Паклитаксел и Рипэг

Рак яичников

• терапия первой линии в комбинации с цисплатином у пациентов с поздними стадиями рака яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после хирургического вмешательства;
• терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников в случае, если стандартная терапия препаратами платины неэффективна.

Рак молочной железы

• адъювантная терапия у пациентов с метастазами в лимфатических узлах после терапии антрациклинами и циклофосфамидом (АЦ). Адъювантную терапию паклитакселом следует рассматривать как альтернативу пролонгированной терапии АЦ;
• терапия первой линии метастатического рака молочной железы после рецидива заболевания в течение 6 мес после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;
• терапия первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии рецепторов 2 типа человеческого эпидермального фактора роста (HER-2) при наличии противопоказаний к антрациклинам;
• терапия второй линии (монотерапия) метастатического рака молочной железы в случае неэффективности стандартной терапии, включающей препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого

• терапия первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого в комбинации с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у пациентов со СПИД

• терапия второй линии прогрессирующей саркомы Капоши у пациентов со СПИД после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

Туберкулез (начальная фаза легочного и внелегочного процесса), в т.ч. в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (стрептомицин).

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию с применением ГКС, антигистаминных препаратов и антагонистов гистаминовых Н₁- и Н₂-рецепторов. Рекомендуемый режим премедикации представлен в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемый режим премедикации

* 8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши;

** или его эквивалент, например, хлорфенирамин 10 мг в/в.

Рак яичников

Терапия первой линии

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели или в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели.

Терапия второй линии (монотерапия)

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия

После стандартного комбинированного лечения проводится 4 курса терапии препаратом Паклитаксел-Тева в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Терапия первой линии

Монотерапия: в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В комбинации с доксорубицином: через 24 ч после введения доксорубицина - в дозе 220 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В комбинации с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба - в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели; при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба.

Терапия второй линии

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели или в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели.

Саркома Капоши у пациентов со СПИД

Терапия второй линии

Рекомендуемая доза - 135 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 3 недели или 100 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 2 недели.

В зависимости от выраженности иммуносупрессии у пациентов со СПИД рекомендуется введение препарата Паклитаксел-Тева только в случае, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет не менее 1000/мкл и количество тромбоцитов - не менее 75 000/мкл. Пациентам с выраженной нейтропенией (АКН менее 500/мкл в течение 7 дней и более), или с тяжелой формой периферической невропатии, или с мукозитом (III степень тяжести или выше) при последующих курсах рекомендуется снижение дозы на 25% до дозы 75 мг/м². Необходимо рассмотреть возможность проведения мобилизации периферических стволовых клеток введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Дозирование при лечении рака молочной железы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких

Введение препарата Паклитаксел-Тева не следует повторять до тех пор, пока АКН не достигнет, по крайней мере, 1500/мкл, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл. Пациентам, у которых после введения препарата Паклитаксел-Тева наблюдалась выраженная нейтропения (АКН менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени), или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу препарата Паклитаксел-Тева следует снизить на 20% при лечении немелкоклеточного рака легкого и при терапии первой линии рака яичников или на 25% при лечении рака молочной железы и рака яичников. У пациентов с мукозитом (II степени тяжести или выше) рекомендуется снижение дозы на 25%.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать. Рекомендуемые дозы представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции печени.

*Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; коррекция дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

Недостаточно данных о проявлении токсического действия препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Правила приготовления раствора для инфузии

Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Тева следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из пластифицированного ПВХ. Пластификатор диэтилгексифталат (ДЭГФ), содержащийся в пластифицированном ПВХ может высвобождаться при воздействии макроголаглицерилрицинилолеата, который является вспомогательным компонентом препарата.

Паклитаксел-Тева следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).

Если невскрытые флаконы помещаются в холодильник, может образоваться осадок, который вновь растворяется при незначительном перемешивании (или без перемешивания) по достижении комнатной температуры. Качество продукта при этом не ухудшается. Если раствор остается мутным, или если отмечается наличие нерастворимого осадка, флакон следует уничтожить.

