Палексия и Тайверб

• хронический болевой синдром средней и высокой степени тяжести.

Препарат применяется лишь при болевом синдроме средней и сильной интенсивности, требующем назначения опиоидных анальгетиков.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

• в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклин и таксан, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака.

Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

• в комбинации с трастузумабом у пациентов, у которых имело место прогрессирование рака на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака.

Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

• в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе.

Как и при лечении другими анальгетиками с центральным механизмом действия, дозу препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с выраженностью болевого синдрома, ранее проводимой терапией и возможностью наблюдения за пациентом. Препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует принимать дважды в сутки, приблизительно через каждые 12 часов, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо принять внутрь с достаточным количеством жидкости, не разжевывая, не разламывая и не растворяя.

Начало лечения

Пациенты, не принимающие наркотические анальгетики: терапию следует начинать с дозы 50 мг 2 раза/сут.

Пациенты, принимающие наркотические анальгетики: при переходе с других наркотических анальгетиков на препарат Палексия и выборе начальной дозы следует принимать во внимание характеристики ранее назначавшегося препарата, частоту его приема и среднюю суточную дозу.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

После начала лечения, под тщательным наблюдением врача, дозу следует подбирать индивидуально до достижения адекватного обезболивания при минимуме побочных эффектов. Имеющийся опыт показывает, что режим подбора дозы тапентадола с увеличением на 50 мг 2 раза/сут каждые 3 дня у большинства пациентов оказывается достаточным для достижения адекватного контроля боли.

Суточная доза тапентадола свыше 500 мг в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, не назначалась, поэтому в таких дозах препарат применять не рекомендуется.

Завершение лечения

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой в целях предупреждения развития синдрома отмены.

Взрослые, имеющие хронические заболевания

Коррекции доз у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет, поэтому применение препарата в данной группе пациентов противопоказано.

Коррекции доз у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Палексия пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Лечение таких пациентов тапентадолом в форме таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует начинать с дозы 50 мг не чаще 1 раза/сут. Дальнейшая терапия должна быть направлена на поддержание анальгетического эффекта с приемлемым уровнем переносимости. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому применение в данной группе пациентов противопоказано.

В целом, рекомендованные дозы для пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше) с нормальной функцией печени и почек такие же, как и для пациентов среднего возраста с нормальной функцией почек и печени. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек и печени, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и не превышать рекомендуемые.

Препарат Палексия противопоказан к применению детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

Препарат Тайверб следует принимать за 1 ч до еды или через 1 ч после еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2

• в комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (5 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза капецитабина - 2000 мг/м²/сут, в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла терапии. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.

• в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1000 мг (4 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с трастузумабом.

Рекомендуемая доза трастузумаба - 4 мг/кг, в виде в/в нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг в/в 1 раз в неделю.

Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг (6 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.

Рекомендуемая доза летрозола (одного из возможных препаратов - ингибиторов ароматаз) при приеме в комбинации с лапатинибом составляет 2.5 мг однократно в сутки, ежедневно. В случае, если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего препарата данной группы.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 3 степени или больше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели в меньшей дозе (уменьшенной с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении с ингибитором ароматазы), если ФВЛЖ находится в пределах нормы, и у пациента отсутствуют симптомы сердечной недостаточности. По имеющимся данным, большая часть случаев снижения ФВЛЖ происходит в течение первых 12 недель лечения, однако пока недостаточно данных о длительном воздействии лапатиниба.

Интерстициальная болезнь легких и /или пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита 3-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).

Диарея

Лечение лапатинибом должно быть приостановлено у пациентов с диареей 3-й степени, либо 1-й или 2-й степени с осложненными симптомами (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) (спастические боли в животе от умеренной до тяжелой степени, тошнота или рвота 2-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, выраженные кровотечения или обезвоживание). Лечение лапатинибом может быть возобновлено в более низкой дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут) если выраженность диареи уменьшилась до 1-й степени и ниже. Лечение лапатинибом должно быть полностью прекращено у пациентов с диареей 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).

