Паксен и Стилиден

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью /более 1 см/ после лапаротомии /в комбинации с цисплатином/ и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии - адъювантное лечение; после рецидива заболевания, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии);
• саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

• депрессия всех типов (в т.ч. тяжелая эндогенная депрессия и депрессия, сопровождающаяся тревогой);
• обсессивно-компульсивное расстройство;
• паническое расстройство (в т.ч. с агорафобией);
• социальное тревожное расстройство (социальная фобия);
• генерализованное тревожное расстройство.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂ -рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена.

Паксен вводят в/в в дозе 135-175 мг/м² в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии, с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза Паксена для лечения саркомы Капоши у больных СПИД составляет 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Введение Паксела не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов в периферической крови не составит, по крайней мере, 1500/мкл, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл. Больным, у которых после введения Паксена наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паксена следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида д/и, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении Паксена следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Капли следует разбавить водой и принимать внутрь 1 раз/сут, утром, во время приема пищи. Доза подбирается индивидуально в течение первых 2-3 недель после начала терапии и впоследствии при необходимости корректируется.

При депрессиях рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу постепенно увеличивают на 10 мг/сут. Максимальная суточная доза не должна превышать 50 мг/сут.

При обсессивно-компульсивных расстройствах начальная терапевтическая доза составляет 20 мг/сут с последующим еженедельным увеличением на 10 мг. Рекомендуемая средняя терапевтическая доза - 40 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 60 мг/сут.

При панических расстройствах начальная доза составляет 10 мг/сут (для снижения возможного риска развития обострения панической симптоматики) с последующим еженедельным увеличением на 10 мг/сут. Средняя терапевтическая доза - 40 мг/сут. Максимальная доза - 60 мг/сут.

При социально-тревожных расстройствах (социофобиях) начальная доза составляет 20 мг/сут. При отсутствии эффекта в течение 2 недель возможно увеличение дозы максимально до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 10 мг с интервалами не менее недели в соответствии с клиническим эффектом.

При посттравматических нарушениях психики для большинства пациентов начальная и терапевтическая дозы составляют 20 мг/сут. В некоторых случаях рекомендуется увеличение дозы пароксетина максимально до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 10 мг каждую неделю в соответствии с клиническим эффектом.

При генерализованных тревожных расстройствах начальная и рекомендуемая дозы составляют 20 мг/сут. При отсутствии эффекта в течение 2 недель возможно увеличение дозы до максимально до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 10 мг с интервалами не менее недели в соответствии с клиническим эффектом.

При почечной и /или печеночной недостаточности рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста суточная доза не должна превышать 40 мг.

Применение пароксетина у детей не рекомендуется, поскольку его безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

В целях предупреждения развития синдрома отмены прекращение применения препарата следует проводить постепенно.

Флакон снабжен дозирующей крышкой-пипеткой, тарированной для извлечения 0.5 мл, 1 мл, 1.5 мл, 2 мл раствора, соответствующего 10, 20, 30, 40 каплям.

1 мл раствора соответствует 20 каплям, что эквивалентно 10 мг пароксетина; 1 капля соответствует 0.5 мг пароксетина.

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксилированное касторовое масло.

С осторожностью при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающем лишае, ветряной оспе, герпесе), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмиях.

Безопасность и эффективность препарата Паксен у детей не установлена.

• нестабильная эпилепсия;
• одновременное применение и 14 дней после отмены ингибиторов МАО;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к сахарозе).

С осторожностью следует применять препарат при печеночной недостаточности, почечной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, мании, патологии сердца, эпилепсии, судорожных состояниях, назначении электроимпульсной терапии, применении препаратов, повышающих риск кровотечения, наличии факторов риска повышенной кровоточивости и заболеваниях, повышающих риск кровоточивости.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Аллергические реакции: в первые часы после введения Паксена возможны бронхоспазм, снижение АД, боли за грудиной, приливы крови к лицу, кожные высыпания, генерализованная крапивница, ангионевротический отек. Описаны единичные случаи озноба, болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны снижение АД, тахикардия, AV блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит; редко - повышение АД, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: возможны интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны парестезии; редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией.

