Палексия и Себиво

• хронический болевой синдром средней и высокой степени тяжести.

Препарат применяется лишь при болевом синдроме средней и сильной интенсивности, требующем назначения опиоидных анальгетиков.

Как и при лечении другими анальгетиками с центральным механизмом действия, дозу препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с выраженностью болевого синдрома, ранее проводимой терапией и возможностью наблюдения за пациентом. Препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует принимать дважды в сутки, приблизительно через каждые 12 часов, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо принять внутрь с достаточным количеством жидкости, не разжевывая, не разламывая и не растворяя.

Начало лечения

Пациенты, не принимающие наркотические анальгетики: терапию следует начинать с дозы 50 мг 2 раза/сут.

Пациенты, принимающие наркотические анальгетики: при переходе с других наркотических анальгетиков на препарат Палексия и выборе начальной дозы следует принимать во внимание характеристики ранее назначавшегося препарата, частоту его приема и среднюю суточную дозу.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

После начала лечения, под тщательным наблюдением врача, дозу следует подбирать индивидуально до достижения адекватного обезболивания при минимуме побочных эффектов. Имеющийся опыт показывает, что режим подбора дозы тапентадола с увеличением на 50 мг 2 раза/сут каждые 3 дня у большинства пациентов оказывается достаточным для достижения адекватного контроля боли.

Суточная доза тапентадола свыше 500 мг в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, не назначалась, поэтому в таких дозах препарат применять не рекомендуется.

Завершение лечения

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой в целях предупреждения развития синдрома отмены.

Взрослые, имеющие хронические заболевания

Коррекции доз у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет, поэтому применение препарата в данной группе пациентов противопоказано.

Коррекции доз у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Палексия пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Лечение таких пациентов тапентадолом в форме таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует начинать с дозы 50 мг не чаще 1 раза/сут. Дальнейшая терапия должна быть направлена на поддержание анальгетического эффекта с приемлемым уровнем переносимости. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому применение в данной группе пациентов противопоказано.

В целом, рекомендованные дозы для пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше) с нормальной функцией печени и почек такие же, как и для пациентов среднего возраста с нормальной функцией почек и печени. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек и печени, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и не превышать рекомендуемые.

Препарат Палексия противопоказан к применению детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи.

У пациентов с КК <50 мл/мин необходимо увеличивать интервал между приемами препарата в зависимости от КК.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходим прием телбивудина после проведения сеанса гемодиализа.

• гиперчувствительность к гапептадолу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• в ситуациях, когда противопоказаны препараты - агонисты μ-опиоидных рецепторов, т.е. у пациентов со значительным угнетением дыхания (при невозможности наблюдения или отсутствии реанимационного оборудования), а также у пациентов с обострением или тяжелой бронхиальной астмой или гиперкапнией;
• наличие или подозрение на паралитическую непроходимость кишечника;
• острая интоксикация алкоголем, снотворными препаратами, анальгетиками центрального действия и психотропными препаратами;
• у пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) или принимавших их в течение последних 14 дней;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат Палексия должен применяться с осторожностью:

• при повышенном риске неправильного применения или злоупотребления препаратом;
• при нарушении функции дыхания;
• у пациентов с черепно-мозговой травмой и угнетением сознания;
• у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые увеличивают риск развития судорог;
• у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести;
• у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом;
• у пациентов с пониженным артериальным давлением.

Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата Палексия перед полной отменой. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Палексия с серотонинергическими препаратами.

Применение телбивудина в дозе 600 мг/сут вместе с пегилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз/нед.) и интерфероном альфа; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к телбивудину.

Примерно у 60% пациентов, принимавших препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, наблюдались побочные реакции, преимущественно легкой или умеренной интенсивности. Наиболее частыми из них были нарушения со стороны ЖКТ и ЦНС (тошнота, головокружение, запор, головная боль и сонливость).

В таблице представлены побочные реакции препарата Палексия, выявленные при его применении. Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

* При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о редких случаях ангионевротического отека, анафилаксии и анафилактического шока.

При приеме препарата Палексия внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, длительностью до 1 года отмечены случаи слабо выраженного синдрома отмены при резком прерывании терапии, по тяжести они классифицировались как легкие. Тем не менее, врачи должны принимать во внимание возможность возникновения синдрома отмены и обеспечить необходимое лечение в случае его возникновения.