Прочие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении лечения или перерыве в лечении препаратом может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США). Лечение может быть возобновлено с дозы 1000 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, 1250 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов уменьшилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы.

Особые группы пациентов

Опыта применения препарата у детей нет.

Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, однако маловероятно, что будет требоваться коррекция режима дозирования в связи с тем, что менее 2% введенной дозы выводится почками.

Лапатиниб метаболизируется в печени. Умеренные и тяжелые нарушения функции печени ассоциированы с повышением системной экспозиции на 56% и 85%, соответственно. Следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут (при назначении в комбинации с капецитабином) или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут (при применении в комбинации с ингибитором ароматазы) у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности во время применения лапатиниба необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.

• гиперчувствительность к гапептадолу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• в ситуациях, когда противопоказаны препараты - агонисты μ-опиоидных рецепторов, т.е. у пациентов со значительным угнетением дыхания (при невозможности наблюдения или отсутствии реанимационного оборудования), а также у пациентов с обострением или тяжелой бронхиальной астмой или гиперкапнией;
• наличие или подозрение на паралитическую непроходимость кишечника;
• острая интоксикация алкоголем, снотворными препаратами, анальгетиками центрального действия и психотропными препаратами;
• у пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) или принимавших их в течение последних 14 дней;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат Палексия должен применяться с осторожностью:

• при повышенном риске неправильного применения или злоупотребления препаратом;
• при нарушении функции дыхания;
• у пациентов с черепно-мозговой травмой и угнетением сознания;
• у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые увеличивают риск развития судорог;
• у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести;
• у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом;
• у пациентов с пониженным артериальным давлением.

Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата Палексия перед полной отменой. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Палексия с серотонинергическими препаратами.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (отсутствие опыта применения).
• повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью), при почечной недостаточности тяжелой степени, у пациентов старше 65 лет, одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует избегать одновременного приема с индукторами или мощными ингибиторами изофермента СYР3А4, грейпфрутовым соком; с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 к CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном; с лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

Примерно у 60% пациентов, принимавших препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, наблюдались побочные реакции, преимущественно легкой или умеренной интенсивности. Наиболее частыми из них были нарушения со стороны ЖКТ и ЦНС (тошнота, головокружение, запор, головная боль и сонливость).

В таблице представлены побочные реакции препарата Палексия, выявленные при его применении. Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

* При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о редких случаях ангионевротического отека, анафилаксии и анафилактического шока.

При приеме препарата Палексия внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, длительностью до 1 года отмечены случаи слабо выраженного синдрома отмены при резком прерывании терапии, по тяжести они классифицировались как легкие. Тем не менее, врачи должны принимать во внимание возможность возникновения синдрома отмены и обеспечить необходимое лечение в случае его возникновения.

Риск возникновения суицидальных мыслей выше у пациентов, страдающих от хронической боли. Кроме того, лекарственные препараты с выраженным влиянием на моноаминергическую систему увеличивают риск суицидального поведения у пациентов, страдающих от депрессии, особенно в начале лечения. Клинические исследования и постмаркетинговый опыт применения тапентадола не выявили доказательств повышенного риска. Если возникли указанные в инструкции побочные эффекты, или замечены другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом.

Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Монотерапия лапатинибом

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1% пациентов, получавших лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70% случаев. После отмены лапатиниба, более чем в 70% случаев наблюдались нормализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0.3% пациентов, получавших лапатиниб. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея (которая может приводить к дегидратации, однако в большинстве случаев диарея 1 или 2 степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени OATP1B1 (полипептид, переносящий органические анионы 1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата); часто - поражение ногтей, включая паронихию.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Со стороны организма в целом: очень часто - слабость.

Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сухость кожи.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.

Со стороны ЖКТ: очень часто - стоматит, запор, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, боль в спине.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны психики: очень часто - бессонница.

Со стороны организма в целом: очень часто - воспаление слизистой оболочки рта.

Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности, но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.

Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сухость кожи.

