Палексия и Энтивио

• хронический болевой синдром средней и высокой степени тяжести.

Препарат применяется лишь при болевом синдроме средней и сильной интенсивности, требующем назначения опиоидных анальгетиков.

Язвенный колит

Пациенты со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНОα.

Болезнь Крона

Пациенты со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНОα.

Как и при лечении другими анальгетиками с центральным механизмом действия, дозу препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с выраженностью болевого синдрома, ранее проводимой терапией и возможностью наблюдения за пациентом. Препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует принимать дважды в сутки, приблизительно через каждые 12 часов, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо принять внутрь с достаточным количеством жидкости, не разжевывая, не разламывая и не растворяя.

Начало лечения

Пациенты, не принимающие наркотические анальгетики: терапию следует начинать с дозы 50 мг 2 раза/сут.

Пациенты, принимающие наркотические анальгетики: при переходе с других наркотических анальгетиков на препарат Палексия и выборе начальной дозы следует принимать во внимание характеристики ранее назначавшегося препарата, частоту его приема и среднюю суточную дозу.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

После начала лечения, под тщательным наблюдением врача, дозу следует подбирать индивидуально до достижения адекватного обезболивания при минимуме побочных эффектов. Имеющийся опыт показывает, что режим подбора дозы тапентадола с увеличением на 50 мг 2 раза/сут каждые 3 дня у большинства пациентов оказывается достаточным для достижения адекватного контроля боли.

Суточная доза тапентадола свыше 500 мг в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, не назначалась, поэтому в таких дозах препарат применять не рекомендуется.

Завершение лечения

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой в целях предупреждения развития синдрома отмены.

Взрослые, имеющие хронические заболевания

Коррекции доз у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет, поэтому применение препарата в данной группе пациентов противопоказано.

Коррекции доз у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Палексия пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Лечение таких пациентов тапентадолом в форме таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует начинать с дозы 50 мг не чаще 1 раза/сут. Дальнейшая терапия должна быть направлена на поддержание анальгетического эффекта с приемлемым уровнем переносимости. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому применение в данной группе пациентов противопоказано.

В целом, рекомендованные дозы для пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше) с нормальной функцией печени и почек такие же, как и для пациентов среднего возраста с нормальной функцией почек и печени. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек и печени, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и не превышать рекомендуемые.

Препарат Палексия противопоказан к применению детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

В/в, в виде инфузии.

При язвенном колите и болезни Крона схема лечения одинакова.

Препарат Энтивио 300 мг вводят в течение 30 мин, затем в той же дозе через 2 нед. и через 6 нед. после первого введения и далее каждые 8 нед.

Длительность лечения

При язвенном колите в случае отсутствия терапевтического эффекта к 14-й нед. введения препарата следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего лечения.

При болезни Крона в случае отсутствия клинического ответа на терапию, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио 300 мг на 10-й нед.

Пациентам, у которых отмечается клинический ответ на лечение, после 14-й нед. продолжают вводить препарат с интервалом в 8 нед. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-й нед. у пациентов с болезнью Крона, курс лечения следует прекратить.

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио 300 мг каждую 4-ю нед. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения лечения у пациентов без признаков улучшения после коррекции дозы.

Пациентам, у которых наблюдается клинический ответ, можно уменьшить дозу и/или отменить кортикостероиды в соответствии со стандартами лечения.

Повторное применение

Если поддерживающая терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 нед. В клинических исследованиях при повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности препарата достигалось без выраженного увеличения частоты побочных явлений или инфузионных реакций (ИР).

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста 65 лет и старше нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

В популяции пациентов с нарушением функций почек и печени исследование препарата не проводилось, рекомендации относительно доз отсутствуют.

Правила приготовления восстановленного раствора

Раствор препарата Энтивио должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях.

1. Препарат перед использованием следует довести до температуры 20-25°C.
2. Снять с флакона колпачок и протереть поверхность пробки спиртовым тампоном.

Растворить препарат в 4.8 мл стерильной воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-25 калибра. Проколоть пробку в центре иглой и направить струю жидкости по стенке флакона во избежание избыточного вспенивания.

