Панангин Форте и Уфт

Для устранения дефицита калия и магния в составе комбинированной терапии:

• при различных проявлениях ИБС, включая острый инфаркт миокарда;
• при хронической сердечной недостаточности;
• при нарушениях ритма сердца (включая аритмии, вызванные передозировкой сердечных гликозидов).

С осторожностью: беременность (особенно I триместр), период грудного вскармливания.

• лечение метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве препарата первой линии в сочетании с кальция фолинатом;
• лечение опухолей молочной железы, желудка, головы и шеи, печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы, мочевого пузыря и шейки матки.

Перед применением необходимо проконсультироваться с врачом.

Внутрь, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды.

Панангин Форте следует принимать после еды, т.к. кислая среда желудка снижает его эффективность.

Рекомендуемая суточная доза: по 1 таб. 3 раза/сут.

Максимальная суточная доза: по 1 таб. 3 раза/сут.

Стандартная схема лечения: 300-600 мг тегафура (3-6 капс.), разделенные на 2-3 приема. В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами коррекции дозы УФТ не требуется. Доза УФТ может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от переносимости препарата больным. Суточная доза тегафура не должна превышать 600 мг.

При комбинировании с кальция фолинатом дозы препарата УФТ рассчитывают исходя из площади поверхности тела. Исходная доза тегафура 300 мг/м²/сут и урацила 672 мг/м²/сут. Рекомендованная доза кальция фолината 90 мг/сут. УФТ принимают одновременно с кальция фолинатом 3 раза/сут каждые 8 ч по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды. Препараты принимают 28 дней, затем следует перерыв - 7 дней. Общая продолжительность одного курса - 35 дней.

Режим приема и суточные дозы препарата УФТ представлены в таблице:

• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
• острая и хроническая почечная недостаточность;
• гиперкалиемия;
• гипермагниемия;
• болезнь Аддисона;
• AV-блокада I-III степени;
• шок (включая кардиогенный - АД <90 мм рт.ст.);
• нарушение обмена аминокислот;
• тяжелая миастения;
• гемолиз;
• острый метаболический ацидоз;
• состояние дегидратации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: беременность (особенно I триместр) и период грудного вскармливания.

• тяжелые нарушения функции печени;
• угнетение функции костного мозга в результате ранее проводившейся лучевой или химиотерапии;
• подтвержденный дефицит изофермента CYP2A6;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к тегафуру, урацилу или любому другому ингредиенту, входящему в состав препарата.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, неприятные ощущения или жжение в области эпигастрия (у пациентов с анацидным гастритом или холециститом).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны AV-блокада, парадоксальная реакция (увеличение числа экстрасистол).

Со стороны водно-электролитного баланса: возможны гиперкалиемия (тошнота, рвота, диарея, парестезии), гипермагниемия (покраснение лица, чувство жажды, снижение АД, гипорефлексия, угнетение дыхания, судороги).

Если какие-либо из перечисленных побочных реакций становятся серьезными или появляются побочные реакции, не перечисленные в инструкции, пациенту следует обратиться к врачу.

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); в очень редких случаях - панцитопения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, нарушение сознания, бессонница, депрессия, парастезии, экстрапирамидные расстройства, недержание мочи, паралич конечностей, нарушение речи, нарушение походки, головокружение, нарушение памяти, лейкоэнцефалопатия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, стоматит, сухость во рту, анорексия, изжога, рвота, боли в области живота, запор, метеоризм, отсутствие обоняния, вкусовые нарушения, гастрит, изъязвления слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки; наиболее тяжелыми являются диарея, геморрагический, ишемический или некротический энтерит, острый панкреатит, тяжелые нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, цирроз печени.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмия, ишемия и инфаркт миокарда.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, нефротический синдром, анурия, гематурия.

Дерматологические реакции: алопеция, образование волдырей и дерматит (особенно чувствительны ладони и ступни ног), нарушение пигментации кожи, сыпь, зуд, крапивница, повышенная фоточувствительность, дискоидные высыпания, напоминающие СКВ, изменения структуры ногтей.