Тапентадол - мощный анальгетик, являющийся агонистом опиоидных μ-рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина. Тапентадол непосредственно оказывает анальгетическое действие без участия фармакологически активных метаболитов.

Тапентадол продемонстрировал эффективность при боли ноцицептивного, нейропатического, висцерального генеза и при боли, вызванной воспалительным процессом. В ходе клинических исследований препарата при боли в спине, онкологических и неонкологических болях была подтверждена обезболивающая эффективность тапентадола.

Действие на сердечно-сосудистую систему: при тщательном изучении интервала QT, никаких эффектов от приема терапевтических и превышающих терапевтические доз тапентадола в отношении интервала QT установлено не было. Тапентадол не оказывал значимых эффектов и на другие параметры ЭКГ (ЧСС, интервал PR, комплекс QRS, морфологию зубца Т и U).

Лапатиниб — это обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕrbВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-HER2 терапии.

Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях HER2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ErbB2).

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность тапентадола после приема внутрь однократной дозы натощак в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет примерно 32% ввиду интенсивного пресистемного метаболизма. C_max тапентадола в плазме крови наблюдаются между 3 и 6 ч после приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Пропорциональный дозе рост AUC (наиболее значимый параметр для лекарственных форм пролонгированного действия) отмечен после приема внутрь таблеток пролонгированного действия в пределах терапевтического диапазона доз.

Долговременный прием тапентадола внутрь дважды в день в дозах 86 мг и 172 мг в таблетках пролонгированного действия показал, что коэффициент накопления равен примерно 1.5, что главным образом определялось по интервалу дозирования и T_1/2 тапентадола. C_ss тапентадола в плазме крови достигается на вторые сутки после начала приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Влияние пищи

AUC и C_max тапентадола возрастали на 8% и 18% соответственно при приеме внутрь таблеток пролонгированного действия после приема жирной высококалорийной пищи. Время достижения C_max откладывается на 1.5 ч при приеме высококалорийной пищи. Это было расценено клинически незначимым. Препарат Палексия можно принимать внутрь как до, так и после приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови низкое и не превышает 20%. Тапентадол имеет большой V_d. После в/в введения тапентадола V_d в терминальной фазе элиминации составляет 540±98 л.

Метаболизм

Тапентадол подвергается выраженному метаболизму. Около 97% соединения метаболизируется. Основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой. После приема внутрь примерно 70% дозы выводится с мочой в виде конъюгированных форм (55% глюкуронида и 15% тапентадола сульфата). Уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УГТ) является основным ферментом, участвующим в процессе глюкуронирования (главным образом изоферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). В общей сложности 3% тапентадола выводится с мочой в неизмененном виде. Тапентадол также метаболизируется до N-дезметилтапентадола (13%) под действием изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и до гидрокситапентадола (2%) под действием изофермента CYP2D6, которые далее подвергаются конъюгации. По этой причине метаболизм тапентадола, опосредованный через систему изоферментов цитохрома Р450, имеет меньшее значение по сравнению с глюкуронированием.

Ни один из метаболитов тапентадола не обладает анальгетическим действием.

Выведение

Тапентадол и его метаболиты выводятся почти полностью (99%) почками. Общий клиренс после в/в введения составляет 1530±177 мл/мин. Конечный T_1/2 после приема тапентадола внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет в среднем 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. AUC тапентадола сходна у пожилых (65-78 лет) и пациентов среднего возраста (19-43 года), при этом у пожилых пациентов средняя величина C_max на 16% ниже, чем у пациентов среднего возраста.

Нарушение функции почек. AUC и C_max тапентадола сопоставимы у пациентов с различной степенью функциональной активности почек (от нормы до тяжелого нарушения). И наоборот, с нарастанием выраженности почечной недостаточности отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида в 1.5, 2.5 и 5.5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек соответственно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени прием тапентадола внутрь характеризовался более высокими значениями AUC и концентрации в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Отношения фармакокинетических показателей тапентадола для групп пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью при сравнении с группой пациентов с нормальной функцией печени составили 1.7 и 4.2 соответственно для AUC; 1.4 и 2.5 соответственно для C_max; и 1.2 и 1.4 соответственно для T_1/2. Скорость образования тапентадола-О-глюкуронида у пациентов с более выраженным нарушением функции печени ниже.

