Паракт и Фейба

• рак яичников;
• герминогенные опухоли мужчин и женщин;
• рак легкого;
• рак шейки матки;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А;
• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В;
• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с приобретенными коагулопатиями вследствие ингибиторов к факторам VIII, IX и XI;
• для длительной терапии при ИИТ (программы индукции иммунной толерантности) в комбинации с концентратом фактора VIII во избежание развития кровоточивости.

Паракт может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой.

Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых ежимах:

• 300-400 мг/м² в/в капельно в течение 15-60 минут или в виде 24-часовой инфузии;
• 100 мг/м² в/в капельно в течение 15-60 минут ежедневно в течение 5 дней;

Введение Паракта повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100 000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2 000 клеток/мкл крови на момент следующего введения.

Введение жидкости до или после применения Паракта, а также достижение форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Паракта может коррегироваться следующим образом:

• При снижении количества тромбоцитов до 50 000/мкл и/или нейтрофилов до 500/мкл при предыдущих курсах терапии карбоплатином корректировки дозы не требуется.
• При наблюдавшихся минимальных значениях тромбоцитов менее 50 000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе терапии карбоплатином следует рассмотреть возможность снижения следующей дозы на 25% как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения.
• При нарушении функции почек (КК менее 60 мл/мин) возрастает риск развития токсических эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуемые дозы карбоплатина составляют при клиренсе креатинина 41-59 мл/мин - 250 мг/м², при клиренсе креатинина 16-40 мл/мин - 200 мг/м².
• Больным с факторами риска, такими как, например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии, возраст более 65 лет, низкий функциональный статус (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) рекомендуется снижение исходной дозы карбоплатина на 20-25%.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу репарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл х мин):

Общая доза (мг) = AUC х (СГФ + 25)

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0.5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 ч при температуре 25°С и в течение 24 ч при хранении в холодильнике при 4°С.

Для в/в инъекций или инфузий.

Скорость введения препарата не должна превышать 2 ЕД/кг массы тела/мин.

Доза и длительность лечения зависят от тяжести нарушения гемостаза, локализации и интенсивности кровотечения, а также клинического состояния пациента. При выборе дозы и частоты введения следует руководствоваться клинической эффективностью в каждом конкретном случае.

Рекомендуется применять препарат Фейба в дозе от 50 до 100 ЕД/кг массы тела. При этом не следует превышать разовую дозу - 100 ЕД/кг массы тела, и суточную дозу - 200 ЕД/кг массы тела.

Коагуляционные тесты, такие как время свертывания цельной крови, тромбоэластограмма и АЧТВ, обычно показывают незначительное сокращение соответствующих показателей и не коррелируют с клиническим улучшением. По этой причине указанные тесты имеют ограниченное значение для мониторирования терапии препаратом Фейба .

Спонтанные кровотечения

Кровоизлияния в суставы, мышцы и мягкие ткани

В случаях кровотечений малой и средней интенсивности рекомендуются дозы от 50 до 75 ЕД/кг массы тела каждые 12 ч. Лечение необходимо продолжать до получения четких признаков клинического улучшения: исчезновения боли, восстановления подвижности сустава, уменьшения его объема.

В случаях обширных кровоизлияний в мышцы и мягкие ткани, например, при забрюшинных гематомах, рекомендуемая доза составляет 100 ЕД/кг массы тела каждые 12 ч.

Кровотечения из слизистых оболочек

Рекомендуется доза в 50 ЕД/кг массы тела каждые 6 ч при тщательном наблюдении за пациентом (состояние области кровотечения, динамика гематокрита). Если кровотечение не прекращается, разовую дозу можно увеличить до 100 ЕД/кг массы тела, но при этом не превышать максимальную суточную дозу в 200 ЕД/кг массы тела/сут.

Другие тяжелые кровотечения

Тяжелые геморрагии, такие как кровоизлияния в ЦНС, эффективно купируются путем введения препарата в разовой дозе 100 ЕД/кг массы тела каждые 12 ч. В отдельных случаях препарат Фейба можно вводить с интервалом 6 ч до достижения отчетливого клинического улучшения, но не превышая максимальную суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела/сут.

Хирургические вмешательства

Рекомендуемая разовая доза препарата составляет 50-100 ЕД/кг массы тела каждые 6 ч, не превышая максимальную суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела. Дозы препарата, интервалы между введениями и продолжительность лечения во время и после операции зависят от вида оперативного вмешательства, общего состояния пациента и клинической эффективности в каждом конкретном случае.