Важнейшие внутриклеточные катионы калий и магний играют ключевую роль в функционировании многих ферментов, в образовании связей между макромолекулами и внутриклеточными структурами и в механизме мышечной сократимости. Внутри- и внеклеточное соотношение ионов калия, магния, кальция и натрия оказывает влияние на сократимость миокарда. Эндогенный аспартат действует в качестве проводника ионов: обладает высоким сродством к клеткам, благодаря незначительной диссоциации его солей, ионы в виде комплексных соединений проникают внутрь клетки. Калия и магния аспартат улучшает метаболизм миокарда. Недостаток ионов калия и/или магния предрасполагает к развитию артериальной гипертензии, атеросклероза коронарных артерий и возникновению метаболических изменений в миокарде.

Противоопухолевый препарат, содержащий тегафур и урацил в молярном соотношении 1:4.

В организме тегафур трансформируется в активный метаболит 5-фторурацил (5-ФУ), обладающий противоопухолевым действием. Урацил является конкурентным ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), препятствующий разрушению 5-ФУ.

Клинические эффекты 5-фторурацила проявляются действием его двух активных метаболитов: 5-фтордиоксиуридин монофосфата (ФдУМФ), который подавляет синтез ДНК за счет образования третичных комплексонов с тимидилатсинтетазой и внутриклеточных производных фолиевой кислоты, и 5-фторуридин-трифосфата (ФдУТФ), который включается в РНК и нарушает ее функцию.

Благодаря подавляющему действию урацила на ДПД концентрация 5-ФУ, метаболита тегафура, в плазме повышается.

Всасывание

При приеме внутрь калия аспарагинат и магния аспарагинат интенсивно всасываются из кишечника, преимущественно в тонкой кишке.

Выведение

Калия аспарагинат и магния аспарагинат выводятся почками.

Всасывание

После приема внутрь активные вещества быстро всасываются. C_max тегафура, урацила и 5-ФУ достигаются через 1-2 ч. Концентрация урацила после достижения C_max быстро снижается.

В присутствии пищи с высоким содержанием жиров показатель AUC для урацила и 5-ФУ в плазме снижаются на 66% и 37% соответственно по сравнению с приемом УФТ натощак. Концентрации тегафура в плазме изменяются незначительно. Значения C_max тегафура, урацила и 5-ФУ уменьшаются и время их достижения увеличивается.

C_max 5-ФУ составляет 200 нг/мл, достигается через 30-60 мин и остается определяемой в концентрации более 1 нг/мл в течение 8 ч до приема следующей дозы препарата.

C_max и AUC тегафура в плазме крови возрастают пропорционально увеличению принятой внутрь дозы (от 100 мг до 400 мг). Концентрации урацила и 5-ФУ в плазме крови возрастают более чем пропорционально дозе.

После приема внутрь всасывание и выведение тегафура и урацила следуют моноэкспоненциальной кинетике.

Распределение

Связывание тегафура с белками крови составляет 52%, связывание урацила с белками крови ничтожно мало.

Метаболизм

Превращение тегафура в 5-ФУ присходит за счет С-5’окисления (микросомальные ферменты) и гидролиза С-2’(ферменты цитозоля). Микросомальное окисление тегафура происходит частично цитохромом CYP2A6. Ферменты цитозоля, ответственные за метаболизм тегафура, остаются неизвестными. Метаболизм 5-ФУ происходит по пути деградации природного пиримидина - урацила.

Выведение

Менее 20% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 тегафура и урацила после приема препарата внутрь составляют 11 ч и 20-40 мин соответственно. Три гидроксиметаболита тегафура выводятся с мочой. T_1/2 S-тегафура (10.3 ч) в 4 раза превышает T_1/2 R-тегафура (2.4 ч).

Заметной кумуляции тегафура и урацила в течение 28 дневного курса лечения препаратом не наблюдалось.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Метаболизм препарата происходит преимущественно в печени, поэтому нарушения функции почек не будут оказывать существенного влияния на фармакокинетику препарата УФТ.

Применение возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Калия и магния аспарагинат проникает в грудное молоко. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Особое внимание требуется пациентам с заболеваниями, сопровождающимися гиперкалиемией: необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

В каждой таблетке препарата Панангин Форте содержится 280 мг магния аспарагината и 316 мг калия аспарагината, что в 2 раза превышает содержание действующих веществ в препарате Панангин , таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Суточная доза препарата Панангин Форте (по 1 таб. 3 раза/сут), соответствует суточной дозе препарата Панангин (по 2 таб. 3 раза/сут). Прием однократной дозы препарата Панангин Форте в виде одной таблетки делает лечение более удобным для пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования не проводились. Не ожидается влияния на способность управлять транспортными средствами и на работу с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение препарата УФТ следует осуществлять под наблюдением врача. Необходимо периодически проводить анализ крови и функции печени.

