Панимун Биорал и Ротатек

• необходимость подавления иммунитета после трансплантации почек, костного мозга, солидных органов;
• ревматоидный артрит с высокой степенью активности при резистентности к средствам базисной терапии;
• тяжелые формы псориаза и атопического дерматита при неэффективности стандартной терапии;
• нефротический синдром, обусловленный патологией сосудистого клубочка (нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит).

Трансплантация

Взрослым, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций циклоспорина в плазме крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.

При трансплантации почек при применении циклоспорина в дозах менее 3-4 мг/кг и при концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения.

Некоторым пациентам через месяц после трансплантации, при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5 мг/кг.

При трансплантации костного мозга обычно рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием препарата внутрь, переходят на прием в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного окончания курса лечения.

При проведении терапии острой реакции "трансплантат против хозяина" начальная доза циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют терапию примерно через 20 недель. Если после отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию следует проводить заново.

Если при приеме циклоспорина при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции "трансплантат против хозяина" наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы вводить однократно в/в (в соответствующей лекарственной форме).

Длительность применения циклоспорина при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции "трансплантат против хозяина") устанавливается индивидуально.

Другие заболевания

При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозы.

Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.

Длительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.

При тяжелых формах псориаза препарат рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При повторном проведении лечения циклоспорин следует применять в минимальной эффективной дозе.

Если при применении циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут через 6 недель не наступает существенного улучшения, то препарат следует отменить.

Длительность применения составляет, как правило, 12 недель.

При нефротическом синдроме при условии нормальной функции почек взрослым рекомендуется назначать препарат в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям - не более 6 мг/кг, в 2 приема.

Для пациентов с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у детей - более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.

При тяжелых нарушениях функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами ГКС.

Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то препарат следует отменить.

При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6 недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если препарат плохо переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинических проявлений заболевания и переносимости; препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. Не следует превышать суточную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг/сут.

Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.

При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения препарат следует отменить.

При тяжелых формах атопического дерматита для снятия острых симптомов заболевания препарат применяют в суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут.

В единичных наиболее тяжелых случаях требуется применение циклоспорина в начальной дозе 5 мг/кг. При улучшении суточную дозу следует постепенно уменьшить.

Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного улучшения или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, препарат необходимо отменить.

Как правило, для исчезновения клинических симптомов заболевания достаточно терапии в течение 6-8 недель.

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 1 года;
• детский возраст (для лечения псориаза и ревматоидного артрита);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью

• гиперкалиемия;
• гиперурикемия;
• заболевания печени;
• болезнь Бехчета с неврологическими проявлениями;
• черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга, эпилепсия;
• вирусные заболевания, в т.ч. ветряная оспа (существующая в настоящее время или недавно перенесенная, включая недавний контакт с больным), опоясывающий лишай (из-за риска генерализации процесса);
• артериальная гипертензия;
• алкоголизм;
• пациенты пожилого возраста;
• пациенты детского возраста.

Инвагинация кишечника в анамнезе; врожденные пороки развития желудочно-кишечного тракта, предрасполагающие к инвагинации кишечника; иммунодефицит, подозрение на иммунодефицит или ВИЧ-носительство; острые воспалительные процессы, сопровождающиеся высокой температурой (в этих случаях вакцинацию проводят после выздоровления или в стадии ремиссии). Инфекционное заболевание легкой степени тяжести не должно служить причиной отказа от вакцинации; острая форма диареи или рвоты (в этих случаях вакцинацию проводят на стадии ремиссии); повышенная чувствительность к любому компоненту вакцины, введение вакцины в анамнезе.

С осторожностью

При активных заболеваниях ЖКТ, включая хроническую диарею (отсутствие клинических данных); при задержке развития (отсутствие клинических данных); при иммунокомпрометированном состоянии (например, в результате злокачественных новообразований или иммунодепрессивной терапии); при трансфузии крови или продуктов крови, включая иммуноглобулины, менее чем за 42 дня до намеченной вакцинации.

Со стороны пищеварительной системы: возможны ощущение тяжести в эпигастральной области, потеря аппетита, тошнота (особенно в начале лечения), рвота, диарея, панкреатит, отек десен, нарушения функции печени.

Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, парестезии, гиперестезия, эпилептический синдром, заторможенность, дезориентация, возбуждение, нарушение сна, нарушение сознания, зрительные расстройства; редко - отек дисков зрительных нервов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, нефропатия, интерстициальный фиброз, гематурия.

Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко - гипергликемия.

Со стороны эндокринной системы: гипертрихоз, обратимые дисменорея и аменорея.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость, миопатия.

Со стороны системы кроветворения: незначительная анемия; редко - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, респираторный дистресс-синдром; приливы крови к коже лица и верхней части туловища, бронхоспазм, снижение АД, тахикардия; в тяжелых случаях - шок. Возникновение аллергических реакций может быть связано с наличием в составе некоторых лекарственных форм полиоксиэтилированного касторового масла.

Прочие: утомляемость, отечный синдром, увеличение массы тела, жжение в кистях рук и ступнях ног.

Лимфопролиферативные заболевания после трансплантации: лимфома, злокачественные болезни кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит, средний отит.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота; боль в верхних отделах живота, гематохезия; инвагинация кишечника.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь; крапивница.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Общие расстройства: гипертермия.

Иммунодепрессант, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Ингибирует активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезни “трансплантат против хозяина” (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Живая пероральная пентавалентная вакцина, содержащая пять живых реассортантных штаммов ротавируса (бычьих и человеческих). На поверхности четырех вакцинных реассортантов ротавируса экспрессированы один из наружных капсидных белков VP7 (серотипы G1, G2, G3, или G4) человеческого родительского штамма ротавируса и белок VP4 (серотип Р7[5]) бычьего родительского штамма ротавируса (белок VP4 отвечает за прикрепление ротавируса к поверхности клеток). На поверхности пятого реассортанта вируса экспрессирован белок VP4 (серотип Р1А[8]) человеческого родительского штамма ротавируса и наружный капсидный белок VP7 (серотип G6) бычьего родительского штамма ротавируса.