Профилактическое лечение

Для профилактики кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора и частыми кровотечениями после неудачи индукции иммунной толерантности (ИИТ) или когда ИИТ не проводилась рекомендуемая доза составляет 70-100 ЕД/кг массы тела через день. Если необходимо, доза может быть увеличена до 100 ЕД/кг массы тела в день или может быть постепенно снижена.

Для профилактики кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора во время проведения индукции иммунной толерантности (ИИТ) препарат Фейба может назначаться одновременно с фактором VIII, в интервале доз 50-100 ЕД/кг массы тела 2 раза/сут, пока титр ингибитора не уменьшится до <2 BU^[1].

Мониторинг

Если имеет место неадекватный клинический ответ на лечение препаратом Фейба , рекомендуется провести определение количества тромбоцитов, т.к. для реализации клинического эффекта необходимо достаточное количество функционально полноценных тромбоцитов.

По причине сложного механизма действия возможность непосредственного мониторинга активных компонентов отсутствует. Значения коагуляционных тестов, таких как время свертывания цельной крови, тромбоэластограмма (значение r) и частичное активированное тромбопластиновое время, обычно демонстрируют незначительное снижение, что не обязательно коррелирует с клиническим эффектом. Поэтому данные тесты играют лишь вспомогательную роль в мониторинге терапии препаратом Фейба .

Способ применения

Препарат Фейба не содержит консервантов. Раствор препарата следует готовить непосредственно перед введением со строгим соблюдением асептических условий и использовать немедленно после приготовления.

Раствор необходимо тщательно перемешать и убедиться в полном растворении препарата. В противном случае активное вещество не пройдет через фильтр устройства. Перед применением раствор следует проверить на предмет наличия твердых частиц и обесцвечивания. Не следует использовать мутный раствор или раствор со взвесью.

Если для введения препарата Фейба применяются устройства, отличные от прилагаемых в комплекте, необходимо убедиться в применении адекватного фильтра.

Приготовленный раствор вводится в/в медленно путем инъекции или инфузии со скоростью не более 2 ЕД/кг массы тела/мин.

Все неиспользованные растворы должны быть надлежащим образом уничтожены.

Приготовление раствора

1. Закрытый флакон с растворителем (вода для инъекций) нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с лиофилизатом и растворителем и продезинфицировать резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть и затем снять защитную упаковку с одного конца прилагаемой иглы-переходника. Проткнуть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы-переходника, не касаясь обнаженного конца иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проткнуть свободным концом иглы-переходника резиновую пробку флакона с лиофилизатом. За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с лиофилизатом.
6. Разъединить флаконы, удалив иглу-переходник из флакона с лиофилизатом. Для более быстрого растворения лиофилизата флакон можно осторожно вращать и покачивать.
7. После полного растворения лиофилизата вставить во флакон прилагаемую воздуховодную иглу для осаждения образовавшейся пены. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

До и после введения препарата Фейба желательно промывать общий венозный доступ изотоническим раствором натрия хлорида.

Факторы свертывания, полученные из плазмы крови человека, могут адсорбироваться на внутренней поверхности определенного типа инжекторов или инфузионных устройств, что может привести к неэффективности терапии. Поэтому для растворения и введения препарата Фейба могут использоваться только разрешенные пластмассовые инфузионные устройства.

Химическая и физическая стабильность готового раствора составляет 3 ч при температуре 20-25°С. С микробиологической точки зрения препарат Фейба следует использовать непосредственно после растворения. Готовый раствор не следует хранить в холодильнике.

Инъекция/инфузия

1. Провернуть и затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и насадить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, насадить прилагаемую иглу-бабочку для трансфузии или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно.

При инфузии (в/в капельном введении) следует использовать одноразовую систему для трансфузий с фильтром.

Не следует превышать скорость введения 2 ЕД/кг массы тела/мин.

^[1] 1 BU (Bethesda Unit) - единица Бетезда; определяется как количество антител, которое ингибирует 50% активности фактора VIII в свежей стандартной человеческой плазме после инкубации в течение 2 ч при 37°С.

• повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;
• выраженные нарушения функции почек;
• выраженная миелосупрессия;
• обильные кровотечения;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (эффективность и безопасность изучена недостаточно).