Фармакокинетическое взаимодействие

Тапентадол главным образом метаболизируется посредством 2 фазы (глюкуронирования), и только малое количество метаболизируется через окислительные процессы 1 фазы. Поскольку глюкуронирование является системой высоких возможностей с низким аффинитетом, какое-либо клинически значимое взаимодействие, связанное с глюкуронированием, маловероятно. Это подтверждено опытом одновременного применения тапентадола с напроксеном и пробенецидом, наблюдалось увеличение AUC тапентадола на 17% и 57% соответственно. При одновременном применении с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой никаких изменений фармакокинетических показателей тапентадола не наблюдалось.

При исследовании возможного влияния метоклопрамида и омепразола на абсорбцию тапентадола не выявлено клинически значимого влияния на концентрацию тапентадола в плазме крови.

Тапентадол не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Поэтому клинически значимые взаимодействия, опосредуемые через систему изоферментов цитохрома Р450, маловероятны.

Связывание тапентадола с белками плазмы крови низкое (примерно 20%). По этой причине вероятность фармакокинетического взаимодействия за счет вытеснения из связи с белками плазмы мала.

Всасывание

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет от 50% до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч). С_max достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^max в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл, AUC - 36.2 (23.4-56.0) мкг×ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. При приеме с пищей с низким (5% жира или 500 калорий) или высоким (50% жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (С_max— приблизительно в 2.5 и 3 раза), соответственно.

Распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином плазмы крови.

Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 - АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно. Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ).

Метаболизм

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8.

Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 раза, T_1/2 - в 1.7 раза.

У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут, в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Выведение

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме в однократных дозах.

Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T_1/2 в равновесном состоянии составляет 24 ч.

В основном выводится кишечником - в среднем 27% (от 3% до 67%) в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2% введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56% и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба. Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения.

Данные о применении тапентадола при беременности ограничены. В исследованиях на животных тератогенного действия, связанного с тапентадолом, не обнаружено. Однако в дозах, превышающих верхнюю границу терапевтической, были выявлены задержка эмбрионального развития и эмбриотоксичность (эффекты на ЦНС, связанные с агонизмом к опиоидным μ-рецепторам). Было выявлено воздействие на постнатальное развитие потомства при назначении тапентадола в дозах, не вызывавших нежелательных явлений у беременных самок.

Применение препарата Палексия при беременности допустимо, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Влияние тапентадола при применении во время родов не известно. Применять тапентадол во время родов и непосредственно перед родами не рекомендуется. В силу сродства тапентадола к опиоидным μ-рецепторам, новорожденные, матери которых принимали тапентадол, должны тщательно наблюдаться в связи с возможностью угнетения дыхания.

Информация по экскреции тапентадола с грудным молоком ограничена. Физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные по тапентадолу указывают на экскрецию с грудным молоком, поэтому риск воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Препарат Палексия не следует назначать в период грудного вскармливания.

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, а также, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом.

При применении в дозах, токсичных для матери, лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но в то же время был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Неизвестно, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Противопоказано: детский возраст (отсутствие опыта применения).

Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Возможное злоупотребление препаратом

Существует потенциальный риск злоупотребления препаратом Палексия. Это следует учитывать при назначении препарата в ситуациях, когда есть опасность неправильного применения, злоупотребления препаратом или передачи препарата другим лицам.

Все пациенты, получавшие лечение препаратами - агонистами опиоидных μ-рецепторов, подлежат тщательному контролю в отношении злоупотребления препаратом и зависимости.

