Пабал и Тербинафин

• предупреждение атонии матки после извлечения ребенка при оперативном родоразрешении путем операции кесарева сечения;
• предупреждение атонии матки у рожениц с повышенным риском послеродового кровотечения после родов через естественные родовые пути.

Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, вызванных чувствительными возбудителями, в т.ч микозов стоп ("грибок" стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea cruris), грибковые поражения гладкой кожи тела (tinea corporus), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum; дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость; разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Пабал вводится 1 раз в/в или в/м только после рождения ребенка. Не следует применять препарат повторно. Не следует смешивать Пабал с другими препаратами в одном шприце. Не следует применять препарат, если в растворе наблюдаются нерастворимые частицы или раствор изменил цвет.

Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Во время операции кесарева сечения одна доза препарата Пабал (100 мкг/мл) вводится сразу после извлечения ребенка, желательно до отделения плаценты.

При родоразрешении через естественные родовые пути 1 доза препарата Пабал (100 мкг/мл) вводится в верхнюю часть бедра сразу же после выделения последа.

Внутрь, после еды.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания.

Взрослым: 250 мг (1 таб.) 1 раз/сут.

Онихомикозы: продолжительность терапии около 6-12 недель. При поражении ногтей пальцев кистей и стоп (за исключением большого пальца стопы) или при молодом возрасте больного длительность лечения может быть менее 12 недель. При инфекции большого пальца стопы обычно достаточно трех месячного курса терапии. В редких случаях при замедленной скорости роста ногтей может потребоваться более длительное лечение до 6 месяцев и более.

Грибковые инфекции кожи: продолжительность лечения при межпальцевой, подошвенной или по типу носков локализации инфекции составляет 2-6 недель; при микозах голеней - 2-4 недели, туловища - 2-4 недели; при микозах, вызванных грибами рода Candida- 2-4 недели; при микозах волосистой части головы, вызванных грибами рода Microsporum- более 4 недель.

Пожилым пациентам коррекция доз не требуется.

Пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин либо концентрация креатинина в крови более 300 мкмоль/л): 125 мг 1 раз/сут.

Детям:

Обычно назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporumcanis - может быть более длительной.

• период беременности и родов до рождения ребенка;
• нарушения функции печени или почек;
• серьезные нарушения сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма и проводимости);
• эпилепсия;
• для индукции родов;
• повышенная чувствительность к карбетоцину, окситоцину или к одному из компонентов препарата.

С осторожностью карбетоцин обладает определенным антидиуретическим действием. Поэтому следует учитывать возможность развития гипонатриемии при применении препарата Пабал особенно у пациенток, получающих большие объемы в/в вливаний.

Необходимо обращать внимание на первые признаки гипонатриемии (сонливость, апатия, головная боль) для предотвращения судорог и комы.

Пабал должен применяться с осторожностью при мигрени, бронхиальной астме и сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при любых состояниях, при которых быстрое увеличение объема , внеклеточной жидкости может спровоцировать осложнения, связанные с гипергидратацией. Решение о применении препарата Пабал врач должен принимать с учетом соотношения риск-польза в каждом конкретном случае. Постоянный контроль АД необходим у пациенток с гестозами II половины беременности тяжелой степени, эклампсии и преэклампсии.

• хронические или активные заболевания печени;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• детский возраст (до 3 лет) и с массой тела до 20 кг (для данной лекарственной формы);
• период лактации;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к тербинафину или другим компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при:

• почечной недостаточности (с КК более 50 мл/мин);
• алкоголизме;
• угнетении костномозгового кроветворения;
• опухолях;
• болезнях обмена веществ;
• окклюзионных заболеваниях сосудов конечностей;
• кожной красной волчанке или системной красной волчанке.

Характер и частота развития побочных эффектов при применении карбетоцина сопоставимы с побочными эффектами окситоцина:

Общие реакции: озноб, боль в месте инъекции.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - чувство переполнения желудка, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, абдоминальная боль, диарея; редко - нарушение функции печени; очень редко - печеночная недостаточность, вплоть до летального исхода.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение вкуса, включая агевзию.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожные реакции (в т.ч. сыпь, крапивница); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобная сыпь, обострение имеющегося псориаза, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Прочие: очень редко - усталость; кожная красная волчанка, системная красная волчанка или их обострение.

