Пантогам и Циклоспорин

• перинатальная энцефалопатия у детей c первых дней жизни;
• различные формы детского церебрального паралича;
• умственная отсталость различной степени выраженности, в т.ч. с поведенческими нарушениями;
• нарушения психологического статуса у детей в виде общей задержки психического развития, специфических расстройств речи, двигательных функций и их сочетания, формирования школьных навыков (чтения, письма, счета и других);
• гиперкинетические расстройства, в т.ч. синдром гиперактивности с дефицитом внимания;
• неврозоподобные состояния (при заикании, преимущественно клонической форме, тиках, неорганическом энкопрезе и энурезе);
• снижение мнестико-интеллектуальной продуктивности вследствие атеросклеротических изменений сосудов головного мозга, при начальных формах сенильной деменции, органических поражениях головного мозга травматического, токсического, нейроинфекционного генеза;
• шизофрения с церебральной органической недостаточностью (в комплексе с психотропными препаратами);
• экстрапирамидные нарушения при органических заболеваниях мозга (миоклонус-эпилепсия, хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Паркинсона и другие), а также для лечения и профилактики экстрапирамидного синдрома, вызванного приемом нейролептиков;
• эпилепсия с замедлением психических процессов и снижением когнитивной продуктивности в комплексной терапии с противосудорожными средствами;
• психоэмоциональные перегрузки, снижение умственной и физической работоспособности, для улучшения концентрации внимания и запоминания;
• нейрогенные расстройства мочеиспускания (поллакиурия, императивные позывы, императивное недержание мочи).

Трансплантация

• подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
• профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
• профилактика и лечение реакций "трансплантат против хозяина".

Другие заболевания

• эндогенный увеит (после исключения инфекционной этиологии): активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку;
• тяжелый псориаз (как правило, в случаях резистентности к предшествующей терапии);
• нефротический синдром, зависимый от ГКС и резистентный к ним (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией клубочков (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит);
• тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно);
• тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.

Принимают внутрь через 15-30 мин после еды. У детей старше 3 лет применяют таблетки, в более раннем возрасте рекомендуют сироп.

С учетом ноотропного действия следует принимать предпочтительно в утренние и дневные часы (до 17 ч).

Для взрослых разовая доза составляет 0.25-1 г, суточная - 1.5-3 г.

Для детей разовая доза составляет 0.25-0.5 г, суточная - 0.75-3 г.

Курс лечения составляет 1-4 месяца, в отдельных случаях - до 6 месяцев. Через 3-6 месяцев можно провести повторный курс лечения.

При когнитивных нарушениях при органических поражениях головного мозга, в т.ч. при последствиях нейроинфекций и черепно-мозговых травм, невротических расстройствах назначают по 0.25 г 3-4 раза/сут.

При экстрапирамидных нарушениях (миоклонус-эпилепсии, хорее Гентингтона, гепатолентикулярной дегенерации, болезни Паркинсона и других) назначают в дозе от 0.5 до 3 г/сут. Курс лечения - до 4 и более месяцев.

Для лечения и профилактики экстрапирамидного синдрома (гиперкинетический и акинетический), вызванного приемом нейролептиков, при шизофрении с церебральной органической недостаточностью назначают взрослым в дозе от 0.5 до 1 г 3 раза/сут, детям - по 0.25-0.5 г 3-4 раза/сут. Курс лечения - 1-3 месяца.

При эпилепсии с замедлением психических процессов в комплексной терапии с противосудорожными средствами взрослым назначают в дозе 0.5-1 г 3 раза/сут; детям - в дозе 0.25-0.5 г 3-4 раза/сут. Курс лечения - до 6 месяцев.

При психоэмоциональных перегрузках, снижении умственной и физической работоспособности, для улучшения концентрации внимания и запоминания - по 0.25 г 3 раза/сут.

При нейрогенных расстройствах мочеиспускания взрослым назначают в дозе 0.5-1 г 2-3 раза/сут; детям - в дозе 0.25-0.5 г 3 раза/сут (суточная доза составляет 25-50 мг/кг). Курс лечения - 1-3 месяца.