1. Осторожно вращать флакон в течение не менее 15 сек. Не следует сильно встряхивать или переворачивать флакон.
2. Оставить флакон на 20 мин для полного растворения и осаждения любой образовавшейся пены. В течение этого периода содержимое флакона можно покачать вращательными движениями и проверить степень его растворения. Если за 20 мин не произошло полного растворения, флакон оставляют еще на 10 мин. Не использовать флакон, если препарат не растворился в течение 30 мин.
3. Осмотреть восстановленный раствор перед применением. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до коричневато-желтого цвета, и не должен содержать видимых частиц. Не следует использовать восстановленный раствор, если он не соответствует описанию выше или содержит видимые частицы.

Правила приготовления и введения раствора для в/в инфузии

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Препарат Энтивио следует вводить только в виде в/в инфузии.

Болюсное или в/в струйное введение не допускается.

1. Перед забором восстановленного раствора препарата Энтивио осторожно перевернуть флакон 3 раза.
2. Набрать 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио , используя шприц с иглой 21-25 калибра.
3. Добавить 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио к 250 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида и осторожно перемешать в инфузионном пакете (перед добавлением восстановленного раствора необязательно удалять из инфузионного пакета 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида). Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе.
4. Рекомендуемая длительность инфузии составляет 30 мин. После завершения инфузии инфузионную систему следует промыть 30 мл стерильного 0.9% натрия хлорида для обеспечения введения полной дозы препарата Энтивио .

Правила хранения восстановленного раствора и раствора для в/в инфузии

В связи с отсутствием в препарате консервантов восстановленный раствор и раствор для в/в инфузии препарата Энтивио следует использовать сразу после приготовления.

Время хранения растворов — 12 ч при температуре 20-25°C или 24 ч при температуре от 2° до 8°C. Общее время хранения растворов не должно превышать 24 ч. В течение этого 24-часового периода допускается 12-часовое хранение при температуре 20-25°C; в случае необходимости более длительного хранения — при температуре от 2° до 8°C. Не замораживать.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями.

• гиперчувствительность к гапептадолу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• в ситуациях, когда противопоказаны препараты - агонисты μ-опиоидных рецепторов, т.е. у пациентов со значительным угнетением дыхания (при невозможности наблюдения или отсутствии реанимационного оборудования), а также у пациентов с обострением или тяжелой бронхиальной астмой или гиперкапнией;
• наличие или подозрение на паралитическую непроходимость кишечника;
• острая интоксикация алкоголем, снотворными препаратами, анальгетиками центрального действия и психотропными препаратами;
• у пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) или принимавших их в течение последних 14 дней;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат Палексия должен применяться с осторожностью:

• при повышенном риске неправильного применения или злоупотребления препаратом;
• при нарушении функции дыхания;
• у пациентов с черепно-мозговой травмой и угнетением сознания;
• у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые увеличивают риск развития судорог;
• у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести;
• у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом;
• у пациентов с пониженным артериальным давлением.

Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата Палексия перед полной отменой. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Палексия с серотонинергическими препаратами.

• повышенная чувствительность к ведолизумабу или другим компонентам препарата;
• активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, ЦМВ-инфекция, листериоз и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• детский возраст до 18 лет.

Примерно у 60% пациентов, принимавших препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, наблюдались побочные реакции, преимущественно легкой или умеренной интенсивности. Наиболее частыми из них были нарушения со стороны ЖКТ и ЦНС (тошнота, головокружение, запор, головная боль и сонливость).

В таблице представлены побочные реакции препарата Палексия, выявленные при его применении. Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

* При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о редких случаях ангионевротического отека, анафилаксии и анафилактического шока.

При приеме препарата Палексия внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, длительностью до 1 года отмечены случаи слабо выраженного синдрома отмены при резком прерывании терапии, по тяжести они классифицировались как легкие. Тем не менее, врачи должны принимать во внимание возможность возникновения синдрома отмены и обеспечить необходимое лечение в случае его возникновения.

