Панклав и Эпостим

Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой показана для лечения бактериальных инфекций следующих локализаций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:

• инфекции верхних дыхательных путей (включая инфекции ЛOP-органов), например, рецидивирующий тонзиллит, синусит, средний отит, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* и Streptococcus pyogenes;
• инфекции нижних дыхательных путей, например, обострения хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae* и Moraxella catarrhalis*;
• инфекции мочеполового тракта, например, цистит, уретрит, пиелонефрит; инфекции женских половых органов, обычно вызываемые видами семейства Enterobacteriaceae* (преимущественно Escherichia coli*), Staphylococcus saprophyticus и видами рода Enterococcus, а также гонорея, вызываемая Neisseria gonorrhoeae*;
• инфекции кожи и мягких тканей, обычно вызываемые Staphylococcus aureus*, Streptococcus pyogenes и видами рода Bacteroides*;
• инфекции костей и суставов, например, остеомиелит, обычно вызываемый Staphylococcus aureus*, при необходимости возможно проведение длительной терапии;
• одонтогенные инфекции, например, периодонтит, одонтогенный верхнечелюстной синусит, тяжелые дентальные абсцессы с распространяющимся целлюлитом;
• другие смешанные инфекции (например, септический аборт, послеродовой сепсис, интраабдоминальный сепсис) в рамках ступенчатой терапии.

* Отдельные представители указанного рода микроорганизмов, продуцируют β-лактамазу, что делает их нечувствительными к амоксициллину.

Инфекции, вызванные чувствительными к амоксициллину микроорганизмами, можно лечить препаратом Панклав, поскольку амоксициллин является одним из его действующих веществ.

Амоксициллин с клавулановой кислотой также показан для лечения смешанных инфекций, обусловленных микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, а также микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазу, чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьируется в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности. В случае необходимости следует проводить сбор микробиологических образцов и анализ на бактериологическую чувствительность.

Симптоматическая анемия при хроническом заболевании почек у пациентов, находящихся на диализе; симптоматическая анемия почечного генеза у пациентов, еще не получающих диализ; лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с солидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию; профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750-1500 г до 34-й недели беременности. Увеличение объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии. Следует принимать во внимание зарегистрированный риск возникновения тромбоэмболических явлений. Использование по этому показанию показано только у пациентов с умеренной анемией (Hb 100-130 г/л (6.21-8.07 ммоль/л), без дефицита железа), если получить достаточное количество консервированной крови невозможно, а плановое крупное элективное оперативное вмешательство может потребовать большого объема крови (>4 единиц для женщин или >5 единиц для мужчин).

Препарат принимают внутрь.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек пациента, а также от степени тяжести инфекции.

Для снижения потенциально возможных нарушений со стороны ЖКТ и для оптимизации всасывания препарат следует принимать в начале приема пищи.

Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней.

Лечение не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.

При необходимости возможно проведение ступенчатой терапии (вначале в/в введение комбинации амоксициллин+клавулановая кислота в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для в/в введения с последующим переходом на амоксициллин+клавулановая кислота в лекарственных формах для перорального применения).

Взрослые и дети 12 лет и старше или с массой тела 40 кг и более

При инфекциях легкой и средней степени тяжести – по 1 таб. 250 мг+125 мг 3 раза/сут.

При тяжелом течении инфекций – по 1 таб. 500 мг+125 мг 3 раза/сут.

Две таблетки препарата Панклав по 250 мг+125 мг не эквивалентны одной таблетке препарата Панклав по 500 мг+125 мг, поскольку они содержат разное количество клавулановой кислоты.

Дети младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг

У детей до 12 лет рекомендуется использовать другие лекарственные формы амоксициллина c клавулановой кислотой.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции режима дозирования. У пожилых пациентов с нарушениями функции почек дозу следует корректировать так, как это указано для взрослых с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция режима дозирования основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина и значении КК.

В большинстве случаев, по возможности, следует отдавать предпочтение парентеральной терапии.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Коррекция режима дозирования основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

• 1 таб. 500 мг+125 мг в один прием каждые 24 ч. Во время сеанса диализа дополнительно 1 доза (1 таб.) и еще 1 таб. в конце сеанса диализа (для компенсации снижения сывороточных концентраций амоксициллина и клавулановой кислоты).