Риск возникновения суицидальных мыслей выше у пациентов, страдающих от хронической боли. Кроме того, лекарственные препараты с выраженным влиянием на моноаминергическую систему увеличивают риск суицидального поведения у пациентов, страдающих от депрессии, особенно в начале лечения. Клинические исследования и постмаркетинговый опыт применения тапентадола не выявили доказательств повышенного риска. Если возникли указанные в инструкции побочные эффекты, или замечены другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - слабое головокружение (1.5%), головная боль; нечасто - периферическая невропатия, дисгевзия, гипестезия, парестезия, ишиас.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня амилазы в крови, диарея, повышение уровня липазы, тошнота, боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня АЛТ; иногда - повышение уровня АСТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение уровня КФК в крови; иногда - миопатия, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, мышечные спазмы, боль в шее, боль в боку.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость слабой степени; иногда - утомляемость умеренной степени, дискомфорт.

У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Данных о лечении обострений гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет.

Тапентадол - мощный анальгетик, являющийся агонистом опиоидных μ-рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина. Тапентадол непосредственно оказывает анальгетическое действие без участия фармакологически активных метаболитов.

Тапентадол продемонстрировал эффективность при боли ноцицептивного, нейропатического, висцерального генеза и при боли, вызванной воспалительным процессом. В ходе клинических исследований препарата при боли в спине, онкологических и неонкологических болях была подтверждена обезболивающая эффективность тапентадола.

Действие на сердечно-сосудистую систему: при тщательном изучении интервала QT, никаких эффектов от приема терапевтических и превышающих терапевтические доз тапентадола в отношении интервала QT установлено не было. Тапентадол не оказывал значимых эффектов и на другие параметры ЭКГ (ЧСС, интервал PR, комплекс QRS, морфологию зубца Т и U).

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог тимидина. Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения в клетке 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом - тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В. Телбивудин более выражено ингибирует синтез второй (50%-ная эффективная концентрация [ЕС50]=0.12-0.24 мкмоль) молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой (ЕС50=0.4-1.3 мкмоль). Телбивудин-5'фосфат в концентрациях до 100 мкмоль не ингибировал ДНК-полимеразу (α, β или γ) клеток человека. Телбивудин в концентрациях до 10 мкмоль не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты в организме человека.

Телбивудин обладает специфической антивирусной активностью против вируса гепатита В. Не эффективен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ.

При применении телбивудина в течение 104 недель у HBeAg-позитивных пациентов развитие терапевтического ответа (ДНК ВГВ <5 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ и исчезновение HBeAg) отмечалось в 63% случаев, среднее снижение содержания ДНК ВГВ составляло 5.74 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ наблюдалась у 70% пациентов, ДНК ВГВ не определялось (полимеразная цепная реакция) у 56% больных.

У HBeAg -негативных пациентов в течение 104 недель на фоне терапии телбивудином развитие терапевтического ответа (ДНК ВГВ <5 log₁₀ копий/мл, нормализации уровня АЛТ) наблюдалось в 78% случаев, среднее снижение содержания ДНК ВГВ составляло 5 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ наблюдалась у 78% пациентов, ДНК ВГВ не определялось (ПЦР-реакция) у 82% больных.

По данным биопсии на 52 неделе лечения было выявлено снижение выраженности воспаления у 71% больных и улучшение уже имеющихся признаков фиброза по шкале Ishak у 42% больных.

Снижение содержания ДНК ВГВ ниже порога чувствительности (менее 300 копий/мл) при применении телбивудина в дозе 600 мг/сут в течение 104 недель отмечалось у 56.0% HBeAg-позитивных и у 82% HBeAg- негативных пациентов.

В течение данного периода, среди HBeAg-позитивных пациентов, исчезновение HBeAg и HBeAg-сероконверсия отмечались у 35% и 30% больных соответственно.

Применение телбивудина у HBeAg-позитивных пациентов с высокой активностью АЛТ (превышение ВГН более, чем в 2 раза), которые являлись наиболее подходящим контингентом пациентов для лечения интерферонами, показало существенно более высокую пропорцию пациентов, достигших сероконверсии к 104 неделе (36%) , которая сохранялась у большинства пациентов на протяжении 52 недель после отмены терапии.