Риск возникновения суицидальных мыслей выше у пациентов, страдающих от хронической боли. Кроме того, лекарственные препараты с выраженным влиянием на моноаминергическую систему увеличивают риск суицидального поведения у пациентов, страдающих от депрессии, особенно в начале лечения. Клинические исследования и постмаркетинговый опыт применения тапентадола не выявили доказательств повышенного риска. Если возникли указанные в инструкции побочные эффекты, или замечены другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Профиль безопасности

Ведолизумаб изучали в 3 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с язвенным колитом (I) или болезнью Крона (II и III). В двух контролируемых исследованиях (I и II) участвовало 1434 пациента, которые получали ведолизумаб в дозе 300 мг в 0- и 2-ю нед., а затем каждую 8-ю или каждую 4-ю нед. в период до 52 нед., а также 297 пациентов, которым в течение 52 нед. вводили плацебо.

Нежелательные явления были отмечены у 84% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 78%, получавших плацебо. Через 52 нед. серьезные нежелательные явления наблюдали у 19% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Аналогичную частоту нежелательных явлений отмечали в каждой из групп, получавшей ведолизумаб с интервалом в 8 нед. и 4 нед., в клинических исследованиях III фазы.

Доля пациентов, прекративших лечение по причине нежелательных явлений, составляла 9% в группе, получавшей ведолизумаб, и 10% в группе, получавшей плацебо. В объединенных исследованиях, включавших I и II, нежелательные реакции, которые наблюдали у ≥5% пациентов, включали тошноту, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, пирексию, утомляемость, головную боль и кашель. Инфузионные реакции отмечали у 4% пациентов, получавших ведолизумаб.

В менее продолжительном (10-недельном) плацебо-контролируемом исследовании III все отмеченные виды нежелательных реакций были аналогичны зафиксированным в 52-недельных исследованиях, но уступали последним по частоте развития. Еще 279 пациентам в 0- и 2-ю нед. вводили ведолизумаб, а затем плацебо в период до 52 нед. Из этих пациентов у 84% отмечались нежелательные явления, и у 15% — серьезные нежелательные явления.

Пациенты (n=1822), ранее включенные во II и III фазы исследования ведолизумаба, могли принимать участие в текущем открытом исследовании и получать ведолизумаб в дозе 300 мг каждые 4 нед.

Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Внутри каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; часто — бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит; нечасто — инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз ротовой полости.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто — боль в области ротоглотки, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне; нечасто — фолликулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, утомляемость, боль в конечностях.

Общие реакции и нарушения в месте введения: часто — пирексия; нечасто — ИР (включая боль и раздражение в месте инфузии), связанный с ИР озноб, зябкость.

ИР. В контролируемых исследованиях I и II у 4% пациентов, получавших ведолизумаб, и 3% пациентов, получавших плацебо, наблюдали нежелательные явления, которые были определены исследователем как ИР. Большинство ИР были легкими или умеренными по интенсивности и приводили к досрочному прекращению лечения менее чем в 1% случаев. Наблюдавшиеся ИР, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии. Большинство ИР развивалось в течение первых 2 ч.

Один случай серьезного нежелательного явления в виде ИР был отмечен у пациента с болезнью Крона в процессе второй инфузии (наблюдались такие симптомы, как затруднение дыхания, бронхоспазм, крапивница, прилив крови к лицу, сыпь, а также повышенное АД и увеличение ЧСС). Данная ИР была успешно купирована в результате прекращения инфузии и лечения с использованием антигистаминого препарата и гидрокортизона в/в. У пациентов, получавших ведолизумаб в 0- и 2-ю нед., а затем плацебо, не отмечалось увеличение частоты ИР при возобновлении лечения ведолизумабом после потери ответа.

Инфекционные заболевания. В контролируемых исследованиях I и II частота развития инфекций составляла 0.85 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.7 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

Инфекции, в основном, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжило лечение ведолизумабом после прекращения инфекции.

В контролируемых исследованиях I и II частота развития серьезных инфекций составляла 0.07 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.06 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых и открытых исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались случаи развития серьезных инфекций, которые включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезный сепсис, листериозный менингит и цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность. В контролируемых исследованиях I и II частота иммуногенности ведолизумаба составляла 4% (56 из 1434 пациентов, длительно получавших ведолизумаб, были серопозитивными к ведолизумабу в какое-либо время на протяжении лечения). У 9 из этих 56 пациентов отмечали устойчивый положительный результат (положительный результат на наличие антител к ведолизумабу при двух или более визитах исследования), а у 33 пациентов произошло формирование нейтрализующих антител к ведолизумабу.

