Апонил и Тирэус

• болевой синдром различного генеза (в т.ч. головная боль, зубная боль, альгодисменорея, посттравматическая и послеоперационная боль);
• лихорадка различного генеза (в т.ч. при острых респираторных вирусных инфекциях и других инфекционно-воспалительных заболеваниях);
• воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата (артриты, остеоартриты, тендовагиниты, бурситы, миозиты).

Разовая доза для взрослых составляет от 50 до 200 мг, средняя доза - 100 мг, максимальная суточная доза - 400 мг.

Детям старше 12 лет препарат назначают в разовой дозе из расчета 1.5 мг/кг массы тела (но не более 100 мг); максимальная суточная доза - 5 мг/кг.

Препарат принимают 2 раза/сут после еды; таблетки запивают водой.

Принимают внутрь. Начальная доза – 1 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером). Максимальная доза - 2 мг/кг/сут.

Во время лечения пациент должен соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Если через 1 мес после начала терапии нитизиноном не произошло нормализации активности эритроцитарной порфобилиноген синтазы (PBG-синтазы) и содержания в моче 5-аланина и сукцинилцетона, то дозу можно увеличить до 1.5 мг/кг/сут.

Если у пациентов, получающих 1.5 мг/кг/сут, не произошло нормализации активности эритроцитарной PBG-синтазы и содержания в моче 5-аланина и сукцинилцетона, то через 3 мес после начала терапии нитизиноном дозу можно увеличить до максимальной – 2 мг/кг.

Если невозможно определить концентрацию нитизинона в плазме крови, содержание в плазме сукцинилацетона, содержание в моче 5-аланина и активности эритроцитарной PBG-синтазы, то клинические лабораторные методы исследования должны включать содержание в моче сукцинилацетона, анализ функциональных тестов печени, определение содержания альфа-фетопротеина, сывороточного содержания тирозина и фенилаланина. В начале терапии и в течение острых проявлений заболевания может потребоваться более тщательное исследование с определением всех доступных биохимических параметров.

• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• аспириновая астма;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• III триместр беременности;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к нимесулиду и другим НПВП.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, диарея, изжога, тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - рвота.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - гематурия, олигурия, задержка жидкости в организме, отеки.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, агранулоцитоз, удлинение времени кровотечения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Часто: опухоль печени, печеночная недостаточность, конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия, блефарит, боль в глазах, катаракта, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, порфирия, эпистаксис, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, макуло-папулезная сыпь, алопеция.

Редко: летальный исход, судороги, опухоль мозга, энцефалопатия, головная боль, гиперкинезы, цианоз, боли в животе, диарея, энантема, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изменение цвета зубов, нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов, увеличение размеров печени, дегидратация, гипогликемия, жажда, инфекция, септицемия, отит, бронхит, дыхательная недостаточность, патологические переломы, аменорея, нервозность, сонливость.

Средство для лечения наследственной тирозинемии 1 типа, конкурентный ингибитор 4-гидроксифенил-пируват диоксигеназы – фермента предшественника фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) в пути катаболизма тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа, нитизинон предотвращает кумуляцию промежуточных продуктов катаболизма малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа эти промежуточные продукты катаболизма превращаются в токсические метаболиты сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат, которые вызывают гепато- и нефротоксичность. Сукцинилацетон также способен ингибировать путь синтеза порфирина, что приводит к кумуляции 5-амнолевулината, нейротоксина, ответственного за порфириновые кризы, характерные для наследственной тирозинемии 1 типа.

Нитизинон ингибирует катаболизм аминокислоты тирозина, что приводит к повышению содержания тирозина в плазме. Таким образом, лечение нитизиноном требует ограничения потребления продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин для предотвращения токсичности, обусловленное повышением содержания тирозина в плазме.

Всасывание

После приема внутрь нимесулид хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max нимесулида в плазме крови достигается через 1-2 ч (до 2.5 ч). Прием пищи снижает скорость абсорбции, не влияя на ее степень.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 99%.