Или

• 2 таб. 250 мг+125 мг в один прием каждые 24 ч. Во время сеанса диализа дополнительно 1 доза (1 таб.) и еще 1 таб. в конце сеанса диализа (для компенсации снижения сывороточных концентраций амоксициллина и клавулановой кислоты).

Пациенты с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени. Недостаточно данных для изменения в рекомендации режима дозирования у таких пациентов.

• нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в анамнезе;
• детский возраст до 12 лет или масса тела менее 40 кг;
• повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата, бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллины, цефалоспорины) в анамнезе.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции печени.

Повышенная чувствительность к эпоэтину бета в анамнезе; неконтролируемая артериальная гипертензия; инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующего месяца, нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен (при венозной тромбоэмболии в анамнезе) - при назначении для увеличения объема донорской крови для аутогемотрансфузии.

С осторожностью

Рефрактерная анемия при наличии бласттрансформированных клеток, тромбоцитоз, эпилепсия и хроническая печеночная недостаточность. Масса тела менее 50 кг для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), неизвестная частота - не может быть оценена, исходя из имеющихся данных. Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - обратимая лейкопения (включая нейтропению), обратимая тромбоцитопения; очень редко - обратимый агранулоцитоз и обратимая гемолитическая анемия, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени, эозинофилия, тромбоцитоз, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль; очень редко - обратимая гиперактивность, судороги (судороги могут наблюдаться у пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата), бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения.

Со стороны ЖКТ: у взрослых очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота; у детей часто- диарея, тошнота, рвота; у всей популяции тошнота наиболее часто была связана с использованием высоких доз препарата (если после начала приема препарата наблюдаются нежелательные реакции со стороны ЖКТ, они могут быть устранены, если принимать препарат в начале приема пищи); нечасто - нарушение пищеварения; очень редко - антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный колит и геморрагический колит), черный "волосатый" язык, гастрит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - умеренное повышение активности АСТ и/или АЛТ (данная реакция наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако клиническая значимость ее неизвестна); очень редко - гепатит и холестатическая желтуха (данные реакции наблюдаются у пациентов, получающих терапию другими антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами), увеличение концентрации билирубина и ЩФ. Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные реакции очень редко наблюдаются у детей.

Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель по завершении терапии. Нежелательные реакции, как правило, обратимы. Нежелательные реакции со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - многоформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез; неизвестная частота - лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, гипертонический криз, тромбозы шунтов.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия (чаще при гипертонических кризах), головная боль, спутанность сознания.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - тромбоцитоз, тромботические осложнения.

Со стороны системы кроветворения: парциальная красноклеточная аплазия (ПККА).

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания ферритина в плазме с одновременным повышением показателя гемоглобина, увеличение уровня калия и фосфатов в плазме.

Прочие: гриппоподобный синдром, местные реакции.

Механизм действия

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время амоксициллин подвержен разрушению β-лактамазами и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.

Клавулановая кислота – ингибитор β-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр β-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных β-лактамаз, которые чаще всего обусловливают резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных β-лактамаз 1 типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.

Присутствие клавулановой кислоты в препарате Панклав защищает амоксициллин от разрушения ферментами – β-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:

• грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes^1,2, Streptococcus agalactiae^1,2, Streptococcus spp. (другие β-гемолитические стрептококки)^1,2, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)¹, Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), коагулаза-негативные стафилококки (чувствительные к метициллину);
• грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.;
• грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae¹, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis¹, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae;
• грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.;
• прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:

• грамотрицательные аэробы: Escherichia coli¹, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae¹, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.;
• грамположительные аэробы: Corynebacterium spp., Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae^1,2, стрептококки группы Viridans.

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:

• грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica;
• прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp., Coxiella burnetii, Mycoplasma spp.

¹ Для данных бактерий клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.

² Штаммы этих видов бактерий не продуцируют β-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Рекомбинантный эритропоэтин человека (очищенный гликопротеин), состоящий из 165 аминокислот, который, являясь митогенным фактором и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов из частично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза. Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину человека.

Эпоэтин бета после в/в и п/к введения увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов и уровень гемоглобина, а также скорость включения железа (⁵⁹Fe) в клетки, специфически стимулирует эритропоэз, не влияя на лейкопоэз. Цитотоксического действия эпоэтина бета на костный мозг или на клетки кожи человека не выявлено.