В контролируемых исследованиях I и II частота обнаружения антител к ведолизумабу у пациентов через 16 нед. после введения последней дозы ведолизумаба составляла около 10%. Устойчивый положительный результат на наличие антител к ведолизумабу имели 5% (3 из 61) пациентов с нежелательными явлениями, которые были определены как ИР. В целом очевидной взаимосвязи между формированием антител к ведолизумабу и клиническим ответом или нежелательными явлениями не отмечалось. Однако количество пациентов, у которых произошло формирование антител к ведолизумабу, было слишком мало для того, чтобы делать какие-либо определенные выводы.

Злокачественные новообразования. В целом, имеющиеся на настоящее время результаты клинических исследований не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом. Сведения о результатах длительного воздействия данного препарата ограничены

Тапентадол - мощный анальгетик, являющийся агонистом опиоидных μ-рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина. Тапентадол непосредственно оказывает анальгетическое действие без участия фармакологически активных метаболитов.

Тапентадол продемонстрировал эффективность при боли ноцицептивного, нейропатического, висцерального генеза и при боли, вызванной воспалительным процессом. В ходе клинических исследований препарата при боли в спине, онкологических и неонкологических болях была подтверждена обезболивающая эффективность тапентадола.

Действие на сердечно-сосудистую систему: при тщательном изучении интервала QT, никаких эффектов от приема терапевтических и превышающих терапевтические доз тапентадола в отношении интервала QT установлено не было. Тапентадол не оказывал значимых эффектов и на другие параметры ЭКГ (ЧСС, интервал PR, комплекс QRS, морфологию зубца Т и U).

Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG₁, которые специфически связываются с α₄β₇-интегрином и селективно блокируют взаимодействие α₄β₇-интегрина с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 преимущественно экспрессируется, главным образом на клетках эндотелия кишечника, и играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, при котором поражаются ткани ЖКТ.

Нарушение данного молекулярного взаимодействия препятствует трансмиграции кишечных Т-лимфоцитов через сосудистый эндотелий в паренхимную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита. Ведолизумаб не связывается с α₄β₁- и α_Еβ₇-интегринами, а также не подавляет их функцию.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего количества хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление ЦНС при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев.

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95% сатурацию рецепторов α₄β₇ на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном контроле в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4⁺/CD8⁺ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13- и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих α₄β₇-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов. Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с выключенным β₇-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов. При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 мес не наблюдали. Низкий уровень (<300 мкг/л) ведолизумаба был выявлен на 28-й день после родов в молоке у 3 из 11 самок макак-крабоедов, получавших ведолизумаб в дозах 100 мг/кг каждые 2 нед., но не обнаружен в молоке ни у одной из самок, получавших дозы 10 мг/кг. На настоящий момент не установлено, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко у женщин.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность тапентадола после приема внутрь однократной дозы натощак в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет примерно 32% ввиду интенсивного пресистемного метаболизма. C_max тапентадола в плазме крови наблюдаются между 3 и 6 ч после приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Пропорциональный дозе рост AUC (наиболее значимый параметр для лекарственных форм пролонгированного действия) отмечен после приема внутрь таблеток пролонгированного действия в пределах терапевтического диапазона доз.

Долговременный прием тапентадола внутрь дважды в день в дозах 86 мг и 172 мг в таблетках пролонгированного действия показал, что коэффициент накопления равен примерно 1.5, что главным образом определялось по интервалу дозирования и T_1/2 тапентадола. C_ss тапентадола в плазме крови достигается на вторые сутки после начала приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Влияние пищи

AUC и C_max тапентадола возрастали на 8% и 18% соответственно при приеме внутрь таблеток пролонгированного действия после приема жирной высококалорийной пищи. Время достижения C_max откладывается на 1.5 ч при приеме высококалорийной пищи. Это было расценено клинически незначимым. Препарат Палексия можно принимать внутрь как до, так и после приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови низкое и не превышает 20%. Тапентадол имеет большой V_d. После в/в введения тапентадола V_d в терминальной фазе элиминации составляет 540±98 л.