Для пациентов, у которых концентрация ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови снижается до неопределяемого уровня к 24 неделе лечения препаратом, более характерно развитие сероконверсии HBeAg в анти-НВе, сохранение неопределяемой концентрации ДНК вируса гепатита В, нормального значения уровня АЛТ с минимальным риском развития резистентности в течение 1 года.

Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10 000 мкмоль и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не вызывал изменения интервала QT или каких-либо других параметров ЭКГ.

Вирус гепатита В, устойчивый к противовирусной терапии

Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к ламивудину. In vitro телбивудин активен в отношении M204V (одиночная мутация) ламивудин-резистентного штамма вируса гепатита В, однако не проявляет активности в отношении ламивудин-резистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) вируса гепатита В.

Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к адефовиру. In vitro телбивудин проявляет активность в отношении N236T адефовир-резистентного штамма вируса гепатита В.

Клиническая резистентность к телбивудину, ассоциированная с YMDD мутацией вируса гепатита В (M204V), была незначительной. При лечении телбивудином не выявлялось образования L180M/M204V штаммов, а также ранее неизвестных или специфичных телбивудин-резистентных мутационных штаммов.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность тапентадола после приема внутрь однократной дозы натощак в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет примерно 32% ввиду интенсивного пресистемного метаболизма. C_max тапентадола в плазме крови наблюдаются между 3 и 6 ч после приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Пропорциональный дозе рост AUC (наиболее значимый параметр для лекарственных форм пролонгированного действия) отмечен после приема внутрь таблеток пролонгированного действия в пределах терапевтического диапазона доз.

Долговременный прием тапентадола внутрь дважды в день в дозах 86 мг и 172 мг в таблетках пролонгированного действия показал, что коэффициент накопления равен примерно 1.5, что главным образом определялось по интервалу дозирования и T_1/2 тапентадола. C_ss тапентадола в плазме крови достигается на вторые сутки после начала приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Влияние пищи

AUC и C_max тапентадола возрастали на 8% и 18% соответственно при приеме внутрь таблеток пролонгированного действия после приема жирной высококалорийной пищи. Время достижения C_max откладывается на 1.5 ч при приеме высококалорийной пищи. Это было расценено клинически незначимым. Препарат Палексия можно принимать внутрь как до, так и после приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови низкое и не превышает 20%. Тапентадол имеет большой V_d. После в/в введения тапентадола V_d в терминальной фазе элиминации составляет 540±98 л.

Метаболизм

Тапентадол подвергается выраженному метаболизму. Около 97% соединения метаболизируется. Основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой. После приема внутрь примерно 70% дозы выводится с мочой в виде конъюгированных форм (55% глюкуронида и 15% тапентадола сульфата). Уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УГТ) является основным ферментом, участвующим в процессе глюкуронирования (главным образом изоферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). В общей сложности 3% тапентадола выводится с мочой в неизмененном виде. Тапентадол также метаболизируется до N-дезметилтапентадола (13%) под действием изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и до гидрокситапентадола (2%) под действием изофермента CYP2D6, которые далее подвергаются конъюгации. По этой причине метаболизм тапентадола, опосредованный через систему изоферментов цитохрома Р450, имеет меньшее значение по сравнению с глюкуронированием.

Ни один из метаболитов тапентадола не обладает анальгетическим действием.

Выведение

Тапентадол и его метаболиты выводятся почти полностью (99%) почками. Общий клиренс после в/в введения составляет 1530±177 мл/мин. Конечный T_1/2 после приема тапентадола внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет в среднем 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. AUC тапентадола сходна у пожилых (65-78 лет) и пациентов среднего возраста (19-43 года), при этом у пожилых пациентов средняя величина C_max на 16% ниже, чем у пациентов среднего возраста.

Нарушение функции почек. AUC и C_max тапентадола сопоставимы у пациентов с различной степенью функциональной активности почек (от нормы до тяжелого нарушения). И наоборот, с нарастанием выраженности почечной недостаточности отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида в 1.5, 2.5 и 5.5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек соответственно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени прием тапентадола внутрь характеризовался более высокими значениями AUC и концентрации в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Отношения фармакокинетических показателей тапентадола для групп пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью при сравнении с группой пациентов с нормальной функцией печени составили 1.7 и 4.2 соответственно для AUC; 1.4 и 2.5 соответственно для C_max; и 1.2 и 1.4 соответственно для T_1/2. Скорость образования тапентадола-О-глюкуронида у пациентов с более выраженным нарушением функции печени ниже.