Внутрь. Дозы рассчитывают, исходя из рекомендуемых суточных доз 4 составляющих компонентов: этамбутола - 15-25 мг/кг, рифампицина - 8-12 мг/кг (не более 600 мг), изониазида - 5-10 мг/кг (не более 300 мг), пиразинамида - 20-35 мг/кг (не более 3 г). Курс лечения - 1-3 мес.

• повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу (макрогола глицерилрицинилолеат);
• исходное АКН менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) АКН менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши;
• сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;
• тяжелое нарушение функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения (менее 100 000/мкл), легкое и умеренное нарушение функции печени, острые инфекционные заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ИБС, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

Желтуха; острый гепатит; неврит зрительного нерва; детский возраст; повышенная чувствительность к компонентам препарата, печеночная и/или почечная недостаточность, беременность, период лактации.

С осторожностью

Эпилепсия, психоз, подагра, пожилой возраст.

Частота и тяжесть побочных реакций при монотерапии паклитакселом в целом схожи при применении у пациентов с различными солидными опухолями (рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого). Не выявлено зависимости проявления токсичности паклитаксела от возраста пациентов.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (не менее 10%), часто (не менее 1%, но менее 10%), нечасто (не менее 0.1%, но менее 1%), редко (не менее 0.01%, но менее 0.1%), очень редко, включая единичные случаи (менее 0.01%).

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции (в основном мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей), включая сообщения о летальном исходе; нечасто - септический шок; редко - сепсис, перитонит, пневмония.

Со системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром. Угнетение функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение АКН обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Со стороны иммунной системы: очень часто - незначительные реакции повышенной чувствительности (в основном кожная сыпь); нечасто - выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие медикаментозной терапии (снижение АД), ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в конечностях, повышенное потоотделение и повышение АД); редко - анафилактиче ские реакции, спутанность сознания; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: неизвестная частота - синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксичность, в основном периферическая полиневропатия; редко - периферическая моторная нейропатия (приводящая к дистальной слабости); очень редко - судорожные припадки типа grand mal , вегетативная невропатия, приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии, энцефалопатия, судороги, головокружение, атаксия, головная боль.

Со стороны органа зрения: очень редко - поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения ("мерцающая скотома"), особенно у пациентов, которые получали дозы выше, чем рекомендованные; неизвестная частота - макулярный отек, фотопсия, "плавающее" помутнение стекловидного тела.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение АД, "приливы"; часто - брадикардия; нечасто - инфаркт миокарда, AV-блокада, обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, в т.ч. с бигеминией, тромбоз венозных сосудов, повышение АД, тромбофлебит; редко - сердечная недостаточность; очень редко - фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, шок; неизвестная частота - флебит.

Со стороны дыхательной системы: редко - дыхательная недостаточность, легочная эмболия, фиброз легкого, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, воспаление слизистой оболочки полости рта; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко - анорексия, тромбоз мезентериальных артерий брыжейки, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит, эзофагит, запор, некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; нечасто - обратимые изменения кожи и ногтей; редко - кожный зуд, кожная сыпь, эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (рекомендуется наносить солнцезащитный крем на руки и ноги); неизвестная частота - склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия; неизвестная частота - системная красная волчанка.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения (отек, боль, эритема и уплотнение, в отдельных случаях - кровоизлияние, которое может стать причиной воспаления подкожной клетчатки, фиброза кожи и некроза кожи).

Лабораторные данные: часто - выраженное повышение активности ACT, ЩФ; нечасто - повышение концентрации билирубина; редко - повышение концентрации креатинина.

Прочие: редко - лихорадка, обезвоживание, астения, периферические отеки, общее недомогание, повышение температуры тела.