Карбетоцин (1-деамино-1-монокарба-[2-0-метилтирозин]-окситоцин) является агонистом окситоцина длительного действия.

Подобно окситоцину, карбетоцин избирательно связывается с рецепторами окситоцина в гладкой мускулатуре матки, стимулирует ритмичные сокращения матки, увеличивает частоту имеющихся схваток и повышает тонус маточной мускулатуры.

В послеродовой матке карбетоцин увеличивает скорость и силу спонтанных маточных сокращений. После введения карбетоцина сокращения матки учащаются, и через две минуты наступает резкая схватка.

Одной дозы карбетоцина 100 мкг достаточно для того, чтобы сохранялись адекватные сокращения матки, предупреждающие маточную атонию и обильное кровотечение, что можно сравнить с введением окситоцина, действующим в течение нескольких часов.

Тербинафин представляет собой аллиламин, который обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в т.ч. дерматофитов. В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие на дерматофиты Trichophyton spp. (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum), Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, плесневые грибы (например, Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicaulis), дрожжевые грибы, главным образом Candida albicans. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

При приеме тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации препарата, обеспечивающие фунгицидное действие.

При пероральном применении не эффективен при лечении разноцветного лишая, вызванного Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

Распределение

C_max в плазме достигается в течение 15 мин после введения и составляет 1035±218 пг/мл в пределах 60 мин. Карбетоцин проникает в грудное молоко, при этом его C_max приблизительно в 56 раз ниже, чем в плазме крови через 120 мин.

Метаболизм

По аналогии с окситоцином, карбетоцин гидролизуется протеиназами.

Выведение

Выведение карбетоцина носит двухфазный характер с линейной фармакокинетикой в интервале доз 400-800 мкг. T_1/2 составляет около 40 мин. Почечный клиренс неизмененной формы низкий, менее 1% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде.

После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг C_max в плазме достигается через 2 ч и составляет - 0.97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0.8 ч, период полураспределения - 4.6 ч. Связывание с белками плазмы крови - 99%. При одновременном приеме с пищей коррекция дозы не требуется.

Тербинафин быстро проникает через кожу и накапливается в сальных железах. Высокие концентрации создаются в волосяных фолликулах и волосах, через несколько недель применения проникает в ногтевые пластины. Накапливается в роговом слое кожи (концентрация возрастает в 10 раз на 2 день после приема 250 мг, в 70 раз - на 12 день) и ногтях (скорость диффузии превышает скорость роста ногтя) в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Тербинафин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 составляет 16-18 ч. T_1/2 терминальной фазы - 200-400 ч. Выводится в основном почками (70%) в виде метаболитов, а также через кожу. Каких-либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется. Выделяется с грудным молоком. Не выявлено изменений C_ss тербинафина в плазме в зависимости от возраста, но у пациентов с нарушением функции почек или печени может быть замедленная скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в крови.

Применение препарата Пабал противопоказано при беременности и родов до момента рождения ребенка.

Небольшое количество карбетоцина может проникать в грудное молоко матери и затем разрушаться ферментами новорожденного.

В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении тербинафина. Однако, поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, его следует применять только по строгим показаниям.

Тербинафин выделяется с грудным молоком. Однако в случае применения кормящей матерью тербинафина в форме крема через кожу всасывается небольшое количество активного вещества, поэтому неблагоприятное воздействие на младенца маловероятно.

Противопоказан детям до 3-х лет и детям с массой тела менее 20 кг (для данной лекарственной формы).

Детям старше 3-х лет и с массой тела более 20 кг назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporum canis - может быть более длительной.

Пабал вводят в/м или в/в только в специализированных акушерских.отделениях, соответственно оборудованных и имеющих в штате квалифицированный и опытный медперсонал.

Применение препарата Пабал на любой стадии родов до рождения ребенка запрещено, поскольку стимулирующее действие карбетоцина на матку после однократного введения 100 мкг/мл длится несколько часов в отличие от быстрого снижения эффекта окситоцина.

В случае непрекращающегося маточного кровотечения, после применения препарата Пабал, следует исключить такие причины, как неотделившиеся фрагменты плаценты и нарушения свертываемости крови.

Пабал вводится только 1 раз. В случае гипотонии или атонии матки, сопровождающихся, обильным кровотечением следует рассмотреть возможность применения окситоцина и/или эргометрина.