Метаболизм

Тапентадол подвергается выраженному метаболизму. Около 97% соединения метаболизируется. Основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой. После приема внутрь примерно 70% дозы выводится с мочой в виде конъюгированных форм (55% глюкуронида и 15% тапентадола сульфата). Уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УГТ) является основным ферментом, участвующим в процессе глюкуронирования (главным образом изоферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). В общей сложности 3% тапентадола выводится с мочой в неизмененном виде. Тапентадол также метаболизируется до N-дезметилтапентадола (13%) под действием изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и до гидрокситапентадола (2%) под действием изофермента CYP2D6, которые далее подвергаются конъюгации. По этой причине метаболизм тапентадола, опосредованный через систему изоферментов цитохрома Р450, имеет меньшее значение по сравнению с глюкуронированием.

Ни один из метаболитов тапентадола не обладает анальгетическим действием.

Выведение

Тапентадол и его метаболиты выводятся почти полностью (99%) почками. Общий клиренс после в/в введения составляет 1530±177 мл/мин. Конечный T_1/2 после приема тапентадола внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет в среднем 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. AUC тапентадола сходна у пожилых (65-78 лет) и пациентов среднего возраста (19-43 года), при этом у пожилых пациентов средняя величина C_max на 16% ниже, чем у пациентов среднего возраста.

Нарушение функции почек. AUC и C_max тапентадола сопоставимы у пациентов с различной степенью функциональной активности почек (от нормы до тяжелого нарушения). И наоборот, с нарастанием выраженности почечной недостаточности отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида в 1.5, 2.5 и 5.5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек соответственно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени прием тапентадола внутрь характеризовался более высокими значениями AUC и концентрации в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Отношения фармакокинетических показателей тапентадола для групп пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью при сравнении с группой пациентов с нормальной функцией печени составили 1.7 и 4.2 соответственно для AUC; 1.4 и 2.5 соответственно для C_max; и 1.2 и 1.4 соответственно для T_1/2. Скорость образования тапентадола-О-глюкуронида у пациентов с более выраженным нарушением функции печени ниже.

Фармакокинетическое взаимодействие

Тапентадол главным образом метаболизируется посредством 2 фазы (глюкуронирования), и только малое количество метаболизируется через окислительные процессы 1 фазы. Поскольку глюкуронирование является системой высоких возможностей с низким аффинитетом, какое-либо клинически значимое взаимодействие, связанное с глюкуронированием, маловероятно. Это подтверждено опытом одновременного применения тапентадола с напроксеном и пробенецидом, наблюдалось увеличение AUC тапентадола на 17% и 57% соответственно. При одновременном применении с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой никаких изменений фармакокинетических показателей тапентадола не наблюдалось.

При исследовании возможного влияния метоклопрамида и омепразола на абсорбцию тапентадола не выявлено клинически значимого влияния на концентрацию тапентадола в плазме крови.

Тапентадол не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Поэтому клинически значимые взаимодействия, опосредуемые через систему изоферментов цитохрома Р450, маловероятны.

Связывание тапентадола с белками плазмы крови низкое (примерно 20%). По этой причине вероятность фармакокинетического взаимодействия за счет вытеснения из связи с белками плазмы мала.

Исследования фармакокинетики ведолизумаба с однократным и многократным введением проводились у здоровых добровольцев и пациентов с тяжелым или среднетяжелым активным язвенным колитом или болезнью Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной в/в инфузии в 0- и 2-ю нед., средняя сывороточная концентрация на 6-й нед. составляла 27.9 мкг/мл (стандартное отклонение ±15.51) у пациентов с язвенным колитом и 26.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±17.45) у пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й нед. пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые 8 нед. или каждые 4 нед. У пациентов с язвенным колитом средняя сывороточная C_ss составляла 11.2 мкг/мл (стандартное отклонение ±7.24) и 38.3 мкг/мл (стандартное отклонение ±24.43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средняя сывороточная C_ss составляла 13 мкг/мл (стандартное отклонение ±9.08) и 34.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±22.55) соответственно.

