Панкреофлат и Феморикс

• нарушение функции поджелудочной железы (недостаточность внешнесекреторной функции), например, хронические панкреатиты и ахилия желудка;
• нарушения пищеварения в случае заболеваний печени и желчевыводящих путей;
• нарушение пищеварения после операций на желудке и тонкой кишке, особенно, если эти заболевания связаны с повышенным газообразованием и скоплением газов в кишечнике (метеоризм).

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, во время или после еды.

Взрослым назначают по 1-2 таб. с каждым приемом пищи.

Детям в возрасте 12 лет и старше режим дозирования устанавливают индивидуально.

Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Принимают внутрь в дозе 14 мг 1 раз/сут.

• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью препарат следует назначать на ранних стадиях острого панкреатита и при обострении хронического, а также при непереносимости галактозы, лактазной недостаточности и нарушениях всасывания глюкозы-галактозы.

Тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелый иммунодефицит (в т.ч. СПИД), тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению, тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа, тяжелые активные инфекции, тяжелая гипопротеинемия; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к терифлуномиду; беременность; женщины с сохранным детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции, и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0.02 мг/л; период лактации (грудного вскармливания).

Дерматологические реакции: возможны аллергические реакции (в случае непереносимости какого-либо компонента препарата).

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, дискомфорт в области желудка, запор, диарея, тошнота, рвота, гиперурикозурия, повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Инфекции: часто - грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, оральный герпес, инфекции зубов, ларингит, микоз стоп; неизвестно - тяжелые инфекции,
включая сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия, уменьшение количества лейкоцитов; нечасто - тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты <100×10⁹/л).

Со стороны иммунной системы: часто - смешанные аллергические реакции легкой степени; неизвестно - реакции гиперчувствительности (немедленные или отсроченные), включая анафилактический шок и отек Квинке.

Психические нарушения: часто - тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, синдром запястного канала; нечасто - гиперестезия, невралгия, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, увеличение активности АЛТ ; часто - боль в верхних отделах живота, рвота, зубная боль, увеличение активности ГГТ, АСТ; неизвестно - панкреатит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, угревая сыпь; неизвестно - тяжелые кожные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетные боли, миалгия, артралгия, увеличение уровня КФК в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - меноррагия.

Общие реакции: часто - боли, уменьшение массы тела; неизвестно - посттравматическая боль.

Ферментный препарат. Компенсирует недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Панкреатин - порошок поджелудочной железы свиньи, содержащий ферменты: липазу, альфа-амилазу, трипсин, химотрипсин и др.

Липаза отщепляет жирные кислоты по позициям 1 и 3 триглицеридов. Свободные жирные кислоты, образующиеся при этом расщеплении, всасываются, главным образом, из верхнего отдела тонкой кишки при участии желчных кислот.

Трипсин образуется из трипсиногена под действием энтерокиназы в тонкой кишке. Он расщепляет связи между пептидами, в которых принимали участие в основном лизин или аргинин. По результатам клинических исследований трипсин ингибирует секрецию поджелудочной железы по механизму обратной связи. Полагают, что болеутоляющий эффект панкреатина, описанный в некоторых исследованиях связан именно с этим.

Альфа-амилаза, как и эндоамилаза, расщепляет полисахариды, содержащие глюкозу.

Диметикон, входящий в состав Панкреофлата, устраняет повышенное накопление газа в тонком кишечнике. Он является химически инертным веществом, механизм действия которого основан на изменении поверхностного натяжения пузырьков газа в кишечнике. Эти пузырьки лопаются, и газ, находящийся в них, высвобождается, после чего всасывается или выводится естественным путем.

Иммуномодулирующее лекарственное средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдигидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo.Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo.Точный механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов.

Панкреатин и диметикон не всасываются из ЖКТ.

Среднее значение T_max в плазме составляет от 1 до 4 часов после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%). Связывание терифлуномида с белками плазмы высокое - более 99%, вероятно, с альбумином. Основная часть распределяется в плазме. Подвергается реабсорбции в кишечнике. Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным компонентом, определяемым в плазме. T_1/2 после многократного приема составляет 19 дней. После однократного в/в введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30.5 мл/ч. Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения колестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике.

Данных о токсическом действии на репродуктивную функцию и развитие плода нет.

Однако поскольку безопасность применения препарата Панкреофлат при беременности и в период лактации изучена недостаточно, следует соблюдать осторожность при его назначении.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность.