С осторожностью: при угнетении костно-мозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, поствакцинальный период.

Указанные ниже противопоказания можно считать относительными или абсолютными, в зависимости от возможности применения альтернативных методов лечения.

• повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к вспомогательным веществам.

В нижеследующих ситуациях препарат Фейба может быть использован исключительно тогда, когда применение соответствующих концентратов факторов свертывания является заведомо неэффективным, например, при высоком титре ингибиторов:

• диссеминированное внутрисосудистое свертывание: при лабораторных и/или клинических признаках, четко указывающих на поражение печени, поскольку вследствие замедления клиренса активированных факторов свертывания такие пациенты подвержены повышенному риску развития ДВС-синдрома;
• инфаркт миокарда, острый тромбоз и/или эмболия: у пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом ИБС, а также с острым тромбозом и/или эмболией применение препарата Фейба показано только при угрожающих жизни кровотечениях.

Со стороны органов кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима. Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобина менее 11 г/дл), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность клинических осложнений, таких как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота (можно предотвратить предварительным назначением противорвотных средств, непрерывной внутривенной инфузией карбоплатина в течение 24 часов или дробным введением дозы в течение 5 дней подряд), стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови).

Со стороны ЦНС: астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны мочеполовой системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином), азооспермия, аменорея.

Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения препарата. Редко - эксфолиативный дерматит.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Реакции гиперчувствительности аллергического типа

Препарат Фейба может вызывать реакции гиперчувствительности аллергического типа, в частности, крапивницу, отек Квинке, желудочно-кишечные проявления, бронхоспазм и гипотензию. Эти реакции могут быть очень серьезными и носить системный характер (в частности, анафилаксия с крапивницей и отеком Квинке, бронхоспазм, и анафилактический шок). Другие инфузионные реакции, такие как озноб, гипертермия и гипертензия также отмечались при применении препарата.

Приведенные ниже побочные эффекты наблюдались в постмаркетинговых исследованиях и двух исследованиях применения препарата для лечения кровотечений у взрослых пациентов и детей с гемофилией А или В и ингибиторами к факторам VIII или IX. Одно исследование также включало пациентов приобретенной гемофилией с ингибиторами к фактору VIII (2 из 49 пациентов).

Частота побочных эффектов оценивалась исходя из следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (>1/100; <1/10), нечасто (>1/1000; <1/100), редко (>1/10000; <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Все нижеперечисленные побочные эффекты отражают типы реакций, которые могут отмечаться при применении препарата Фейба .

Со стороны свертывающей системы крови: диссеминированное внутрисосудистое свертывание, повышение титра ингибитора (анамнестический ответ).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, тахикардия, тромбоз, венозный тромбоз, артериальный тромбоз, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови к коже лица.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (в т.ч. аллергические), крапивница, анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: парестезия, гипестезия, ишемический инсульт, эмболический инсульт, головная боль, сонливость, головокружение, извращение вкуса.

Со стороны дыхательной системы: легочная эмболия, бронхоспазм, хрипы, кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, дискомфорт в животе, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ощущение онемения лица, ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Прочие: боль в месте введения, недомогание, ощущение жара, озноб, лихорадка, боль в груди, дискомфорт в грудной клетке.

Результаты лабораторных исследований: положительный титр антител к поверхностному антигену вируса гепатита В.

Класс-специфичные реакции

Другие симптомы реакции гиперчувствительности к препаратам, полученным из плазмы, включают летаргию и беспокойство.

Быстрое в/в введение препарата Фейба может вызвать острую боль, онемение лица и конечностей, а также падение АД.

Обнаружено, что инфаркт миокарда отмечался при введении в дозах, превышающих рекомендованные максимальные суточные дозы, и/или при длительном применении, и/или при наличии факторов риска развития тромбоэмболии.

При развитии реакции гиперчувствительности введение препарата Фейба необходимо прекратить.

Для купирования легких реакций достаточно назначения антигистаминных препаратов. В случае развития шока необходимо проводить стандартную противошоковую терапию.

Хотя препарат Фейба был создан в начале 1970-х, и его активность, шунтирующая ингибиторы к фактору VIII, была продемонстрирована как in vitro, так и in vivo, механизм действия препарата до сих пор является предметом научных дискуссий.

Последние научные исследования указывают на роль специфических компонентов активированного протромбинового комплекса - протромбина (фактор II) как зимогена и активированного фактора X (фактор Xa) - в обеспечении механизма действия препарата Фейба .