Линейность. Ведолизумаб проявлял линейные фармакокинетические свойства при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Распределение

V_d ведолизумаба составляет около 5 л. Препарат преимущественно находится в сыворотке и не распределяется в периферические ткани. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась. Ведолизумаб представляет собой моноклональные антитела и, как ожидается, не должен связываться с белками плазмы. Ведолизумаб не проникает через ГЭБ после в/в введения. При в/в введении в дозе 450 мг ведолизумаб не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Выведение

Общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0.157 л/сут, а T_1/2 сыворотки составляет 25 сут. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения препаратами-ингибиторами ФНО и наличие антител к ведолизумабу могут способствовать повышению клиренса ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически релевантная. Дозирование ведолизумаба из расчета по массе тела не является обоснованным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Результаты популяционных анализов фармакокинетики у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона указывают на то, что возраст пациента не влияет на клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось.

Данные о применении тапентадола при беременности ограничены. В исследованиях на животных тератогенного действия, связанного с тапентадолом, не обнаружено. Однако в дозах, превышающих верхнюю границу терапевтической, были выявлены задержка эмбрионального развития и эмбриотоксичность (эффекты на ЦНС, связанные с агонизмом к опиоидным μ-рецепторам). Было выявлено воздействие на постнатальное развитие потомства при назначении тапентадола в дозах, не вызывавших нежелательных явлений у беременных самок.

Применение препарата Палексия при беременности допустимо, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Влияние тапентадола при применении во время родов не известно. Применять тапентадол во время родов и непосредственно перед родами не рекомендуется. В силу сродства тапентадола к опиоидным μ-рецепторам, новорожденные, матери которых принимали тапентадол, должны тщательно наблюдаться в связи с возможностью угнетения дыхания.

Информация по экскреции тапентадола с грудным молоком ограничена. Физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные по тапентадолу указывают на экскрецию с грудным молоком, поэтому риск воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Препарат Палексия не следует назначать в период грудного вскармливания.

Исследований по применению ведолизумаба у беременных женщин не проводилось.

Применение ведолизумаба при беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза явно превосходит предполагаемый риск, как для матери, так и для плода.

Нарушение фертильности или вредное воздействие на плод отсутствовало при проведении исследований репродуктивной функции у животных (кроликов и обезьян) при в/в введении ведолизумаба.

Нет данных в отношении экскреции ведолизумаба вместе с грудным молоком у человека. Ведолизумаб обнаруживался в молоке лактирующих обезьян. Требуется соблюдать осторожность при применении ведолизумаба у женщин в период грудного вскармливания.

Репродуктивная функция. Данные по воздействию ведолизумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется использовать соответствующие средства контрацепции для предупреждения беременности при лечении ведолизумабом. Применение средств контрацепции следует продолжать по крайней мере в течение 18 нед. после последнего введения препарата Энтивио .

Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста 65 лет и старше нет необходимости в коррекции дозы препарата. Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

Возможное злоупотребление препаратом

Существует потенциальный риск злоупотребления препаратом Палексия. Это следует учитывать при назначении препарата в ситуациях, когда есть опасность неправильного применения, злоупотребления препаратом или передачи препарата другим лицам.

Все пациенты, получавшие лечение препаратами - агонистами опиоидных μ-рецепторов, подлежат тщательному контролю в отношении злоупотребления препаратом и зависимости.

Угнетение дыхания

В высоких дозах и у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам опиоидных μ-рецепторов тапентадол может провоцировать дозозависимое угнетение дыхания. По этой причине пациентам с нарушением функции дыхания препарат Палексия должен назначаться с осторожностью. Следует рассмотреть возможность применения анальгетиков, не относящихся к агонистам опиоидных μ-рецепторов, а препарат Палексия у таких пациентов должен применяться только под тщательным медицинским наблюдением и в минимальных эффективных дозах. При угнетении дыхания лечение должно проводиться как и в случае угнетения дыхания на фоне применения любого другого агониста опиоидных μ-рецепторов.

Черепно-мозговая травма и повышение внутричерепного давления

Как и при применении других препаратов - агонистов опиоидных μ-рецепторов, тапентадол не должен назначаться пациентам, которые могут оказаться особенно чувствительными к патофизиологическим реакциям, развивающимся при увеличении парциального давления углекислого газа в интракраниальных сосудах и ткани мозга, например, при повышении внутричерепного давления, угнетении сознания или коме. Анальгетики, характеризующиеся сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут маскировать клинические проявления черепно-мозговой травмы. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с черепно-мозговой травмой и опухолями головного мозга.