Всасывание

Оба действующих вещества препарата Панклав, амоксициллин и клавулановая кислота, быстро и полностью всасываются из ЖКТ после перорального приема. Абсорбция действующих веществ препарата Панклав оптимальна в случае приема препарата в начале приема пищи.

Ниже показаны данные фармакокинетических параметров амоксициллина и клавулановой кислоты, полученные в разных исследованиях, когда здоровые добровольцы натощак принимали:

• 1 таблетку амоксициллин+клавулановая кислота, 250 мг+125 мг (375 мг);
• 2 таблетки амоксициллин+клавулановая кислота, 250 мг+125 мг (375 мг);
• 1 таблетку амоксициллин+клавулановая кислота, 500 мг+125 мг (625 мг);
• 500 мг амоксициллина;
• 125 мг клавулановой кислоты.

Основные фармакокинетические параметры:

Распределение

Как и при в/в введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой, терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).

Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% амоксициллина в плазме крови.

В исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции амоксициллина и/или клавулановой кислоты в каком-либо органе.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным молоком.

Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.

Метаболизм

10-25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидроксибутан-2-она и выводится почками, через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60-70% амоксициллина и 40-65% клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 ч после приема внутрь 1 таблетки амоксициллин+клавулановая кислота, 250 мг+125 мг или 500 мг+125 мг.

Одновременное введение пробенецида замедляет выведение амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

После п/к введения C_max в плазме достигается через 12-28 ч. Биодоступность эпоэтина бета при п/к введении - 23-42% по сравнению с в/в введением. V_d равен ОЦК или в 2 раза превышает его. T_1/2 в конечной фазе - 13-28 ч. После в/в введения T_1/2 активного вещества составляет 4-12 ч. T_1/2 терминальной фазы при п/к введении больше, чем после в/в введения, и составляет в среднем 13-28 ч.

Беременность

В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральное и парентеральное введение комбинации амоксициллин+клавулановая кислота не вызывало тератогенных эффектов.

В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия препаратом может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Как и все лекарственные препараты, комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой можно применять во время грудного вскармливания. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых количеств действующих веществ препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание.

При беременности и в период грудного вскармливания эпоэтин бета применяют только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

В экспериментальных исследованиях тератогенного действия не выявлено.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и схемах.

При лечении анемии, ассоциированной с хроническим заболеванием почек, эпоэтин бета не следует назначать детям в возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Перед началом лечения препаратом Панклав необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие вещества, вызывающие аллергическую реакцию у пациента.

Описаны серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Панклав и начать соответствующую альтернативную терапию. При серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно ввести пациенту эпинефрин. Могут потребоваться также оксигенотерапия, в/в введение ГКС и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат Панклав не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Длительное лечение препаратом Панклав может приводить к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.

Антибиотико-ассоциированный колит отмечался на фоне терапии практически всеми антибактериальными препаратами, включая амоксициллин, степень тяжести может быть от легкой до угрожающей жизни. Таким образом, важно рассмотреть этот диагноз у пациентов с диареей, возникшей во время или после введения любого из антибиотиков. При развитии антибиотико-ассоциированного колита прием препарата Панклав необходимо незамедлительно отменить, проконсультироваться с врачом и начать соответствующее лечение. В этой ситуации препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

В целом, комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой переносится хорошо и обладает свойственной всем пенициллинам низкой токсичностью. Во время длительной терапии препаратом рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и кроветворения.

Побочные эффекты со стороны печени отмечались преимущественно у мужчин и пожилых пациентов и могли быть связаны с продолжительным лечением. У детей эти явления отмечались очень редко. Во всех группах пациентов признаки и симптомы появляются, как правило, во время или вскоре после окончания лечения, однако в отдельных случаях они могут проявиться через несколько недель после окончания лечения. Обычно они обратимы. Побочные эффекты со стороны печени могут быть тяжелыми, очень редко сообщалось о смертельных исходах. Почти во всех случаях они отмечались у пациентов с тяжелым основным заболеванием либо же при одновременном применении других лекарственных препаратов, способных воздействовать на печень.