Детям с различной патологией нервной системы в зависимости от возраста рекомендуется принимать до 3 г/сут. Тактика назначения: наращивание дозы в течение 7-12 дней, прием в максимальной дозе на протяжении 15-40 дней и постепенное снижение дозы до отмены в течение 7-8 дней. Перерыв между курсовыми приемами, как и для любого другого ноотропного средства, составляет 1-3 месяца.

Детям при задержке развития назначают по 0.5 г 3-4 раза/сут. Курс лечения - 2-3 месяца.

Детям с синдромом гиперактивности с дефицитом внимания назначают в дозе 0.25-1 г 1-2 раза/сут утром и днем с титрованием дозы в течение первых 5-7 дней (средняя терапевтическая доза составляет 30 мг/кг массы тела ребенка в сутки). Курс лечения - 3-4 месяца.

Детям при неврозоподобных состояниях (тиках, заикании, преимущественно при клонической форме) назначают в дозе 0.25-0.5 г 3-6 раз/сут. Курс лечения - 1-4 месяца.

Суточную дозу Циклоспорина ГЕКСАЛ всегда следует делить на 2 приема.

Трансплантация

Взрослым, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций препарата в плазме крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.

Показано, что при трансплантации почек применение препарата в дозах, соответствующих нижней границе рекомендуемого диапазона (т.е. менее 3-4 мг/кг), и при концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения.

Некоторым пациентам через месяц после трансплантации, при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5 мг/кг.

При трансплантации костного мозга обычно рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием препарата внутрь, переходят на прием капсул в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного окончания курса лечения.

При проведении терапии острой реакции "трансплантат против хозяина" начальная доза циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют терапию примерно через 20 недель. Если после отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию следует проводить заново.

Если при приеме Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции "трансплантат против хозяина" наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы препарата вводить однократно в/в (другие лекарственные формы).

Длительность применения Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции "трансплантат против хозяина") устанавливается индивидуально.

Другие заболевания

При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозы.

Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.

Длительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.

При тяжелых формах псориаза препарат рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При повторном проведении лечения препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.

Если при применении циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут через 6 недель не наступает существенного улучшения, то препарат следует отменить.

Длительность применения составляет, как правило, 12 недель.

При нефротическом синдроме при условии нормальной функции почек взрослым рекомендуется назначать препарат в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям - не более 6 мг/кг, в 2 приема.

Для пациентов с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у детей - более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.

Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Контролировать концентрации препарата следует сначала по возможности ежедневно, а затем - каждые 2 недели.

В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно контролировать содержание сывороточного креатинина (при нормальной функции почек - каждые 2 недели, при нарушенной - еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно проводить контроль с интервалом 2 месяца.

При тяжелых нарушениях функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами ГКС.

Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то препарат следует отменить.

При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6 недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если препарат плохо переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинических проявлений заболевания и переносимости; препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. Не следует превышать суточную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг/сут.

Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.

При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения препарат следует отменить.

Имеется опыт клинического применения циклоспорина в течение 12 месяцев.

При тяжелых формах атопического дерматита для снятия острых симптомов заболевания препарат применяют в суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут.

В единичных наиболее тяжелых случаях требуется применение циклоспорина в начальной дозе 5 мг/кг. При улучшении суточную дозу следует постепенно уменьшить.

Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного улучшения или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, препарат необходимо отменить.

Как правило, для исчезновения клинических симптомов заболевания достаточно терапии в течение 6-8 недель.

Способ применения

Раствор и капсулы Циклоспорина ГЕКСАЛ следует принимать всегда в одно и то же время совместно с приемом пищи. Суточную дозу делят на 2 приема.

Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая водой.

Раствор непосредственно перед приемом рекомендуется разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для того чтобы доза была принята полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить.