Фармакокинетическое взаимодействие

Тапентадол главным образом метаболизируется посредством 2 фазы (глюкуронирования), и только малое количество метаболизируется через окислительные процессы 1 фазы. Поскольку глюкуронирование является системой высоких возможностей с низким аффинитетом, какое-либо клинически значимое взаимодействие, связанное с глюкуронированием, маловероятно. Это подтверждено опытом одновременного применения тапентадола с напроксеном и пробенецидом, наблюдалось увеличение AUC тапентадола на 17% и 57% соответственно. При одновременном применении с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой никаких изменений фармакокинетических показателей тапентадола не наблюдалось.

При исследовании возможного влияния метоклопрамида и омепразола на абсорбцию тапентадола не выявлено клинически значимого влияния на концентрацию тапентадола в плазме крови.

Тапентадол не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Поэтому клинически значимые взаимодействия, опосредуемые через систему изоферментов цитохрома Р450, маловероятны.

Связывание тапентадола с белками плазмы крови низкое (примерно 20%). По этой причине вероятность фармакокинетического взаимодействия за счет вытеснения из связи с белками плазмы мала.

После приема препарата внутрь в дозе 600 мг C_max телбивудина в плазме крови у здоровых добровольцев составляла 3.69±1.25 мкг/мл и достигалась через 1-4 ч (в среднем через 2 ч). AUC составляла 26.1±7.2 мкг/ч/мл. С_min составляла 0.2-0.3 мкг/мл.

При применении 1 раз/сут равновесное состояние достигается через 5-7 дней с кумуляцией приблизительно в 1.5 раза и предполагаемым T_1/2 15 ч. Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приеме в дозе 600 мг вместе с пищей.

Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3.3%). Кажущийся V_d телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равной степени между плазмой крови и внутриклеточной жидкостью.

Не было выявлено метаболитов телбивудина при применении ¹⁴С-телбивудина у человека.

Телбивудин не является субстратом, ингибитором, или индуктором ферментной системы цитохрома Р450.

После достижения C_max снижение концентрации телбивудина в плазме происходит биэкспоненциально с T_1/2 в конечной фазе 40-49 ч.

Телбивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы появляется в моче в течение 7 дней.

У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≤ 50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности и снижение общего клиренса телбивудина. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%.

Данные о применении тапентадола при беременности ограничены. В исследованиях на животных тератогенного действия, связанного с тапентадолом, не обнаружено. Однако в дозах, превышающих верхнюю границу терапевтической, были выявлены задержка эмбрионального развития и эмбриотоксичность (эффекты на ЦНС, связанные с агонизмом к опиоидным μ-рецепторам). Было выявлено воздействие на постнатальное развитие потомства при назначении тапентадола в дозах, не вызывавших нежелательных явлений у беременных самок.

Применение препарата Палексия при беременности допустимо, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Влияние тапентадола при применении во время родов не известно. Применять тапентадол во время родов и непосредственно перед родами не рекомендуется. В силу сродства тапентадола к опиоидным μ-рецепторам, новорожденные, матери которых принимали тапентадол, должны тщательно наблюдаться в связи с возможностью угнетения дыхания.

Информация по экскреции тапентадола с грудным молоком ограничена. Физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные по тапентадолу указывают на экскрецию с грудным молоком, поэтому риск воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Препарат Палексия не следует назначать в период грудного вскармливания.

Клинических данных о применении телбивудина у беременных женщин нет. Телбивудин можно применять при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о влиянии телбивудина на передачу вируса гепатита В от матери плоду отсутствуют. Следует принять меры для предотвращения неонатального инфицирования вирусом гепатита В.

Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. При необходимости применения телбивудина в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания.

Возможное злоупотребление препаратом

Существует потенциальный риск злоупотребления препаратом Палексия. Это следует учитывать при назначении препарата в ситуациях, когда есть опасность неправильного применения, злоупотребления препаратом или передачи препарата другим лицам.

Все пациенты, получавшие лечение препаратами - агонистами опиоидных μ-рецепторов, подлежат тщательному контролю в отношении злоупотребления препаратом и зависимости.