Фармакокинетика карбоплатина является сложным процессом и включает в себя превращения исходного карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации. Общая платина состоит из связанной с белками и несвязанной с белками платины, в то время как платина, поддающаяся ультрафильтрации, состоит из карбоплатина и несвязанных с белками метаболитов карбоплатина. В фармакокинетических исследованиях карбоплатина обычно измеряется уровень платины, поддающейся ультрафильтрации, поскольку цитотоксичными обычно являются только несвязанная с белками платина или ее метаболиты, содержащие платину.

После однократного введения карбоплатина в виде в/в инфузии C_max карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, достигаются практически немедленно. Платина распределяется во всех тканях и жидкостях организма, причем наиболее высокие концентрации наблюдаются в тканях почек, печени, кожи и опухолевых тканях. Начальные Т_1/2 карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, при в/в введении практически одинаковы; Т_1/2 карбоплатина составляет 1-2 ч. Собственно карбоплатин с белками не связывается, а распадается до продуктов, содержащих платину, которые очень быстро связываются с белками. В течение первых 4 ч после введения карбоплатина менее 24% платины связывается с белками плазмы; через 24 ч количество связанной платины составляет 87%.

Концентрация карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, снижается в соответствии с двухфазной моделью. Концентрация общей платины снижается в соответствии с трехфазной моделью. При нормальной функции почек T_1/2 карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, составляют2-3 часа. Конечный T_1/2 общей платины составляет 4-6 дней.

Карбоплатин и его платиносодержащие метаболиты в основном выводятся с мочой. При нормальной функции почек около 65% дозы карбоплатина выводится с мочой в течение 12 ч; через 24 ч выводится 71% дозы. Значительная часть выводится в виде неизмененного карбоплатина. Карбоплатин (в виде карбоплатина, поддающегося ультрафильтрации) эффективно выводится гемодиализом.

В моче через 24 ч вся платина присутствует в виде карбоплатина. Только 3-5% введенной платины выводится с мочой в период 24-96 ч.

Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцих, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

Т.к. механизм действия антиингибиторного коагулянтного комплекса до сих пор окончательно не установлен, сделать заключение о фармакокинетических свойствах препарата Фейба не представляется возможным.

Безопасность применения препарата Фейба при беременности и в период кормления грудью не установлена.

Врачу следует оценить потенциальный риск и назначать препарат в случае явной необходимости, принимая во внимание, что в период беременности и в послеродовом периоде повышается риск тромбоэмболических осложнений, а также некоторых осложнений беременности, которые связаны с повышенным риском развития ДВС.

Исследования репродуктивной функции у животных с препаратом Фейба не проводились. Влияние препарата на фертильность в контролируемых клинических исследованиях не установлено.

Пожилым пациентам (более 65 лет) рекомендуется снижение исходной дозы препарата на 20-25%.

Лечение Парактом следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Не следует применять для приготовления и введения иглы, шприцы, катереры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (например, раз в неделю) производить подсчет форменных элементов периферической крови и контролировать функцию почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина).

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином, и у пациентов старше 65 лет.

Так как Паракт может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения Парактом следует использовать надежные способы контрацепции.

При применении Паракта должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов.

При терапии препаратом Фейба следует уделять особое внимание пациентам, находящимся на низкосолевой диете, т.к. количество натрия в максимальной суточной дозе препарата может превышать 200 мг.

Контроль в ходе лечения

Не следует превышать разовую дозу 100 ЕД/кг массы тела и суточную 200 ЕД/кг массы тела. За пациентами, получающими разовую дозу 100 ЕД/кг, следует проводить тщательное наблюдение, в т.ч. на предмет возможного развития ДВС и/или симптомов острой коронарной ишемии. Высокие дозы препарата Фейба должны назначаться только на время, необходимое для остановки кровотечения.

В случае появления клинически выраженных нарушений АД и ЧСС, затруднения дыхания, болей в грудной клетке и кашля введение препарата необходимо немедленно прекратить и начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. Лабораторными признаками ДВС являются снижение фибриногена, уменьшение числа тромбоцитов и/или присутствие продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ). Другими признаками являются значительное удлинение тромбинового времени, протромбинового времени или АЧТВ.

При первых признаках или симптомах инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности, введение препарата Фейба необходимо прекратить и приступить к оказанию необходимой медицинской помощи.