У пациентов, получавших комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой совместно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами, в редких случаях сообщалось об увеличении протромбинового времени (повышении MHO). При совместном назначении непрямых (пероральных) антикоагулянтов с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой необходим контроль соответствующих показателей. Для поддержания необходимого эффекта пероральных антикоагулянтов может потребоваться коррекция их дозы.

У пациентов с нарушением функции почек дозу препарата следует снижать соответственно степени нарушения.

У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия, преимущественно при парентеральной терапии. Во время введения больших доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

Прием комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой внутрь приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

Клавулановая кислота может вызвать неспецифическое связывание иммуноглобулина G и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.

Злоупотребление и лекарственная зависимость

Не наблюдалось лекарственной зависимости, привыкания и реакций эйфории, связанных с употреблением комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку препарат может вызывать нежелательные реакции (например, головокружение, судороги), необходимо предупредить пациентов о мерах предосторожности при управлении транспортным средством или работе с движущимися механизмами.

На фоне терапии эпоэтином бета следует регулярно контролировать показатели тромбоцитов, гематокрита и гемоглобина.

Следует с осторожностью применять эпоэтин бета при рефрактерной анемии при наличии бласттрансформированных клеток, эпилепсии, тромбоцитозе и хронической печеночной недостаточности.

Терапевтическая эффективность эпоэтина бета может уменьшиться при дефиците железа, фолиевой кислоты, витамина B₁₂.

Следует исключить дефицит железа до начала лечения эпоэтином бета, а также в течение всего периода терапии. При необходимости может быть назначена дополнительная терапия препаратами железа в соответствии с клиническими рекомендациями.

Эффективность лечения уменьшается при дефиците железа в организме, при инфекционных и воспалительных заболеваниях, гемолизе.

Нельзя полностью исключить возможность влияния эпоэтина бета на рост некоторых типов опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.

На фоне применения эпоэтина бета необходимо контролировать уровень АД, обращая внимание на возникновение или усиление необычных головных болей. При этом может потребоваться коррекция проводимой терапии или назначение антигипертензивных средств.

С осторожностью применяют при эпилепсии, тромбоцитозе, печеночной недостаточности, сосудистой недостаточности, при злокачественных новообразованиях; у пациентов с нефросклерозом, не получающим гемодиализ, поскольку возможно более быстрое ухудшение функции почек.

Решение о применении эпоэтина бета у пациентов с нефросклерозом, не получающих диализ, необходимо принимать индивидуально, так как нельзя полностью исключить возможность более быстрого ухудшения функции почек. В большинстве случаев одновременно с повышением гемоглобина снижается концентрация ферритина в сыворотке. Уровень ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если он составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа.

Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, также должны получать дополнительно адекватное количество железа до нормализации показателей ферритина.

Одновременное применение комбинации амоксициллин+клавулановая кислота и пробенецида не рекомендовано. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, поэтому одновременное применение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и пробенецида может приводить к повышению и персистенции в крови концентрации амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола.

Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции, поэтому одновременное применение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и метотрексата может увеличить токсичность метотрексата. Как и другие антибактериальные препараты, комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой может оказывать влияние на кишечную микрофлору, приводя к снижению всасывания эстрогенов из ЖКТ и снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов. В литературе описываются редкие случаи увеличения MHO у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного назначения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой с антикоагулянтами протромбиновое время или MHO должны тщательно контролироваться; при назначении или отмене комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для приема внутрь.

У пациентов, получающих микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой, наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения концентрации, наблюдавшиеся до введения препарата, не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты.

При одновременном применении препаратов, влияющих на кроветворение (например, препаратов железа), может усиливаться стимулирующее действие эпоэтина бета.

Эпоэтин бета нельзя смешивать с растворами других лекарственных средств.

Симптомы

Могут наблюдаться симптомы со стороны ЖКТ и нарушения водно-электролитного баланса. Описана амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводившая к развитию почечной недостаточности. Судороги могут возникать у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, получавших высокие дозы препарата.

Лечение

При появлении симптомов со стороны ЖКТ - симптоматическая терапия, особое внимание следует уделять нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

Результаты проспективного исследования, которое было проведено с участием 51 ребенка в токсикологическом центре, показали, что введение амоксициллина в дозе менее чем 250 мг/кг не приводило к значимым клиническим симптомам и не требовало промывания желудка.