Угнетение дыхания

В высоких дозах и у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам опиоидных μ-рецепторов тапентадол может провоцировать дозозависимое угнетение дыхания. По этой причине пациентам с нарушением функции дыхания препарат Палексия должен назначаться с осторожностью. Следует рассмотреть возможность применения анальгетиков, не относящихся к агонистам опиоидных μ-рецепторов, а препарат Палексия у таких пациентов должен применяться только под тщательным медицинским наблюдением и в минимальных эффективных дозах. При угнетении дыхания лечение должно проводиться как и в случае угнетения дыхания на фоне применения любого другого агониста опиоидных μ-рецепторов.

Черепно-мозговая травма и повышение внутричерепного давления

Как и при применении других препаратов - агонистов опиоидных μ-рецепторов, тапентадол не должен назначаться пациентам, которые могут оказаться особенно чувствительными к патофизиологическим реакциям, развивающимся при увеличении парциального давления углекислого газа в интракраниальных сосудах и ткани мозга, например, при повышении внутричерепного давления, угнетении сознания или коме. Анальгетики, характеризующиеся сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут маскировать клинические проявления черепно-мозговой травмы. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с черепно-мозговой травмой и опухолями головного мозга.

Судороги

Систематического изучения тапентадола у пациентов с судорожным синдромом не проводилось. Тем не менее, подобно другим анальгетикам со сродством к опиоидным μ-рецепторам, препарат Палексия должен назначаться с осторожностью пациентам с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые подвергают пациента риску развития судорог.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью выявлено соответственно 2-кратное и 4.5-кратное повышение системной экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Препарат Палексия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучался и поэтому противопоказан к применению у данной группы пациентов.

Применение при патологии поджелудочной железы и желчных протоков

Препараты, обладающие сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут вызывать спазм сфинктера Одди. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом.

Синдром отмены

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Возможно появление следующих симптомов: тревога, повышенное потоотделение, бессонница, озноб, боль, тошнота, тремор, диарея, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, пилоэрекция и, редко, галлюцинации. В целях профилактики синдрома отмены рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой.

Снижение АД

Препарат Палексия может вызвать значительное снижение АД особенно у пациентов с гиповолемией или принимающих одновременно с тапентадолом препараты, снижающие тонус периферических сосудов (например, производные фенотиазина, средства для наркоза).

Серотониновый синдром

Имеются сообщения о развитии угрожающего жизни серотонинового синдрома при одновременном применении тапентадола даже в терапевтических дозах с серотонинергическими препаратами: селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, триптанами, препаратами, оказывающими воздействие на серотонинергическую передачу в ЦНС (например, миртазапин, тразодон и трамадол), и препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (например, ингибиторами МАО). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, кома, тахикардия, повышение температуры тела, нарушение координации движений, тошнота, рвота и диарея.

Тапентадол должен применяться с осторожностью у пациентов с адренокортикальной недостаточностью (например, при болезни Аддисона), у пациентов с алкогольным делирием, токсическим психозом, у пациентов с микседемой и гипотиреозом, а также при гипертрофии предстательной железы и стриктурах уретры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Как и другие препараты - агонисты опиоидных μ-рецепторов, Палексия может негативно влиять на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами, т.к. оказывает влияние на ЦНС. Особенно часто такое действие возможно в начале лечения, при любых изменениях дозы препарата, при одновременном приеме с транквилизаторами или алкоголем. Пациенты должны воздерживаться от вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности.

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Кардиотоксичность

Перед началом лечения необходимо обязательно определять ФВЛЖ, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в допустимых пределах. Во время лечения лапатинибом контроль ФВЛЖ должен быть продолжен, чтобы не пропустить ее снижение за пределы допустимых значений.

Невозможно полностью исключить влияние лапатиниба на интервал QT, поскольку имеются сообщения о случаях незначительного увеличения интервала QT у больных с распространенным опухолевым процессом. Следует соблюдать осторожность при назначении лапатиниба пациентам с сопутствующими факторами, влияющими на увеличение интервала QT (такие как гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT или при одновременном применении препаратов, влияющих на увеличение интервала QT). Концентрация калия и магния в крови должна быть приведена в норму перед началом применения лапатиниба. ЭКГ с контролем интервала QT должна проводится перед началом и на протяжении всего лечения лапатинибом.