Угнетение дыхания

В высоких дозах и у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам опиоидных μ-рецепторов тапентадол может провоцировать дозозависимое угнетение дыхания. По этой причине пациентам с нарушением функции дыхания препарат Палексия должен назначаться с осторожностью. Следует рассмотреть возможность применения анальгетиков, не относящихся к агонистам опиоидных μ-рецепторов, а препарат Палексия у таких пациентов должен применяться только под тщательным медицинским наблюдением и в минимальных эффективных дозах. При угнетении дыхания лечение должно проводиться как и в случае угнетения дыхания на фоне применения любого другого агониста опиоидных μ-рецепторов.

Черепно-мозговая травма и повышение внутричерепного давления

Как и при применении других препаратов - агонистов опиоидных μ-рецепторов, тапентадол не должен назначаться пациентам, которые могут оказаться особенно чувствительными к патофизиологическим реакциям, развивающимся при увеличении парциального давления углекислого газа в интракраниальных сосудах и ткани мозга, например, при повышении внутричерепного давления, угнетении сознания или коме. Анальгетики, характеризующиеся сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут маскировать клинические проявления черепно-мозговой травмы. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с черепно-мозговой травмой и опухолями головного мозга.

Судороги

Систематического изучения тапентадола у пациентов с судорожным синдромом не проводилось. Тем не менее, подобно другим анальгетикам со сродством к опиоидным μ-рецепторам, препарат Палексия должен назначаться с осторожностью пациентам с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые подвергают пациента риску развития судорог.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью выявлено соответственно 2-кратное и 4.5-кратное повышение системной экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Препарат Палексия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучался и поэтому противопоказан к применению у данной группы пациентов.

Применение при патологии поджелудочной железы и желчных протоков

Препараты, обладающие сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут вызывать спазм сфинктера Одди. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом.

Синдром отмены

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Возможно появление следующих симптомов: тревога, повышенное потоотделение, бессонница, озноб, боль, тошнота, тремор, диарея, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, пилоэрекция и, редко, галлюцинации. В целях профилактики синдрома отмены рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой.

Снижение АД

Препарат Палексия может вызвать значительное снижение АД особенно у пациентов с гиповолемией или принимающих одновременно с тапентадолом препараты, снижающие тонус периферических сосудов (например, производные фенотиазина, средства для наркоза).

Серотониновый синдром

Имеются сообщения о развитии угрожающего жизни серотонинового синдрома при одновременном применении тапентадола даже в терапевтических дозах с серотонинергическими препаратами: селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, триптанами, препаратами, оказывающими воздействие на серотонинергическую передачу в ЦНС (например, миртазапин, тразодон и трамадол), и препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (например, ингибиторами МАО). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, кома, тахикардия, повышение температуры тела, нарушение координации движений, тошнота, рвота и диарея.

Тапентадол должен применяться с осторожностью у пациентов с адренокортикальной недостаточностью (например, при болезни Аддисона), у пациентов с алкогольным делирием, токсическим психозом, у пациентов с микседемой и гипотиреозом, а также при гипертрофии предстательной железы и стриктурах уретры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Как и другие препараты - агонисты опиоидных μ-рецепторов, Палексия может негативно влиять на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами, т.к. оказывает влияние на ЦНС. Особенно часто такое действие возможно в начале лечения, при любых изменениях дозы препарата, при одновременном приеме с транквилизаторами или алкоголем. Пациенты должны воздерживаться от вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности.

Безопасность и эффективность применения телбивудина у пациентов после трансплантации печени не установлена. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения телбивудина.

Достаточного клинического опыта применения телбивудина у пациентов в возрасте 65 лет и старше нет. Учитывая большую частоту снижения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов у данной категории пациентов, телбивудин следует применять с осторожностью.

Исследований по применению телбивудина у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводилось.

У пациентов, прекративших лечение гепатита В телбивудином, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени в течение, как минимум, нескольких месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости терапию гепатита В целесообразно возобновить.

К 52 неделе лечения телбивудином повышение уровня КФК (степень 3/4) отмечалось у 7.5% пациентов, получавших телбивудин, и у 3.1% пациентов, принимавших ламивудин. Средний уровень КФК был выше у пациентов, принимающих телбивудин. Однако с 53 недели лечения телбивудином увеличения уровня КФК не наблюдалось. В большинстве случаев повышение уровня КФК проходило бессимптомно. Обычно на фоне постоянной терапии телбивудином отмечалось снижение содержания КФК.