Раствор следует набирать прилагаемым мерным шприцем с градуировкой от 0.5 до 4 мл с интервалом 0.1 мл в следующем порядке:

• снять зеленую крышечку, освободить флакон от металлической окантовки, вытащить черную пробку из флакона и выбросить ее;
• плотно вставить стержень с отверстием во флакон из темного стекла (стержень будет находиться во флаконе постоянно);
• ввести градуированный шприц в стержень и набрать необходимое количество раствора в шприц; если во флаконе оказалось много пузырей, следует слить набранное содержимое обратно во флакон и набрать раствор заново;
• набранный в шприц раствор перелить в стакан для питья (шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане);
• закрыть флакон прилагаемой завинчивающейся крышкой.

Для очистки шприц следует протереть сухой салфеткой, не ополаскивая.

Не принимать препарат с грейпфрутовым соком.

• острые тяжелые заболевания почек;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к препарату.

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 1 года;
• детский возраст (для лечения псориаза и ревматоидного артрита);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью

• гиперкалиемия;
• гиперурикемия;
• заболевания печени;
• болезнь Бехчета с неврологическими проявлениями;
• черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга, эпилепсия;
• вирусные заболевания, в т.ч. ветряная оспа (существующая в настоящее время или недавно перенесенная, включая недавний контакт с больным), опоясывающий лишай (из-за риска генерализации процесса);
• артериальная гипертензия;
• алкоголизм;
• пациенты пожилого возраста;
• пациенты детского возраста.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны нервной системы: очень редко - вялость, гипервозбуждение, головная боль, головокружение, заторможенность, расстройства сна, сонливость.

Со стороны органа зрения: очень редко - аллергический конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - аллергический ринит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные аллергические реакции (кожная сыпь, кожные высыпания, крапивница и другие).

В случае возникновения аллергических реакций препарат отменяют. В остальных случаях уменьшают дозу препарата.

Побочные эффекты Циклоспорина ГЕКСАЛ имеют дозозависимый характер.

Со стороны почек: наиболее часто (особенно в первые недели лечения) - осложнения, связанные с повышением содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (эти явления связаны с функциональными изменениями почек, зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении).

Со стороны системы кроветворения: возможны анемия; редко - лейкопения; в единичных случаях - тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия.

Дерматологические реакции: часто - чрезмерное оволосение кожи; редко - сыпь, выпадение волос, аллергические кожные реакции, покраснение кожи, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; редко - ИБС.

Со стороны иммунной системы: возможны злокачественные и лимфопролиферативные нарушения. Во время терапии псориаза возможны доброкачественные лимфопролиферативные нарушения, а также B- и T-клеточные лимфомы, которые могут исчезать при отмене приема препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени (сопровождается повышением уровня билирубина и активности печеночных ферментов в сыворотке крови); редко - панкреатит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные судороги, мышечные боли, мышечная слабость.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - тремор, усталость, парестезии (в основном в первые недели терапии); редко - моторная полиневропатия, признаки энцефалопатии (судороги, заторможенность, дезориентация, психомоторное возбуждение, нарушение сна, зрительные нарушения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия).

Со стороны обмена веществ: часто - небольшое обратимое повышение содержания липидов в сыворотке крови; редко - повышение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Спектр действия связан с наличием в его структуре гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Механизм действия обусловлен прямым влиянием на ГАМК_Б-рецептор-канальный комплекс.

Обладает ноотропным и противосудорожным действием.

Повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, уменьшает моторную возбудимость, активирует умственную и физическую работоспособность. Улучшает метаболизм ГАМК при хронической алкогольной интоксикации и после отмены этанола. Способен ингибировать реакции ацетилирования, участвующие в механизмах инактивации прокаина (новокаина) и сульфаниламидов, благодаря чему достигается пролонгирование действия последних.

Вызывает торможение патологически повышенного пузырного рефлекса и тонуса детрузора.

Иммунодепрессант, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Ингибирует активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезни “трансплантат против хозяина” (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Быстро всасывается из ЖКТ.

Наибольшие концентрации создаются в печени, почках, стенке желудка, коже. Проникает через ГЭБ.

