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) в концентрациях, превышающих при применении в терапевтических дозах in vivo , а также тестостерон, 17α-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин подавляют метаболизм паклитаксела.

Макрогола глицерилрицинолеат, входящий в состав препарата Таксол, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-этилгексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Симптомы: случаи передозировки при однократной инъекции рекомендованной дозы 100 мкг/мл очень редки. Введение препарата Пабал в дозе 800 мкг/мл может вызвать тахикардию. Нарушение рекомендованного режима дозирования может спровоцировать гипертонус миометрия вне зависимости от наличия или отсутствия гиперчувствительности к карбетоцину или послеродовому кровотечению. В тяжелых случаях передозировка препарата Пабал может, привести к гипонатриемии и гипергидратации, особенно в сочетании с одновременным большим объемом в/в инфузии растворов, проводимой во время родоразрешения.

Лечение: заключается в симптоматической и поддерживающей терапии. При возникновении признаков, или симптомов передозировки роженице необходимо обеспечить адекватную оксигенацию. При водной интоксикации необходимо ограничить поступление жидкости, стимулировать диурез, провести коррекцию электролитных нарушений, а также обращать внимание на клинические признаки гипонатриемии (сонливость, апатия, головная боль) для предотвращения судорог и комы.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.