Механизм иммунной защиты организма вакциной от гастроэнтерита, вызванного ротавирусами, до конца не изучен. Взаимосвязь между содержанием антител к ротавирусам после вакцинации ротавирусными вакцинами и степенью защиты против ротавирусного гастроэнтерита не установлена. Вакцина вызывает иммунный ответ, т.е. образование сывороточных нейтрализующих антител, к пяти капсидным белкам ротавирусов человека, содержащихся в реассортантах вакцины (G1, G 2, G,3, G 4 и Р1А[8]).

Опыт применения циклоспорина при беременности ограничен. Данные, полученные у пациентов после трансплантации, показывают, что по сравнению с традиционными методами лечения, циклоспорин не повышает риск отрицательного влияния на течение и исход беременности.

Циклоспорин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях показано, что циклоспорин не оказывает тератогенного действия.

Хорошо переносится и обладает высокой эффективностью по предотвращению ротавирусного гастроэнтерита при применении у детей в возрасте от 6 до 32 недель.

Эффективность и безопасность не были установлены у детей в возрасте младше 6 недель.

По данным клинических исследований вакцинный вирус обнаруживался в кале у 8.9% вакцинированных детей только в течение 1 недели после введения первой дозы вакцины и только у 0.3% детей (1 случай) после введения 3-й дозы. Согласно пострегистрационным данным возможна передача вакцинного вируса невакцинированным лицам. Вакцина должна с осторожностью назначаться детям, находящимся в тесном контакте с людьми с иммунодефицитом (в т.ч. с онкологическими заболеваниями, иммунокомпрометированными или людьми, получающими иммуносупрессивную терапию). Следует соблюдать особые гигиенические правила при контакте с калом вакцинированного ребенка.

В связи с недостаточностью клинических данных не рекомендуется назначение вакцины при бессимптомной ВИЧ-инфекции.

У детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом были отмечены случаи гастроэнтерита, вызванного штаммами ротавируса, входящими в вакцину.

Как и любая другая вакцина, не может обеспечить полную защиту всех вакцинированных. Эффективна только против ротавирусной инфекции и не защищает от гастроэнтерита, вызванного другими патогенными микроорганизмами.

При решении о вакцинации ребенка с тяжелой степенью недоношенности (беременность ≤28 недель, но не менее 25 недель), особенно имеющего в анамнезе незрелость органов дыхания, необходимо учитывать тот факт, что польза иммунизации против ротавирусной инфекции у данной группы пациентов высока, и не следует ни отказываться от вакцинации, ни переносить ее сроки. Однако учитывая потенциальный риск апноэ, проведение первой вакцинации недоношенного младенца предпочтительно делать в условиях стационара с возможностью, врачебного наблюдения за состоянием такого пациента в течение 48-72 ч.

Препараты калия или калийсберегающие диуретики - повышение риска развития гиперкалиемии.

Ингибиторы АПФ, противовирусные препараты, антибиотики группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицин B, триметоприм, ко-тримоксазол, колхицин, ципрофлоксацин, мелфалан - повышение нефротоксичности циклоспорина.

НПВС - риск возникновения побочных эффектов со стороны почек. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдается значительное увеличение биодоступности диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака связано, по-видимому, с ингибированием его метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Возможно уменьшение клиренса дигоксина, колхицина, ловастатина, правастатина, симвастатина, преднизолона, что может привести к усилению токсических эффектов: гликозидная интоксикация при применении дигоксина и проявления токсичности колхицина, ловастатина, правастатина и симвастатина в отношении мышц, в частности появление мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях - рабдомиолиз.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме - эритромицин, кларитромицин, джозамицин, доксициклин, хлорамфеникол, рокситромицин, мидекамицин, кетоконазол, флуконазол (по-видимому, в высоких дозах), итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, пропафенон, амиодарон, карведилол, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холовая кислота и ее производные.

Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме - барбитураты, карбамазепин, фенитоин; метамизол, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, гризеофульвин, тербинафин, октреотид, пробукол, орлистат, троглитазон, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Нypericum perforatum).

Преднизолон, метилпреднизолон - отмечалось, что циклоспорин снижает клиренс преднизолона, а лечение высокими дозами преднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови. Метилпреднизолон повышает концентрацию циклоспорина в крови.

Глибенкламид - возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови в равновесном состоянии.

Диуретики - повышается риск развития нарушений функции почек.

Доксорубицин - увеличение концентрации доксорубицина в плазме крови и повышение его токсичности.

Метотрексат - увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови, повышение частоты развития нефротоксического действия и артериальной гипертензии.

Мелфалан (при в/в введении в высоких дозах) - возможно развитие тяжелой почечной недостаточности.

Тенипозид - уменьшение клиренса тенипозида, увеличение его T_1/2, повышение токсичности.

Варфарин - уменьшение эффективности циклоспорина и варфарина.

Эналаприл - возможно развитие острой почечной недостаточности.

Нифедипин - усиление гиперплазии десен.

Цизаприд - увеличение его C_max циклоспорина в плазме крови и скорости всасывания.

Хинидин и его производные, теофиллин и его производные - возможно усиление эффектов хинидина и его производных, теофиллина и его производных.

Имипинема в комбинации с циластатином - возможно повышение концентрации циклоспорина, что может привести к появлению симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).

Другие иммунодепрессанты - повышение риска развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.