Судороги

Систематического изучения тапентадола у пациентов с судорожным синдромом не проводилось. Тем не менее, подобно другим анальгетикам со сродством к опиоидным μ-рецепторам, препарат Палексия должен назначаться с осторожностью пациентам с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые подвергают пациента риску развития судорог.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью выявлено соответственно 2-кратное и 4.5-кратное повышение системной экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Препарат Палексия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучался и поэтому противопоказан к применению у данной группы пациентов.

Применение при патологии поджелудочной железы и желчных протоков

Препараты, обладающие сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут вызывать спазм сфинктера Одди. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом.

Синдром отмены

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Возможно появление следующих симптомов: тревога, повышенное потоотделение, бессонница, озноб, боль, тошнота, тремор, диарея, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, пилоэрекция и, редко, галлюцинации. В целях профилактики синдрома отмены рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой.

Снижение АД

Препарат Палексия может вызвать значительное снижение АД особенно у пациентов с гиповолемией или принимающих одновременно с тапентадолом препараты, снижающие тонус периферических сосудов (например, производные фенотиазина, средства для наркоза).

Серотониновый синдром

Имеются сообщения о развитии угрожающего жизни серотонинового синдрома при одновременном применении тапентадола даже в терапевтических дозах с серотонинергическими препаратами: селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, триптанами, препаратами, оказывающими воздействие на серотонинергическую передачу в ЦНС (например, миртазапин, тразодон и трамадол), и препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (например, ингибиторами МАО). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, кома, тахикардия, повышение температуры тела, нарушение координации движений, тошнота, рвота и диарея.

Тапентадол должен применяться с осторожностью у пациентов с адренокортикальной недостаточностью (например, при болезни Аддисона), у пациентов с алкогольным делирием, токсическим психозом, у пациентов с микседемой и гипотиреозом, а также при гипертрофии предстательной железы и стриктурах уретры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Как и другие препараты - агонисты опиоидных μ-рецепторов, Палексия может негативно влиять на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами, т.к. оказывает влияние на ЦНС. Особенно часто такое действие возможно в начале лечения, при любых изменениях дозы препарата, при одновременном приеме с транквилизаторами или алкоголем. Пациенты должны воздерживаться от вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности.

Перед началом лечения препаратом Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Препарат следует применять под строгим наблюдением квалифицированного медицинского персонала, способного осуществить контроль реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время инфузии и после ее завершения в течение 2 ч для первых 2 инфузий и примерно 1 ч для последующих инфузий.

ИР. Результаты клинических исследований включают сообщения об ИР и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести.

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

В случае развития легкой или умеренной ИР снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска.

Инфекционные заболевания. Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью. Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием препарата Энтивио .

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения.

Т.к. препарат Энтивио противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением препарата Энтивио обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение препарата Энтивио прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

ПМЛ. Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируются с ПМЛ, оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Связываясь с α₄β₇-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на ЖКТ. Развитие ПМЛ обычно происходит у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Сообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают.

Типичные признаки и симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя гемипарез, афазию, изменения в поведении и личности, ретрохиазмальный зрительный дефицит, судороги. Прогрессирование нарушений обычно приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидности в течение нескольких недель или месяцев.

Злокачественные новообразования. У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Живые и пероральные вакцины. Перед началом лечения препаратом Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Введение живых и неживых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев разовая доза ведолизумаба 750 мг не приводила к снижению показателей защитной иммунной реакции на вирус гепатита В у лиц, прошедших в/м вакцинацию тремя дозами рекомбинантного поверхностного антигена вируса гепатита В. Однако пациенты, которым ввели ведолизумаб после перорального введения 2-кратной дозы неживой холерной вакцины, характеризовались пониженными уровнями сероконверсии и титрами антител к возбудителю холеры по сравнению с пациентами, получившими плацебо.

Влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно.

Индукция ремиссии при болезни Крона. У некоторых пациентов индукция ремиссии при болезни Крона может занимать до 14 нед. Причины этого явления изучены пока не полностью и, возможно, связаны с механизмом действия препарата. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой активной формой заболевания на исходном уровне, когда лечение ингибиторами ФНОα еще не проводилось.