В течение нескольких недель, месяцев после начала лечения телбивудином отмечались случаи развития неосложненной миопатии (постоянная диффузная боль и напряжение в мышцах и/или мышечные слабость неясной этологии, вне зависимости от степени и времени повышения уровня КФК). Миопатия также наблюдалась при приеме других синтетических тимидиновых аналогов нуклеозидов.

Пациенты должны немедленно сообщать врачу о любых случаях развития постоянных болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости. При подтверждении миопатии лечение следует прекратить.

Одновременное применение тапентадола с бензодиазепинами, барбитуратами и опиоидами (анальгезирующие, противокашлевые средства и средства для лечения синдрома "отмены") может повысить риск угнетения дыхания. Препараты, угнетающие деятельность ЦНС (бензодиазепины, нейролептики, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, опиоиды, алкоголь), могут усиливать седативный эффект тапентадола и угнетение ЦНС. Если комбинация тапентадола и препаратов, вызывающих угнетение дыхания или ЦНС, необходима, следует решить вопрос о снижении дозы препаратов.

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тапентадола с агонистами-антагонистами опиоидных μ-рецепторов (например, пентазоцин, налбуфин) или частичными агонистами опиоидных μ-рецепторов (например, бупренорфин). При одновременном применении с бупренорфином была отмечена необходимость повышения дозы агонистов опиоидных μ-рецепторов, и в данных обстоятельствах необходим тщательный мониторинг таких побочных эффектов, как угнетение дыхания.

Имеются единичные сообщения о развитии серотонинового синдрома, по времени совпадавшего с одновременным применением тапентадола и серотонинергических препаратов, например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, повышение температуры тела, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклония и диарея. Отмена серотонинергических препаратов обычно приводила к быстрому исчезновению симптомов. Терапия определяется характером и выраженностью симптомов.

Поскольку основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой с участием изоферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, одновременное применение с мощными ингибиторами этих изоферментов (такими как кетоконазол, флуконазол, меклофенамовая кислота) может увеличивать системную экспозицию тапентадола.

Пациентам, находящимся на лечении тапентадолом, следует соблюдать осторожность в начале и при окончании одновременного применения мощных индукторов ферментных систем печени (например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя), поскольку это может привести соответственно к снижению эффективности или риску возникновения побочных эффектов.

Тапентадол противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО или принимавшим их последние 14 дней, т.к. возможно повышение содержания норадреналина, что может вызвать побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипертонический криз.

Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при применении телбивудина с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.

В пилотном клиническом исследовании, посвященном изучению комбинации телбивудина 600 мг/сут и пэгинтерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю п/к), было отмечено повышение риска развития периферической невропатии.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина с препаратами, вызывающими миопатию. При применении телбивудина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, следует оценить ожидаемую пользу от терапии и потенциальный риск развития миопатии, а также обеспечить наблюдение за пациентами для своевременного выявления болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии.

На фоне монотерапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами или их приема в комбинации с антиретровирусными средствами наблюдались случаи развития лактацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом.

Данные по передозировке очень ограничены.

Симптомы: следует ожидать присущих всем препаратам, обладающим центральным анальгетическим действием и характеризующимся сродством к опиоидных μ-рецепторам симптомов - миоз, рвота, коллапс, угнетение сознания вплоть до комы, судороги и угнетение дыхания с возможностью его остановки.

Лечение: лечение передозировки должно быть сосредоточено на устранении симптомов стимуляции опиоидных μ-рецепторов. При подозрении на передозировку тапентадола основное внимание должно быть уделено восстановлению проходимости дыхательных путей и применению управляемой или контролируемой вентиляции легких. Полные антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон, являются специфичными антидотами в отношении угнетения дыхания, связанного с передозировкой наркотических анальгетиков. Угнетение дыхания после передозировки может превышать продолжительность действия антагониста опиоидных рецепторов. Назначение антагониста опиоидных рецепторов не заменяет непрерывного контроля состояния дыхательных путей, контроля нарушений дыхания и кровообращения, развившихся в результате передозировки наркотических анальгетиков. Если ответ на введение антагонистов опиоидных рецепторов недостаточный или кратковременный, возможно дополнительное введение антагониста опиоидных рецепторов.

Очищение ЖКТ может проводиться с целью удаления не абсорбировавшегося тапентадола. Применение активированного угля или промывание желудка может быть выполнено в течение 2 часов после приема внутрь. Перед очищением ЖКТ необходимо обезопасить дыхательные пути.