Со стороны костно-мышечной системы: возможны артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор; повышение активности печеночных трансаминаз (чаще АСТ), ЩФ и билирубина в сыворотке крови; в единичных случаях - острая кишечная непроходимость, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии, ишемический колит, гепатонекроз, печеночная энцефалопатия.

Дерматологические реакции: алопеция, редко - нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Местные реакции: боли, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость или бессонница, тремор, астения, головокружение, экстрапирамидные расстройства, серотониновый синдром, маниакальные расстройства, спутанность сознания, ажитация, тревога, деперсонализация, парестезии, повышенная нервная возбудимость; редко - галлюцинации, судороги.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, миастения, миоклония, миопатический синдром.

Со стороны органов чувств: изменение вкуса, нарушение зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, учащение мочеиспускания.

Со стороны половой системы: импотенция, расстройства эякуляции, снижение либидо, аноргазмия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение или повышение аппетита, тошнота, рвота, сухость во рту, запор или диарея; очень редко - гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, галакторея, повышенное потоотделение, нарушение секреции антидиуретического гормона.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, экхиматозы, зуд, ангионевротический отек.

Прочие: ринит, гипонатриемия, синдром отмены (головокружение, сенсорные нарушения /парестезии, ощущения, напоминающие воздействие электрического тока/, расстройство сна, психомоторное возбуждение, тревога, тошнота и потливость).

Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает ухудшение репродуктивной функции.

Антидепрессант.

Пароксетин является мощным селективным ингибитором захвата 5-гидроскитриптамина (5-НТ, серотонина) нейронами головного мозга, что определяет его антидепрессивное действие и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного (ОКР) и панического расстройства.

Основные метаболиты пароксетина представляют собой полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые быстро выводятся из организма, обладают слабой фармакологической активностью и не влияют на его терапевтическое действие. При метаболизме пароксетина не нарушается обусловленный его действием селективный захват 5-НТ нейронами.

Пароксетин обладает низким аффинитетом к мускариновым холинергическим рецепторам. Обладая селективным действием, пароксетин показал низкий аффинитет к α₁-адренорецепторам, α₂-адренорецепторам, β-адренорецепторам, а также к допаминовым, 5-НТ₁-подобным, 5-НТ₂-подобным и гистаминовым Н₁-рецепторам.

Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не потенцирует угнетающее действие на них этанола.

По данным исследования поведения и ЭЭГ у пароксетина выявляются слабые активирующие свойства, когда он назначается в дозах, превышающих необходимые для ингибирования захвата 5-НТ.

У здоровых добровольцев пароксетин не вызывает значительного изменения уровня АД, ЧСС и ЭЭГ.

В отличие от антидепрессантов, ингибирующих захват норадреналина, пароксетин намного слабее подавляет антигипертензивные свойства гуанетидина.

Всасывание

При в/в введении Паксена в дозе 135 мг/м² в течение 3 ч C_max паклитаксела в плазме крови составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89% соответственно, при 24-часовой - на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Средний V_d - 198-688 л/м². Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает в ткани, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р₄₅₀ CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3 пара-дигидроксипаклитаксел).

Выведение

Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/м².

Всасывание

Пароксетин хорошо всасывается из ЖКТ после приема внутрь. Устойчивые системные концентрации достигаются к 7-14 дню после начала лечения, и фармакокинетика во время длительного лечения не изменяется.

Клинические эффекты пароксетина (побочное действие и эффективность) не коррелируют с его концентрацией в плазме крови.

При увеличении дозы пароксетина или многократном приеме возрастает нагрузка на организм, происходит частичное поглощение эффекта "первого прохождения" через печень и снижение плазменного клиренса пароксетина. В результате чего возможно повышение концентрации пароксетина в плазме и колебание фармакокинетических параметров, наблюдающиеся только у тех пациентов, у которых при приеме в низких дозах был достигнут низкий уровень препарата в плазме.

Распределение

Пароксетин экстенсивно распределяется в тканях. Фармакокинетические расчеты показывают, что только 1% пароксетина присутствует в плазме, причем в терапевтических концентрациях 95% связано с белками плазмы крови.