Анализы исследовательской подгруппы, проводившиеся в рамках клинических исследований при болезни Крона, показали, что назначение пациентам ведолизумаба без сопутствующего лечения кортикостероидами может быть менее эффективно для достижения индукции ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, уже получающими сопутствующую терапию кортикостероидами (независимо от сопутствующего применения иммуномодуляторов).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. у небольшого числа пациентов препарат вызывал головокружение.

Одновременное применение тапентадола с бензодиазепинами, барбитуратами и опиоидами (анальгезирующие, противокашлевые средства и средства для лечения синдрома "отмены") может повысить риск угнетения дыхания. Препараты, угнетающие деятельность ЦНС (бензодиазепины, нейролептики, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, опиоиды, алкоголь), могут усиливать седативный эффект тапентадола и угнетение ЦНС. Если комбинация тапентадола и препаратов, вызывающих угнетение дыхания или ЦНС, необходима, следует решить вопрос о снижении дозы препаратов.

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тапентадола с агонистами-антагонистами опиоидных μ-рецепторов (например, пентазоцин, налбуфин) или частичными агонистами опиоидных μ-рецепторов (например, бупренорфин). При одновременном применении с бупренорфином была отмечена необходимость повышения дозы агонистов опиоидных μ-рецепторов, и в данных обстоятельствах необходим тщательный мониторинг таких побочных эффектов, как угнетение дыхания.

Имеются единичные сообщения о развитии серотонинового синдрома, по времени совпадавшего с одновременным применением тапентадола и серотонинергических препаратов, например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, повышение температуры тела, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклония и диарея. Отмена серотонинергических препаратов обычно приводила к быстрому исчезновению симптомов. Терапия определяется характером и выраженностью симптомов.

Поскольку основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой с участием изоферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, одновременное применение с мощными ингибиторами этих изоферментов (такими как кетоконазол, флуконазол, меклофенамовая кислота) может увеличивать системную экспозицию тапентадола.

Пациентам, находящимся на лечении тапентадолом, следует соблюдать осторожность в начале и при окончании одновременного применения мощных индукторов ферментных систем печени (например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя), поскольку это может привести соответственно к снижению эффективности или риску возникновения побочных эффектов.

Тапентадол противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО или принимавшим их последние 14 дней, т.к. возможно повышение содержания норадреналина, что может вызвать побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипертонический криз.

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось.

Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения препарата Энтивио у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 нед., прежде чем начать лечение с использованием препарата Энтивио , если клиническое состояние пациента не указывает иное.

Данные по передозировке очень ограничены.

Симптомы: следует ожидать присущих всем препаратам, обладающим центральным анальгетическим действием и характеризующимся сродством к опиоидных μ-рецепторам симптомов - миоз, рвота, коллапс, угнетение сознания вплоть до комы, судороги и угнетение дыхания с возможностью его остановки.

Лечение: лечение передозировки должно быть сосредоточено на устранении симптомов стимуляции опиоидных μ-рецепторов. При подозрении на передозировку тапентадола основное внимание должно быть уделено восстановлению проходимости дыхательных путей и применению управляемой или контролируемой вентиляции легких. Полные антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон, являются специфичными антидотами в отношении угнетения дыхания, связанного с передозировкой наркотических анальгетиков. Угнетение дыхания после передозировки может превышать продолжительность действия антагониста опиоидных рецепторов. Назначение антагониста опиоидных рецепторов не заменяет непрерывного контроля состояния дыхательных путей, контроля нарушений дыхания и кровообращения, развившихся в результате передозировки наркотических анальгетиков. Если ответ на введение антагонистов опиоидных рецепторов недостаточный или кратковременный, возможно дополнительное введение антагониста опиоидных рецепторов.

Очищение ЖКТ может проводиться с целью удаления не абсорбировавшегося тапентадола. Применение активированного угля или промывание желудка может быть выполнено в течение 2 часов после приема внутрь. Перед очищением ЖКТ необходимо обезопасить дыхательные пути.

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2.5 раза превышает рекомендуемую дозу). В клинических исследованиях случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.