Риск эмбриофетальной токсичности у мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

До начала лечения следует провести следующие исследования: измерение АД, определение активности АЛТ, общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение количества тромбоцитов в крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры: АД, активность АЛТ.

В случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ оно может продолжаться до 2-х лет. Выведение препарата можно ускорить посредством процедуры ускоренного выведения. Процедура ускоренного выведения может быть использована в любое время после прекращения приема терифлуномида.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Эти нежелательные реакции происходили в основном в первые 6 месяцев лечения.

Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе входят в группу риска ухудшения функции печени на фоне приема терифлуномида. В данной группе пациентов симптомы поражения печени следует тщательно мониторировать.

Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Поскольку терифлуномид характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы, в основном с альбумином, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

В случае повышения АД необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать у пациентов, имеющих серьезные активные инфекции, до полного выздоровления.

С учетом иммуномодулирующего эффекта терифлуномида, в случае развития у пациента серьезной инфекции, необходимо рассмотреть необходимость приостановки лечения препаратом, и перед возобновлением терапии выведения оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным T_1/2 необходимо рассмотреть необходимость проведения ускоренной элиминации с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез на скрининге, перед началом приема терифлуномида необходимо пройти соответствующее лечение.

На фоне терапии интерстициальные заболевания легких могут развиваться остро.

Легочные симптомы, такие как постоянный кашель и одышка, могут стать причиной прекращения терапии и проведения дальнейшего обследования.

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костномозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии терифлуномидом повышен. В случае развития указанных нежелательных реакций необходимо рассмотреть возможность применения процедуры ускоренного выведения для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме.
В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, прием терифлуномида и любого другого миелосупрессирующего препарата должен быть прекращен. Необходимо рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.

В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если при развитии реакций со стороны кожи и/или слизистых подозреваются серьезные генерализованные кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз - синдром Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить, а также следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не следует вновь назначать терифлуномид.

Если у пациента, принимавшего терифлуномид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть возможность прекращения приема терифлуномида и проведение процедуры ускоренного выведения.

Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, совместный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Переход на или с терифлуномида На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терифлуномида.

В связи с длительным T_1/2 натализумаба одновременная экспозиция и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии терифлуномидом в течение 2-3 месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на терифлуномид.

С учетом T_1/2 финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терифлуномид.

При рассеянном склерозе медиана T_1/2 была приблизительно 19 дней после повторяемых доз в 14 мг. Если принято решение об остановке лечения терифлуномидом в ходе интервала в 5 T_1/2 (приблизительно 3.5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной экспозиции с терифлуномидом. Это может привести к аддитивному эффекту на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Одновременное применение антацидных препаратов, содержащих магния карбонат и/или алюминия гидроксид, может привести к снижению эффективности диметикона.

Не было отмечено клинически значимого взаимодействия панкреатина с другими лекарственными средствами.

Одновременное длительное применение (600 мг 1 раз/сут в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А), а также индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP), и терифлуномида привели к снижению воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYPи белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечных циклов и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.

Было отмечено увеличение среднего значения C_max и AUC для репаглинида (1.7- и 2.4-кратное соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, следует применять с осторожностью.

После приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения C_max и AUC_0-24 для этинилэстрадиола (1.58- 1.54-кратное соответственно), и C_max и AUC_0-24 левоноргестрела (1.33- и 1.41-кратное, соответственно). При том, что такое взаимодействие терифлуномида не должно оказывать неблагоприятного воздействия на эффективность пероральных контрацептивов, следует учитывать тип и дозу пероральных контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.

Повторные дозы терифлуномида снизили среднее значение C_max и AUC кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением терифлуномида следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности этих продуктов.

Повторные дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику S-варфарина, что показывает, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% максимального значения МНО при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный последующий и текущий контроль МНО.

Наблюдается увеличение концентрации C_max и AUC (1.43- и 1.54-кратное соответственно) цефаклора после повторных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид является ингибитором переносчиков органических анионов 3 (ПОА3) in vivo. Поэтому следует проявлять осторожность, если терифлуномид назначается совместно с субстратами ПОАЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на BCRP и/или органические анионы, транспортирующие субстраты полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ): наблюдалось увеличение значения C_max и AUC (2.64- и 2.51-кратное соответственно) розувастатина после введения повторных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-KoA-редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется для совместного приема с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы HMG-KoA-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.