При проявлении негематологической токсичности препарата рекомендуется уменьшение суточной дозы препарата на 1 капсулу на протяжении всего оставшегося курса лечения.

При проявлении гематологической токсичности препарата курс лечения препаратами УФТ и кальция фолинатом прерывают до восстановления гранулоцитов до уровня не менее 1500/мкл и тромбоцитов до уровня не менее 100 000/мкл. Доза препарата УФТ в повторном курсе должна быть уменьшена на 1 капсулу.

При изменении дозы препарата УФТ доза кальция фолината не меняется.

При дефиците ДПД риск токсичности препарата возрастает.

Боли в животе и/или диарея могут служить первыми признаками развития тяжелого энтерита. При их появлении лечение препаратом следует прекратить.

Симптомами нарушения функции печени являются потеря аппетита, желтое окрашивание склер глаз (желтуха). При появлении симптомов нарушения функции печени необходимо прекратить прием УФТ и назначить соответствующее лечение.

При появлении симптомов нарушений со стороны ЦНС следует прекратить лечение препаратом УФТ.

У пациентов в возрасте старше 65 лет несколько чаще наблюдаются такие побочные эффекты, как анемия, диарея и воспаление слизистых оболочек ЖКТ.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (триамтерен, спиронолактон), бета-адреноблокаторами, циклоспорином, гепарином, ингибиторами АПФ, НПВП повышается риск развития гиперкалиемии вплоть до появления аритмии и асистолии.

Применение препаратов калия совместно с ГКС устраняет вызываемую ими гипокалиемию.

Под влиянием калия наблюдается уменьшение нежелательных эффектов сердечных гликозидов.

Панангин Форте усиливает отрицательное дромо- и батмотропное действие антиаритмических лекарственных средств.

Препараты магния снижают эффективность неомицина, полимиксина В, тетрациклина и стрептомицина.

Анестетики усиливают угнетающее действие препаратов магния на ЦНС.

При одновременном применении с атракурием, дексаметонием, сукцинилхлоридом и суксаметонием возможно усиление нервно-мышечной блокады.

Кальцитриол повышает концентрацию магния в плазме крови, препараты кальция снижают эффект препаратов магния.

Фармакокинетическое взаимодействие

Лекарственные препараты, обладающие вяжущим и обволакивающим действием, уменьшают всасывание калия и магния аспрагината из ЖКТ, поэтому необходимо соблюдать 3-часовой интервал между приемом внутрь препарата Панангин Форте и указанными выше лекарственными препаратами.

Кальция фолинат, как биомодулятор, способен усиливать противоопухолевое действие 5-ФУ путем стабилизации комплексона тимидилатсинтетазы и ФдУМФ за счет образования внутриклеточного метаболита 5,10-метилентетрагидрофолата. Кальция фолинат при одновременном приеме с препаратом УФТ не оказывает заметного влияния на фармакокинетику тегафура, урацила и 5-фторурацила.

Не следует принимать УФТ одновременно с лекарственными препаратами (например, галоидсодержащими), подавляющими фермент дигидропиримидиндегидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов. При этом риск токсичности УФТ значительно возрастает.

Тегафур частично метаболизируется изоферментом CYP2A6. Поэтому УФТ следует применять с осторожностью в комбинации с субстратами или ингибиторами этого фермента: кумарином, метоксипсораленом, клотримазолом, кетоконазолом, миконазолом.

При передозировке возрастает риск развития гиперкалиемии и гипермагниемии.

Симптомы гиперкалиемии: повышенная утомляемость, миастения, парестезия, спутанность сознания, нарушение сердечного ритма (брадикардия, AV-блокада, аритмии, остановка сердца).

Симптомы гипермагниемии: снижение нейромышечной возбудимости, тошнота, рвота, летаргия, снижение АД. При резком повышении содержания ионов магния в крови - угнетение сухожильных рефлексов, паралич дыхания, кома.

Лечение: проведение симптоматической терапии (в/в введение кальция хлорида в дозе 100 мг/мин раствора), при необходимости - гемодиализ.

Лечение: если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту или произвести промывание желудка; следует установить врачебное наблюдение за пациентом и проводить контроль функции кроветворения и функциональных проб печени. Лечение симптоматическое. Специфический антидот к УФТ неизвестен.