При рассмотрении вопроса о повторном применении препарата Фейба у пациентов с известной или предполагаемой гиперчувствительностью к нему, ожидаемые польза и риск повторного воздействия должны быть тщательно взвешены с учетом известного или предполагаемого типа гиперчувствительности пациента (аллергического или неаллергического), включая возможность проведения профилактического лечения или применения альтернативных методов терапии.

Риск тромбозов и тромбоэмболических осложнений

При лечении пациентов с врожденной и приобретенной гемофилией всегда следует помнить о наличии факторов риска тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

Риск развития подобных осложнений (включая ДВС, инфаркт миокарда, венозный тромбоз и легочную эмболию) может возрастать при применении препарата Фейба в высоких дозах, а также у пациентов с ДВС-синдромом, атеросклерозом, массивными травматическими повреждениями, сепсисом или при сопутствующем лечении рекомбинантным фактором VII. Пациентам, имеющим риск развития ДВС, артериального или венозного тромбоза, препарат следует назначать с особой осторожностью.

При терапии препаратом Фейба наблюдались тромбозы и тромбоэмболические осложнения, в т.ч. ДВС, венозные тромбозы, эмболии легочной артерии, инфаркты миокарда и инсульты. Некоторые из этих осложнений развивались при применении препарата в дозах выше 200 ЕД/кг/сут или у пациентов, имеющих другие факторы риска тромбоэмболических осложнений.

Если тяжесть кровотечения не оправдывает применения более высоких доз, то разовая доза 100 ЕД/кг массы тела и суточная доза 200 МЕ/кг массы тела не должны быть превышены. Пациенты, получающие препарат Фейба в дозах выше 100 ЕД/кг массы тела, должны наблюдаться на предмет возможного развития ДВС, острой коронарной ишемии и симптомов других тромботических или тромбоэмболических осложнений.

В клинических исследованиях препарата Фейба не сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии (ТМА). О случаях ТМА сообщалось в клинических исследованиях эмицизумаба, в которых субъекты исследования получали препарат Фейба в качестве компонента режима терапии прорывного кровотечения, (см. клиническое обсуждение в Европейском отчете по оценке лекарственного препарата (EPAR) эмицизумаба; см. также Oldenburg и соавт. Профилактика эмицизумабом при гемофилии А с ингибиторами. N Engl J Med 2017:377:809-818). Безопасность и эффективность препарата Фейба при прорывных кровотечениях у пациентов, получающих эмицизумаб, не установлена. Поэтому для получающих эмицизумаб пациентов, которым предстоит назначение препарата Фейба , необходимо провести оценку пользы и рисков, и такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем.

При первых признаках или симптомах тромбоза или тромбоэмболических осложнений следует немедленно прекратить инфузию и предпринять необходимые меры для диагностики и лечения пациента.

Пациенты с приобретенными коагулопатиями

Пациенты с приобретенными коагулопатиями вследствие ингибиторов к факторам свертывания могут иметь как склонность к кровотечениям, так и повышенный риск тромбозов.

Лабораторные анализы и клиническая эффективность

Результаты тестов in vitro, проводимых для контроля эффективности лечения, таких как АЧТВ, время свертывания цельной крови и тромбоэластограмма, могут не коррелировать с клиническим состоянием пациента. Поэтому попытки достичь нормализации этих показателей путем увеличения дозы препарата Фейба могут быть не только неудачными, но и повысить риск развития ДВС в результате передозировки.

Препарат Фейба содержит изогемагглютинины групп крови (анти-А и анти-В). Пассивная передача антител к антигенам эритроцитов, например, А, В, D, может влиять на некоторые серологические тесты на антитела к эритроцитам, такие как антиглобулиновый тест (проба Кумбса).

Значение контроля количества тромбоцитов

Поскольку для реализации действия препарата Фейба необходимо наличие достаточного количества функционально полноценных тромбоцитов, в случае неадекватного ответа на лечение препаратом рекомендуется проконтролировать количество тромбоцитов и, при необходимости, провести коррекцию.

При использовании для остановки кровотечения препарат следует применять только до тех пор, пока это абсолютно необходимо для достижения цели терапии.

Из-за индивидуальных характеристик пациента ответ на применение препаратов с шунтирующим механизмом действия, может быть различным, и в определенной ситуации кровотечения пациент с недостаточным ответом на один препарат может ответить на другой препарат. В случае недостаточного ответа на один препарат следует рассмотреть возможность использования другого препарата.