Поскольку Пабал обладает определенным антидиуретическим действием, следует выявлять первые признаки развития гипонатриемии (сонливость, апатия и головная боль) для предотвращения судорог и комы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо, учитывая показания к применению.

Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения могут приводить к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения.

Если через 2 недели лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии. При лечении онихомикоза клинический ответ обычно наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 недель и онихомикоза стоп в течение 6 недель не требуется.

При наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или креатинин в крови более 300 мкмоль/л), при нарушении функции печени дозу тербинафина следует уменьшить вдвое. При наличии заболеваний печени клиренс тербинафина может быть сниженным. При сниженной функции печени назначают половину взрослой дозы. Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови.

В редких случаях через 3 месяца лечения возникает холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, боли в животе, желтуха, потемнение мочи или бесцветный стул) препарат следует отменить.

Назначение тербинафина больным псориазом требует повышенной осмотрительности, т.к. в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать вспышку псориаза. При лечении тербинафином следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторного инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (через 2 недели) и в конце курса лечения необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тербинафин не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания.

Не наблюдалось случаев лекарственного взаимодействия с анальгетиками, спазмолитиками и средствами, которые используются для проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии. Однако не следует смешивать Пабал в одном шприце с другими препаратами.

Поскольку карбетоцин является аналогом окситоцина, могут наблюдаться случаи взаимодействия, характерные для окситоцина. Возможен резкий подъем АД при введении препарата Пабал через 3-4 ч после профилактического применения сосудосуживающих средств, в сочетании с каудально-проводниковой анестезией. Также возможно повышение АД и усиление эффекта карбетоцина при совместном применении препарата Пабал с препаратами спорыньи (метилэргометрин).

Не рекомендуется применять Пабал одновременно с простагландинами в связи с возможным усилением действия карбетоцина. Если все же их одновременное применение необходимо, то за пациенткой должно вестись постоянное наблюдение.

Средства для ингаляционной анестезии (галотан, циклопропан) могут усиливать гипотензивный эффект и снизить воздействие препарата Пабал на матку.

При одновременном применении препарата Пабал с окситоцином возможно развитие аритмии.

Индукторы или ингибиторы микросомальных ферментов печени могут снижать или повышать концентрацию тербинафина в плазме, что может потребовать коррекции режима дозирования последнего.

Циметидин снижает плазменный клиренс тербинафина на 33% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности последнего).

Рифампицин повышает клиренс тербинафина на 100% и снижает его концентрацию в плазме (снижение эффективности тербинафина).

При одновременном приеме с пероральными контрацептивами возможно нарушение менструального цикла.

Снижает клиренс кофеина на 19% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности кофеина).

Ингибирует изофермент CYP2D6, что может повысить токсичность субстратов этого изофермента (трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства I класса, ингибиторы МАО В) с узким терапевтическим диапазоном.

Повышал C_max и AUC дезипрамина в 2 и 5 раз соответственно у здоровых добровольцев с нормальной активностью изофермента CYP2D6.

Может ослаблять действие циклоспорина и уменьшать его концентрацию в плазме; повышает клиренс циклоспорина на 15%.

Снижает протромбиновое время при одновременном приеме с варфарином (причинно-следственная связь не установлена).

Симптомы: случаи передозировки при однократной инъекции рекомендованной дозы 100 мкг/мл очень редки. Введение препарата Пабал в дозе 800 мкг/мл может вызвать тахикардию. Нарушение рекомендованного режима дозирования может спровоцировать гипертонус миометрия вне зависимости от наличия или отсутствия гиперчувствительности к карбетоцину или послеродовому кровотечению. В тяжелых случаях передозировка препарата Пабал может, привести к гипонатриемии и гипергидратации, особенно в сочетании с одновременным большим объемом в/в инфузии растворов, проводимой во время родоразрешения.

Лечение: заключается в симптоматической и поддерживающей терапии. При возникновении признаков, или симптомов передозировки роженице необходимо обеспечить адекватную оксигенацию. При водной интоксикации необходимо ограничить поступление жидкости, стимулировать диурез, провести коррекцию электролитных нарушений, а также обращать внимание на клинические признаки гипонатриемии (сонливость, апатия, головная боль) для предотвращения судорог и комы.

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота, головная боль, боль в нижней части живота, в эпигастральной области, учащенное мочеиспускание.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля и/или симптоматическое лечение.