Изониазид

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны ЦНС: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны ЦНС: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Противоопухолевое средство. Является ингибитором митоза. Паклитаксел специфически связывается с бета-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных пучков микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование нескольких центриолей во время митоза.

Комбинированное противотуберкулезное средство, активен в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях развития. Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу.

Изониазид - противотуберкулезное средство, угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид - производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью, действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим (зависит от концентрации и чувствительности возбудителя).

Этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, одного или более метаболитов, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий (активен в отношении интенсивно делящихся клеток). Подавляет рост и размножение Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. При монотерапии этамбутолом устойчивость микобактерий развивается достаточно быстро.

Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин в низких концентрациях действует бактерицидно на Mycobacterium tuberculosis, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Всасывание

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м C_max составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузий увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24-часовом - на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и абсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузий (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом Паклитаксел-Тева и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.

Мужчинам следует рекомендовать проведение криоконсервации спермы до начала лечения препаратом Паклитаксел-Тева из-за возможного развития бесплодия.

Лечение во время беременности и в период лактации может проводиться только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказание — детский возраст.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста

Лечение препаратом Паклитаксел-Тева проводится под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Учитывая возможность экстравазации, необходимо контролировать введение препарата Паклитаксел-Тева.

Следует учитывать, что в связи с возможностью развития серьезных реакций повышенной чувствительности должны быть заранее приняты соответствующие меры предосторожности. Серьезные реакции повышенной чувствительности, сопровождающиеся одышкой, артериальной гипотензией, требующей терапевтического вмешательства, генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Паклитаксел-Тева после адекватной премедикации. Эти реакции, вероятно, гистамин-опосредованы. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности следует немедленно прекратить инфузию препарата Паклитаксел-Тева и начать симптоматическое лечение. Повторно вводить препарат Паклитаксел-Тева таким пациентам не следует.

Если препарат Паклитаксел-Тева применяется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить препарат Паклитаксел-Тева, а затем цисплатин.

Угнетение функции костного мозга (в первую очередь нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата Паклитаксел-Тева. Во время лечения необходимо регулярно контролировать анализ крови.

Пациенты с печеночной недостаточностью наиболее подвержены риску развития токсического эффекта препарата Паклитаксел-Тева, что может проявиться миелосупрессией 3-4 степени. Нет сведений о том, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени может увеличиться токсический эффект при 3-часовой инфузии препарата Паклитаксел-Тева. При более продолжительном введении препарата Паклитаксел-Тева степень миелосупрессии увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать изменение дозы препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. Нет данных о применении препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с исходно тяжелым холестазом. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата Паклитаксел-Тева не рекомендуется.

При монотерапии препаратом Паклитаксел-Тева нарушение сердечной проводимости развивается редко. В случаях развития тяжелых нарушений AV-проводимости при повторных введениях необходимо проводить соответствующую терапию и не прерывный кардиомониторинг. Снижение и повышение АД, брадикардия, зафиксированные во время кардиомониторинга, как правило, не сопровождаются субъективной симптоматикой и не требуют лечения. Наиболее часто изменение жизненно важных показателей сердечной деятельности наблюдается в течение первого часа инфузии препарата Паклитаксел-Тева. Тяжелые нарушения сердечной деятельности чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклетоным раком легких, чем при раке яичников и раке молочной железы. У пациентов с саркомой Капоши не было зафиксировано случаев сердечной недостаточности.

Перед проведением терапии первой линии метастатического рака молочной железы комбинацией препарата Паклитаксел-Тева с доксорубицином или трастузумабом состояние сердечной деятельности пациента необходимо тщательно обследовать (анамнез, данные физикального обследования, ЭКГ, эхокардиография, многовходная изотопная артериография). Во время лечения этими комбинациями требуется проведение тщательного кардиомониторинга (например, каждые 3 месяца) для того, чтобы иметь возможность выявить пациентов с прогрессирующим нарушением сердечной функции и вовремя модифицировать кумулятивную дозу (мг/м²) антрациклинов. При снижении сократительной функции миокарда, даже в случае бессимптомного течения, лечащий врач должен тщательно оценить отношение ожидаемой пользы от продолжительности химиотерапии и возможного риска ухудшения сердечной деятельности, в т.ч. риска появления не обратимых повреждений миокарда. В случае продолжения химиотерапии кардиомониторинг следует проводить более часто (например, через 1-2 цикла). С дополнительной информацией можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов доксорубицин и трастузумаб.