Не метаболизируется и выводится в неизмененном виде в течение 48 ч. 67.5% принятой дозы выводится почками, 28.5% - с калом.

Капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Всасывание

После приема внутрь препарата в форме раствора C_max циклоспорина в плазме крови достигается в интервале 1.3±0.53 ч, в форме капсул - 1.35±0.42 ч.

При приеме препарата внутрь отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой.

Распределение

Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной V_d 3-5 л/кг. В плазме определяется от 33% до 47%, в гранулоцитах - от 5% до 12%, в лимфоцитах - от 4% до 9% и в эритроцитах - от 41% до 58% введенного препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.

Метаболизм

В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. По активности ни один из метаболитов не превосходит исходное вещество более чем на 10%.

Выведение

Выводится из организма в основном с желчью, только около 6% от введенной дозы выводится с мочой в виде метаболитов и около 0.1% - в виде неизмененного вещества. T_1/2 у здоровых добровольцев составляет около 6.3 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых.

T_1/2 характеризуется значительными колебаниями и составляет у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени около 20.4 ч, при трансплантации почек - около 11 ч (от 2 до 25 ч).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания в связи с отсутствием опыта клинического применения у этой категории пациентов.

Опыт применения циклоспорина при беременности ограничен. Данные, полученные у пациентов после трансплантации, показывают, что по сравнению с традиционными методами лечения, циклоспорин не повышает риск отрицательного влияния на течение и исход беременности.

Циклоспорин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях показано, что циклоспорин не оказывает тератогенного действия.

Противопоказано применение в детском возрасте до 3 лет.

Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы препарата, чем взрослым.

Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет.

При длительном лечении не рекомендуется одновременное назначение других ноотропных препаратов и средств, стимулирующих ЦНС.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В первые дни приема следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможное возникновение сонливости.

Циклоспорин ГЕКСАЛ должны применять врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения больных после трансплантации органов. Применение препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях.

В период лечения необходимы постоянный контроль лабораторных показателей, АД, функций печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении АД рекомендуется проведение антигипертензивной терапии.

Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому прежде всего при выраженных нарушениях функции почек необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсберегающими препаратами).

При применении циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессантами имеется риск чрезмерного иммунодепрессивного действия, что может привести к развитию инфекции и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома). При приеме препарата необходимы регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков.

В настоящее время данных о применении Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов у пациентов с нарушениями функции почек недостаточно. Однако, принимая во внимание повышение уровня сывороточного креатинина или уменьшение КК, особенно после трансплантации почек, а также возможность развития реакций отторжения, дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы терапии для больного при полном контроле течения заболевания и обязательном определении концентрации циклоспорина в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае следует постоянно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста данных о применении циклоспорина недостаточно. При необходимости применения препарата у этой категории пациентов следует учитывать прежде всего возможные нарушения функции почек, связанные с процессом старения организма, и проводить соответствующую коррекцию дозы препарата.

Препарат в форме раствора для приема внутрь содержит 25.5 об.% этанола. При соблюдении рекомендованной дозы при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1.2 г алкоголя. Это следует учитывать при назначении препарата в форме раствора для приема внутрь при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и детям младшего возраста. Эффекты других лекарственных средств при этом могут уменьшаться либо усиливаться.

Контроль лабораторных показателей

Т.к. циклоспорин может оказывать влияние на функцию почек, в период лечения необходимо провести как минимум два определения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а далее в течение 3 месяцев - с 2-недельным интервалом. Затем при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина требуется при необходимости повышения дозы циклоспорина либо при одновременном применении НПВС. В том случае, если уровень креатинина возрос более чем на 30% от исходной величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу циклоспорина на 25-50%. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более чем на 50%, необходимо уменьшить дозу циклоспорина как минимум на 50%.

При эндогенных увеитах терапию следует проводить при постоянном офтальмологическим контроле, а также под контролем концентрации циклоспорина в плазме крови.