Интерстициальная болезнь легких и пневмонит

Имеются сообщения о случаях развития интерстициальной болезни легких и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением для исключения возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита.

Диарея

Имеются сообщения о случаях диареи, в т.ч. диареи тяжелой степени, при лечении лапатинибом. Диарея обычно возникала на ранних этапах лечения лапатинибом, при этом почти у половины таких пациентов диарея возникала в течение первых 6 дней. Диарея обычно длится 4–5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея проявляется, как правило, в легкой степени; диарея 3-й и 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) наблюдается менее чем у 10% и менее чем у 1% пациентов, соответственно. Раннее выявление и своевременное лечение имеют большое значение для оптимального контроля диареи. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что они немедленно должны сообщать о любых изменениях характера стула. Рекомендуется сразу же назначить терапию диареи противодиарейными средствами (например, лоперамидом) после первого случая неоформленного стула. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или в/в), использование антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно, если диарея длится более 24 ч; у пациента наблюдается лихорадка или нейтропения 3-й или 4-й степени), приостановление приема или отмена препарата.

Контрацепция

Во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Гепатотоксичность

Проявления гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ, превышающая ВГН в 3 раза; содержание общего билирубина, превышающее верхнюю границу нормы в 1.5 раза) наблюдались в клинических исследованиях (менее 1% пациентов) и в пострегистрационном периоде. Гепатотоксичность может быть тяжелой. Случаи с летальным исходом были зарегистрированы, хотя причинно-следственная связь с приемом лапатиниба не была установлена. Гепатотоксичность может развиваться в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (аминотрансфераз, билирубина и щелочной фосфатазы) до начала терапии, далее каждые 4-6 недель в течение курса лечения и по клиническим показаниям. При возникновении тяжелых нарушений функции печени необходима отмена лапатиниба, повторное назначение препарата недопустимо.

Пациенты, несущие аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск возникновения гепатотоксичности, связанный с применением лапатиниба. У пациентов, применявших лапатиниб в качестве монотерапии, общий риск развития тяжелого поражения печени (АЛТ более чем в 5 раз выше границы нормы, 3-я степень (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США)) был выше (около 8%) у носителей DQA1*02:01 и DRB1*07:01, чем у не носителей (0.5%). Носительство аллели HLA свойственно (от 15% до 25%) европеоидной, азиатской, африканской и латиноамериканской популяции, но ниже (1%) в японской популяции.

При назначении лапатиниба пациентам с имеющимися тяжелыми нарушениями функции печени в анамнезе рекомендовано снижение дозы лапатиниба.

Одновременное применение ингибиторов или индукторов CYP3A4

Необходимо с осторожностью назначать лапатиниб совместно с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 из-за риска повышения или понижения (соответственно) системного воздействия лапатиниба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и к другими видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на такие виды деятельности. Однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных действий лапатиниба, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение тапентадола с бензодиазепинами, барбитуратами и опиоидами (анальгезирующие, противокашлевые средства и средства для лечения синдрома "отмены") может повысить риск угнетения дыхания. Препараты, угнетающие деятельность ЦНС (бензодиазепины, нейролептики, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, опиоиды, алкоголь), могут усиливать седативный эффект тапентадола и угнетение ЦНС. Если комбинация тапентадола и препаратов, вызывающих угнетение дыхания или ЦНС, необходима, следует решить вопрос о снижении дозы препаратов.

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тапентадола с агонистами-антагонистами опиоидных μ-рецепторов (например, пентазоцин, налбуфин) или частичными агонистами опиоидных μ-рецепторов (например, бупренорфин). При одновременном применении с бупренорфином была отмечена необходимость повышения дозы агонистов опиоидных μ-рецепторов, и в данных обстоятельствах необходим тщательный мониторинг таких побочных эффектов, как угнетение дыхания.