Назначение препарата Фейба пациентам с ингибиторами может привести к начальному "анамнестическому" повышению содержания ингибитора. Результаты клинических исследований и опубликованные данные свидетельствуют о том, что эффективность препарата Фейба при анамнестической реакции не снижается. При непрерывном применении препарата Фейба содержание ингибитора уменьшается с течением времени. Временное повышение уровня пассивно переносимых антител к поверхностному антигену вируса гепатита В, наблюдающееся после применения препарата Фейба в высоких дозах, может привести к ложноположительным результатам серологических исследований.

Использование в педиатрии

Сообщения о случаях применения и данные нескольких клинических исследований позволяют судить о возможности применения препарата у детей младше 6 лет. Опыт применения препарата Фейба у детей младше 6 лет недостаточен. Режим дозирования, предназначенный взрослым пациентам, следует адаптировать в зависимости от клинической ситуации.

Предупреждения

Препарат Фейба производится из человеческой плазмы.

При использовании лекарственных препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, невозможно полностью исключить риск передачи инфекционных заболеваний, в т.ч. вызванных неизвестными вирусами или другими возбудителями. Риск передачи инфекций максимально снижается в результате:

• тщательного отбора доноров путем обследования и лабораторного скрининга индивидуальных доз плазмы и пулов плазмы на HBsAg, антитела к ВИЧ и HCV;
• тестирования пулов плазмы на геномные последовательности ВИЧ-1 и ВИЧ-2, HAV, HBV, HCV и парвовируса В19;
• технологических этапов по удалению и инактивации вирусов-возбудителей и вирусов-моделей в процессе производства. Эффективность этих технологий подтверждена для ВИЧ-1, ВИЧ-2, HAV, HBV и HCV.

Препарат подвергнут двойной противовирусной обработке.

Применяемые технологии по удалению и инактивации возбудителей могут быть ограниченно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, в частности, парвовируса В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (в частности, при гемолитической анемии).

Соответствующая вакцинация (против гепатита А и B) может быть рекомендована пациентам, регулярно получающим терапию с применением препаратов, произведенных из плазмы крови, включая препарат Фейба .

Каждый раз при введении препарата Фейба настоятельно рекомендуется записывать название, номер серии препарата с целью обеспечения возможности проследить связь между введением препарата и состоянием пациента.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить препарат Фейба при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 6 месяцев. Дату начала хранения препарата при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Если лекарственный препарат хранили при комнатной температуре 6 месяцев, он подлежит либо введению пациенту, либо утилизации. Последующее хранение в холодильнике недопустимо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не отмечено.

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности.

Применение карбоплатина в комбинации с амингликозидами, а также с другими нефротоксическими препаратами увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований комбинированного или последовательного применения препаратов Фейба и рекомбинантного фактора VIIa или антифибринолитиков не проводилось. При совместном применении с препаратом Фейба системных антифибринолитиков, таких как транексамовая и аминокапроновая кислоты, следует учитывать возможность тромбообразования.

При необходимости комбинированного применения антифибринолитики не следует использовать в течение 6-12 ч после введения препарата Фейба .

В случае сопутствующего применения рекомбинантного фактора VIIa, нельзя исключить возможное лекарственное взаимодействие аналогичное тому, которое наблюдалось в клинических исследованиях и экспериментах in vitro.

Как и другие концентраты факторов свертывания, препарат Фейба не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, поскольку это может повлиять на эффективность и безопасность применения препарата.

Клинический опыт из клинического исследования эмицизумаба предполагает существование потенциального лекарственного взаимодействия с эмицизумабом, если препарат Фейба был использован в качестве компонента терапии прорывного кровотечения, что может привести к развитию тромбоэмболических осложнений и тромботической микроангиопатии.

Специальных антидотов, применяемых в случае передозировки карбоплатина неизвестны. При передозировке следует ожидать более выраженных вышеперечисленных побочных реакций. Лечение симптоматическое. В первые 3 ч после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Высокие дозы препарата Фейба увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений (ДВС, инфаркта миокарда, венозного тромбоза и легочной эмболии). Часть приведенных осложнений произошла при назначении препарата в дозах выше 200 ЕД/кг массы тела или у пациентов с другими факторами риска развития тромбоэмболических осложнений.