Паракт и Фенилин

• рак яичников;
• герминогенные опухоли мужчин и женщин;
• рак легкого;
• рак шейки матки;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

Паракт может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой.

Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых ежимах:

• 300-400 мг/м² в/в капельно в течение 15-60 минут или в виде 24-часовой инфузии;
• 100 мг/м² в/в капельно в течение 15-60 минут ежедневно в течение 5 дней;

Введение Паракта повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100 000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2 000 клеток/мкл крови на момент следующего введения.

Введение жидкости до или после применения Паракта, а также достижение форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Паракта может коррегироваться следующим образом:

• При снижении количества тромбоцитов до 50 000/мкл и/или нейтрофилов до 500/мкл при предыдущих курсах терапии карбоплатином корректировки дозы не требуется.
• При наблюдавшихся минимальных значениях тромбоцитов менее 50 000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе терапии карбоплатином следует рассмотреть возможность снижения следующей дозы на 25% как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения.
• При нарушении функции почек (КК менее 60 мл/мин) возрастает риск развития токсических эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуемые дозы карбоплатина составляют при клиренсе креатинина 41-59 мл/мин - 250 мг/м², при клиренсе креатинина 16-40 мл/мин - 200 мг/м².
• Больным с факторами риска, такими как, например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии, возраст более 65 лет, низкий функциональный статус (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) рекомендуется снижение исходной дозы карбоплатина на 20-25%.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу репарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл х мин):

Общая доза (мг) = AUC х (СГФ + 25)

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0.5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 ч при температуре 25°С и в течение 24 ч при хранении в холодильнике при 4°С.

Оптимальная доза у разных больных может существенно различаться и зависит от индивидуальной чувствительности, характера заболевания, от значения протромбинового индекса в крови.

Внутрь в 1-й день суточная доза составляет 120-180 мг в 3-4 приема, во 2-й день - 90-150 мг, затем по 30-60 мг/сут в зависимости от содержания в крови протромбина. Отмену фениндиона следует проводить постепенно.

• повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;
• выраженные нарушения функции почек;
• выраженная миелосупрессия;
• обильные кровотечения;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (эффективность и безопасность изучена недостаточно).

С осторожностью: при угнетении костно-мозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, поствакцинальный период.

Повышенная чувствительность к фениндиону; гемофилия; гипокоагуляция (исходное содержание протромбина менее 70%); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

При повышенной проницаемости сосудов; печеночной и/или почечной недостаточности, тромбоэмболии легочной артерии (в том числе в онкологии), эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ, перикардите; в послеродовом периоде; у пациентов пожилого возраста.

Со стороны органов кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима. Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобина менее 11 г/дл), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность клинических осложнений, таких как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота (можно предотвратить предварительным назначением противорвотных средств, непрерывной внутривенной инфузией карбоплатина в течение 24 часов или дробным введением дозы в течение 5 дней подряд), стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови).

Со стороны ЦНС: астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны мочеполовой системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином), азооспермия, аменорея.

Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения препарата. Редко - эксфолиативный дерматит.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, лимфаденопатия, эозинофилия, лейкоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, аллергические реакции.

Со стороны нервной системы: кровоизлияние в мозг, церебральная субдуральная гематома.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, носовые кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: гемоторакс.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, ректальное кровотечение, диарея, тошнота, рвота, кровавая рвота, панкреатит, мелена, дисгевзия, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, окрашивание кожи, пурпура, синдром синего пальца, экхимозы, алопеция, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, экзантема.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, повреждение почек с тубулярным некрозом, альбуминурия.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшения гематокрита, снижение гемоглобина, окрашивание мочи в розовый цвет.

Прочие: лихорадка.

Антикоагулянт непрямого действия. Обладает К-антивитаминной активностью, снижает образование II, VII, IX и X факторов свертывания крови, замедляет образование протромбина, вызывает гипотромбинемию. Снижает толерантность плазмы к гепарину. Действие развивается постепенно в течение 48-36 ч после первого приема и сохраняется на протяжении 48-72 ч после его отмены.

Фармакокинетика карбоплатина является сложным процессом и включает в себя превращения исходного карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации. Общая платина состоит из связанной с белками и несвязанной с белками платины, в то время как платина, поддающаяся ультрафильтрации, состоит из карбоплатина и несвязанных с белками метаболитов карбоплатина. В фармакокинетических исследованиях карбоплатина обычно измеряется уровень платины, поддающейся ультрафильтрации, поскольку цитотоксичными обычно являются только несвязанная с белками платина или ее метаболиты, содержащие платину.