Имеются единичные сообщения о развитии серотонинового синдрома, по времени совпадавшего с одновременным применением тапентадола и серотонинергических препаратов, например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, повышение температуры тела, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклония и диарея. Отмена серотонинергических препаратов обычно приводила к быстрому исчезновению симптомов. Терапия определяется характером и выраженностью симптомов.

Поскольку основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой с участием изоферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, одновременное применение с мощными ингибиторами этих изоферментов (такими как кетоконазол, флуконазол, меклофенамовая кислота) может увеличивать системную экспозицию тапентадола.

Пациентам, находящимся на лечении тапентадолом, следует соблюдать осторожность в начале и при окончании одновременного применения мощных индукторов ферментных систем печени (например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя), поскольку это может привести соответственно к снижению эффективности или риску возникновения побочных эффектов.

Тапентадол противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО или принимавшим их последние 14 дней, т.к. возможно повышение содержания норадреналина, что может вызвать побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипертонический криз.

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A способны влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения мощного ингибитора изофермента CYP3A4 следует уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут или с 1500 мг/сут до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих мощный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента CYP3A4, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Растворимость лапатиниба зависит от рН. Следует избегать сопутствующего применения веществ, увеличивающих рН желудочного сока, так как растворимость и абсорбция лапатиниба может уменьшаться. Ранее проводимое лечение ингибитором протонной помпы (например, эзомепразолом) снижало активность лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста примерно от 40 лет до 60 лет. Поэтому следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам, принимавшим ингибиторы протонной помпы.

Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с мидазоламом для приема внутрь приводит к увеличению AUC мидазолама примерно на 45%. При в/в введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого увеличения AUC. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов для приема внутрь с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Лапатиниб ингибирует изофермент CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами изофермента CYP2C8.

Одновременное применение лапатиниба с паклитакселом в/в повышает воздействие паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатинибом изофермента CYP2C8 и/или Р-гликопротеина. Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при применении комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с паклитакселом.

Одновременное применение лапатиниба с доцетакселом в/в не оказывало значительного влияния на AUC или C_max каких-либо активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении.

Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40%. Точный механизм данного взаимодействия не известен. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с иринотеканом.

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков P-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортный белок P-гликопротеин in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином при приеме внутрь приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-гликопротеина.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры указанных препаратов.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

Данные по передозировке очень ограничены.

Симптомы: следует ожидать присущих всем препаратам, обладающим центральным анальгетическим действием и характеризующимся сродством к опиоидных μ-рецепторам симптомов - миоз, рвота, коллапс, угнетение сознания вплоть до комы, судороги и угнетение дыхания с возможностью его остановки.

Лечение: лечение передозировки должно быть сосредоточено на устранении симптомов стимуляции опиоидных μ-рецепторов. При подозрении на передозировку тапентадола основное внимание должно быть уделено восстановлению проходимости дыхательных путей и применению управляемой или контролируемой вентиляции легких. Полные антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон, являются специфичными антидотами в отношении угнетения дыхания, связанного с передозировкой наркотических анальгетиков. Угнетение дыхания после передозировки может превышать продолжительность действия антагониста опиоидных рецепторов. Назначение антагониста опиоидных рецепторов не заменяет непрерывного контроля состояния дыхательных путей, контроля нарушений дыхания и кровообращения, развившихся в результате передозировки наркотических анальгетиков. Если ответ на введение антагонистов опиоидных рецепторов недостаточный или кратковременный, возможно дополнительное введение антагониста опиоидных рецепторов.

Очищение ЖКТ может проводиться с целью удаления не абсорбировавшегося тапентадола. Применение активированного угля или промывание желудка может быть выполнено в течение 2 часов после приема внутрь. Перед очищением ЖКТ необходимо обезопасить дыхательные пути.

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Симптомы: последствия, связанные с побочными эффектами, в некоторых случаях - изъязвление кожи, синусовая тахикардия (тем не менее, с нормальной ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки. Также наблюдались случаи передозировки без клинических симптомов.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен. Лечение следует проводить по назначению врача.