Несмотря на то, что при применении препарата Паклитаксел-Тева симптомы периферической невропатии возникают часто, тяжелые их проявления наблюдаются редко.

Препарат Паклитаксел-Тева в комбинации с лучевой терапией, независимо от хронологии применения этой схемы лечения, может способствовать развитию интерстициального пневмонита.

Редкие случаи псевдомембранозного колита у пациентов, которым одновременно с препаратом Паклитаксел-Тева не применяли антибиотики, необходимо дифференцировать со случаями тяжелой или персистирующей диареи, которая может возникнуть во время или вскоре после окончания лечения препаратом Паклитаксел-Тева.

Т.к. препарат Паклитаксел-Тева содержит этанол (396 мг/мл), необходимо учитывать возможность развития нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Паклитаксел-Тева является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

После разведения концентрата физико-химическая стабильность препарата Паклитаксел-Тева сохраняется в течение 96 ч при температуре менее 25°С. После разведения раствор нельзя замораживать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Паклитаксел-Тева пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможным развитием головокружения.

Во время длительной терапии необходим периодический контроль функции почек, печени, кроветворной системы.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом.

Окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови.

Перед началом лечения, а также периодически во время лечения (ежемесячно - при дозе этамбутола, превышающей 15 мг/кг/сут) рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента (определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения, офтальмоскопию). Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста в связи с повышенным риском развития токсических явлений.

Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола.

Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению кожного зуда, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения уровня мочевой кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

При терапии первой линии рака яичников паклитаксел следует применять перед применением цисплатина. Когда паклитаксел применяется перед цисплатином, профиль без опасности применения паклитаксела соответствует монотерапии паклитакселом. В случае, если паклитаксел применяется после цисплатина, у пациентов наблюдается более выраженная миелосупрессия и на 25% снижается клиренс паклитаксела. У пациентов, принимающих комбинацию паклитаксел/цисплатин, риск развития почечной недостаточности выше по сравнению с монотерапией цисплатином при лечении рака органов малого таза у женщин.

При лечении рака молочной железы комбинацией паклитаксел/доксорубицин инфузию паклитаксела необходимо проводить через 24 ч после введения доксорубицина. В случае более раннего введения паклитаксела может быть снижено выведение доксорубицина и его активных метаболитов.

Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола, не препятствует выведению паклитаксела у пациентов, поэтому отсутствует необходимость проводить коррекцию дозы.

Другие данные о потенциальном лекарственном взаимодействии между паклитакселом и другими ингибиторами изофермента CYP3A4 ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела одновременно с известными ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин).

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Системный клиренс паклитаксела был значительно ниже при применении с нелфинавиром и ритонавиром и не изменялся при применении с индинавиром. О взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы информации недостаточно. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГФ из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГФ увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Антациды, опиоидные анальгетики, антихолинергические средства и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина.

Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат) назначают спустя 4 ч после приема рифампицина.

Рифампицин снижает активность (вследствие индукции ферментных систем печени и ускорения метаболизма) пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических средств, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, хинидина, мексилетина), ГКС, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла и циметидина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови (усиливает побочные эффекты фенитоина), снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, пероральных гипогликемических лекарственных средств, теофиллина, толазомида, витамина B₁ (увеличивает его выведение); уменьшает выведение триазолама; снижает содержание цинка в крови (увеличивает его выведение).

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот к паклитакселу не известен.