После однократного введения карбоплатина в виде в/в инфузии C_max карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, достигаются практически немедленно. Платина распределяется во всех тканях и жидкостях организма, причем наиболее высокие концентрации наблюдаются в тканях почек, печени, кожи и опухолевых тканях. Начальные Т_1/2 карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, при в/в введении практически одинаковы; Т_1/2 карбоплатина составляет 1-2 ч. Собственно карбоплатин с белками не связывается, а распадается до продуктов, содержащих платину, которые очень быстро связываются с белками. В течение первых 4 ч после введения карбоплатина менее 24% платины связывается с белками плазмы; через 24 ч количество связанной платины составляет 87%.

Концентрация карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, снижается в соответствии с двухфазной моделью. Концентрация общей платины снижается в соответствии с трехфазной моделью. При нормальной функции почек T_1/2 карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, составляют2-3 часа. Конечный T_1/2 общей платины составляет 4-6 дней.

Карбоплатин и его платиносодержащие метаболиты в основном выводятся с мочой. При нормальной функции почек около 65% дозы карбоплатина выводится с мочой в течение 12 ч; через 24 ч выводится 71% дозы. Значительная часть выводится в виде неизмененного карбоплатина. Карбоплатин (в виде карбоплатина, поддающегося ультрафильтрации) эффективно выводится гемодиализом.

В моче через 24 ч вся платина присутствует в виде карбоплатина. Только 3-5% введенной платины выводится с мочой в период 24-96 ч.

Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцих, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается. Связь с белками не прочная. Проникает через гистогематические барьеры (в т. ч. плацентарный), накапливается в тканях. Метаболизируется в печени при участии цитохрома Р450. Выводится почками в неизмененном состоянии и в виде метаболитов с T_1/2 6 ч. Может кумулировать.

Противопоказано применение при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пожилым пациентам (более 65 лет) рекомендуется снижение исходной дозы препарата на 20-25%.

Лечение Парактом следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Не следует применять для приготовления и введения иглы, шприцы, катереры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (например, раз в неделю) производить подсчет форменных элементов периферической крови и контролировать функцию почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина).

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином, и у пациентов старше 65 лет.

Так как Паракт может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения Парактом следует использовать надежные способы контрацепции.

При применении Паракта должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов.

При острых тромбозах фениндион назначают совместно с гепарином.

Во время курса лечения фениндионом необходим систематический контроль свертывания крови по показателю МНО, регулярное расширенные исследования крови (коагулограмма, тромбоэластограмма, количество тромбоцитов), анализ мочи для раннего выявления гематурии.

Для контроля за антикоагулянтной активностью используют показатель протромбинового времени: надежная профилактика венозного тромбоза достигается при увеличении протромбинового времени в 2 раза, артериального - в 3-4 раза (норма 11-14 сек).

Не следует назначать фениндион во время менструации (прекращают прием за 2 дня до ее начала) и в первые дни после родов.

В период применения фениндиона возможно окрашивание мочи в розовый цвет и ладоней в оранжевый цвет, что обусловлено метаболизмом фениндиона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фениндион может вызывать побочные эффекты, которые оказывают влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В период лечения следует соблюдать осторожность при занятиях такими видами деятельности.

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности.

Применение карбоплатина в комбинации с амингликозидами, а также с другими нефротоксическими препаратами увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов.

При одновременном применении действие фениндиона усиливают тромболитические средства, антиагреганты, другие антикоагулянты, адренокортикотропный гормон, анаболики, азатиоприн, аллопуринол, амиодарон, наркотические анальгетики, андрогены, антибиотики, трициклические антидепрессанты, окисляющие мочу лекарственные средства, ГКС, диазоксид, дизопирамид, налидиксовая кислота, изониазид, клофибрат, метронидазол, парацетамол, резерпин, альфа-токоферол, бутадион, сульфаниламиды, дисульфирам, хинидин, циклофосфамид, гормоны щитовидной железы, циметидин и другие ингибиторы микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении действие фениндиона ослабляют витамин К, пропранолол, ощелачивающие мочу лекарственные средства, антациды, колестирамин, феназон, галоперидол, диуретики, карбамазепин, барбитураты, пероральные контрацептивы, рифампицин и другие индукторы микросомальных ферментов печени.

Специальных антидотов, применяемых в случае передозировки карбоплатина неизвестны. При передозировке следует ожидать более выраженных вышеперечисленных побочных реакций. Лечение симптоматическое. В первые 3 ч после введения препарата возможно применение гемодиализа.