Метаболизм

Подвергается метаболизму "первого прохождения" через печень: уменьшается количество пароксетина, определяемое в системной циркуляции по сравнению с количеством, абсорбировавшимся из ЖКТ.

Выведение

Выведение из организма метаболитов пароксетина 2-фазное: сначала в результате метаболизма "первого прохождения" через печень, затем контролирующееся системной элиминацией.

Выведение неизмененного пароксетина с мочой составляет <2% от дозы, причем метаболиты составляют 64%. Кишечник экскретирует около 36% от дозы, вероятно, с желчью, в которой неизмененный пароксетин составляет <1%. Таким образом, пароксетин выводится преимущественно в результате метаболизма.

T_1/2 варьирует, но обычно составляет около 1 сут.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста, а также при почечной и печеночной недостаточности тяжелой степени концентрация пароксетина в плазме повышена, а диапазон плазменных концентраций практически совпадает с диапазоном у здоровых взрослых добровольцев.

Паксен противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам репродуктивного возраста во время лечения Паксеном и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Применение пароксетина у детей не рекомендуется, поскольку его безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Для пациентов пожилого возраста суточная доза не должна превышать 40 мг.

Лечение Паксеном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂ -рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паксен следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и ЧД (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случаях развития нарушений AV проводимости при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

При применении в комбинации с цисплатином сначала следует вводить Паксен, а затем цисплатин.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Паксен, может вызывать экстракцию ДЭГП /ди-(2-гексил)фталата/ из пластиковых поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении раствора препарата Паксен следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Паксен является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во избежание развития злокачественного нейролептического синдрома с осторожностью следует применять препарат у пациентов, принимающих нейролептики.

Лечение пароксетином следует назначать спустя 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

У пациентов пожилого возраста при приеме пароксетина возможно развитие гипонатриемии.

В некоторых случаях у пациентов с сахарным диабетом требуется коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических средств.

При развитии судорог лечение пароксетином прекращают.

При первых признаках мании следует отменить терапию пароксетином.

В течение первых нескольких недель следует тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможными суицидальными попытками.

Использование в педиатрии

Применение пароксетина у детей не рекомендуется, поскольку его безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пароксетин не ухудшает когнитивные и психомоторные функции, тем не менее пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и движущимися механизмами. В период лечения следует воздерживаться от употребления этанола и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, дексаметазон, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела. Данное взаимодействие при назначении препаратов в терапевтических дозах не имеет клинического значения.

Прием пищи и антацидных средств не влияет на всасывание и фармакокинетические параметры препарата.

Пароксетин несовместим с ингибиторами МАО.

При одновременном применении с пароксетином увеличивается концентрация проциклидина.

Во время терапии пароксетином следует воздерживаться от приема этанола в связи с усилением токсического эффекта алкоголя.

В связи с ингибированием пароксетином изоферментов системы цитохрома Р450 при одновременном применении возможно усиление эффектов барбитуратов, фенитоина, непрямых антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, фенотиазиновых нейролептиков и антиаритмических препаратов класса 1С, метопролола и повышение риска развития побочных эффектов.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими ферменты печени, может потребоваться снижение дозы пароксетина.

Пароксетин увеличивает время кровотечения на фоне применения варфарина, при неизменном протромбиновом времени.

При одновременном применении пароксетина с атипичными антипсихотическими средствами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, ацетилсалициловой кислотой, НПВС рекомендуется соблюдать осторожность в связи с возможным нарушением свертываемости крови.

Одновременное применение пароксетина с серотонинергическими препаратами (в т.ч. трамадол, суматриптан) может привести к усилению серотонинергического эффекта.

Отмечено взаимное усиление действия триптофана, препаратов лития и пароксетина.

При одновременном применении пароксетина с фенитоином и другими антиконвульсантами возможно снижение концентрации пароксетина в плазме и увеличение частоты побочных эффектов.

Симптомы: аплазия косного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот неизвестен.

Симптомы: тошнота, расширенные зрачки, лихорадка, изменение АД, головная боль, непроизвольные мышечные сокращения, ажитация, тревожность, тахикардия. В очень редких случаях при одновременном применении с другими психотропными средствами и/или алкоголем возможны изменения на ЭКГ, кома.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь. При необходимости - симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.