При нефротическом синдроме необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу препарата корректируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови. В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем - 1 раз в 1-2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении АД. Возможно ухудшение функции почек у пациентов пожилого возраста.

При псориазе кожные повреждения, нетипичные для псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце.

Пациентам, получающим Циклоспорин ГЕКСАЛ, нельзя назначать одновременно ультрафиолетовое B-облучение или ПУВА-терапию.

До начала и в первые 3 месяца лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче.

Допускается увеличение активности печеночных ферментов и билирубина в крови максимально в 2 раза.

При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контроль следующих показателей:

• регулярный контроль уровня креатинина в крови;
• гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) - до начала лечения и каждые 4 недели;
• анализ мочи - до начала лечения и каждые 4 недели;
• измерение АД - до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев; далее - каждые 4 недели;
• содержание калия, липидов в крови - до начала лечения и каждые 4 недели.

Использование в педиатрии

Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы препарата, чем взрослым.

Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет.

Пролонгирует действие барбитуратов, усиливает эффекты противосудорожных средств.

Предотвращает побочные явления фенобарбитала, карбамазепина, нейролептиков.

Эффект препарата усиливается при одновременном применении с глицином, этидроновой кислотой.

Потенцирует действие местных анестетиков (прокаина).

Препараты калия или калийсберегающие диуретики - повышение риска развития гиперкалиемии.

Ингибиторы АПФ, противовирусные препараты, антибиотики группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицин B, триметоприм, ко-тримоксазол, колхицин, ципрофлоксацин, мелфалан - повышение нефротоксичности циклоспорина.

НПВС - риск возникновения побочных эффектов со стороны почек. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдается значительное увеличение биодоступности диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака связано, по-видимому, с ингибированием его метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Возможно уменьшение клиренса дигоксина, колхицина, ловастатина, правастатина, симвастатина, преднизолона, что может привести к усилению токсических эффектов: гликозидная интоксикация при применении дигоксина и проявления токсичности колхицина, ловастатина, правастатина и симвастатина в отношении мышц, в частности появление мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях - рабдомиолиз.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме - эритромицин, кларитромицин, джозамицин, доксициклин, хлорамфеникол, рокситромицин, мидекамицин, кетоконазол, флуконазол (по-видимому, в высоких дозах), итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, пропафенон, амиодарон, карведилол, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холовая кислота и ее производные.

Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме - барбитураты, карбамазепин, фенитоин; метамизол, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, гризеофульвин, тербинафин, октреотид, пробукол, орлистат, троглитазон, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Нypericum perforatum).

Преднизолон, метилпреднизолон - отмечалось, что циклоспорин снижает клиренс преднизолона, а лечение высокими дозами преднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови. Метилпреднизолон повышает концентрацию циклоспорина в крови.

Глибенкламид - возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови в равновесном состоянии.

Диуретики - повышается риск развития нарушений функции почек.

Доксорубицин - увеличение концентрации доксорубицина в плазме крови и повышение его токсичности.

Метотрексат - увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови, повышение частоты развития нефротоксического действия и артериальной гипертензии.

Мелфалан (при в/в введении в высоких дозах) - возможно развитие тяжелой почечной недостаточности.

Тенипозид - уменьшение клиренса тенипозида, увеличение его T_1/2, повышение токсичности.

Варфарин - уменьшение эффективности циклоспорина и варфарина.

Эналаприл - возможно развитие острой почечной недостаточности.

Нифедипин - усиление гиперплазии десен.

Цизаприд - увеличение его C_max циклоспорина в плазме крови и скорости всасывания.

Хинидин и его производные, теофиллин и его производные - возможно усиление эффектов хинидина и его производных, теофиллина и его производных.

Имипинема в комбинации с циластатином - возможно повышение концентрации циклоспорина, что может привести к появлению симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).

Другие иммунодепрессанты - повышение риска развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Симптомы: возможны нарушение сознания, головная боль, тахикардия, обратимая печеночная недостаточность.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Циклоспорин не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.