V_d составляет 0.19-0.35 л/кг. Терапевтическая концентрация нимесулида в плазме крови поддерживается в течение 6-8 ч. Кумуляции при длительном применении не наблюдается.

Метаболизм

Нимесулид биотрансформируется в печени с образованием активного (гидроксинимесулид - до 25% дозы) и нескольких неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 составляет 2-3 ч. Выводится с мочой (65-98% дозы в течение суток) и с калом (до 35% дозы).

В экспериментальных исследованиях показано, что нитизинон распределяется в различных органах, особенно в печени и в почках. Подвергается биотрансформации и выводится с мочой.

Неизвестно, подвергается ли нитизинон метаболизму в организме человека. Средний T_1/2 у здоровых мужчин составляет 54 ч.

Препарат может применяться при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется назначать препарат в период лактации. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях не установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие препарата.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных показана тератогенность нитизинона в дозах, превышающих рекомендуемые для человека в 1.6, 4 и 8 раз. Полагают, что применение при беременности возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли нитизинон с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан детям до 12 лет.

Детям старше 12 лет препарат назначают в разовой дозе из расчета 1.5 мг/кг массы тела (но не более 100 мг); максимальная суточная доза - 5 мг/кг.

С осторожностью следует назначать Апонил при артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и сахарном диабете типа 2.

С осторожностью и в низких дозах назначают Апонил при нарушениях функции почек, при нарушении функции печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, системной красной волчанке, при одновременном применении диуретиков, антикоагулянтов и у лиц пожилого возраста.

При назначении Апонила пациентам с повышенной чувствительностью к другим НПВП возможно развитие аллергических реакций.

Лечение должен проводит врач, имеющий опыт ведения больных с наследственной тирозинемией типа 1.

При появлении побочных реакций со стороны печени следует проводить регулярный контроль с применением методов визуализации печени (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансное исследование) и лабораторный контроль, включающий концентрацию сывороточного альфа-фетопротеина. У пациентов с повышенным уровнем альфа-фетопротеина или с появлением узлов печени во время лечения нитизиноном следует исключить малигнизацию печени.

Во время лечения нитизинон может вызывать повышение содержания тирозина в крови у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1, поэтому в период лечения пациенты должны соблюдать диету с ограничением содержания тирозина и фенилаланина. Содержание тирозина в плазме следует поддерживать на уровне ниже 500 мкмоль/л.

Превышение содержания тирозина в крови более 500 мкмоль/л может привести к побочным реакциям со стороны органа зрения - язвы роговицы, помутнение роговицы, кератит, конъюнктивит, боли в глазах, фотофобия. Поэтому до начала лечения и в период лечения требуется регулярный контроль окулиста. Пациентам, у которых во время лечения развивались фотофобия, боли в глазах, симптомы воспаления, такие как покраснение, отечность, жжение, требуется регулярный повторный офтальмологический контроль и определение содержания тирозина в плазме. Возможны замедление мыслительного процесса и задержка развития. В таких случаях требуется контроль неврологического статуса и определение содержания тирозина в плазме. Возможно образование болезненных гиперкератозных чешуйчатых наслоений на ладонях и стопах.

В период лечения следует регулярно контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов.

При одновременном применении нимесулид конкурирует за связывание с белками плазмы крови и повышает риск развития побочных эффектов производных сульфонилмочевины (в т.ч. пероральных гипогликемических средств), гидантоина, препаратов наперстянки, циклоспорина и метотрексата.

При совместном применении с ацетилсалициловой кислотой нимесулид вытесняется из связи с белками плазмы крови, при этом концентрация свободного нимесулида в плазме повышается в 2-3 раза.

При одновременном применении нимесулид усиливает действие непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении с препаратами лития нимесулид повышает концентрацию лития в плазме крови.

Симптомы: возможны тошнота, рвота.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов; при необходимости - инфузионная терапия, назначение осмотических диуретиков, проведение симптоматической терапии.