Парлодел и Рекормон

Нарушения менструального цикла, женское бесплодие

Пролактинзависимые заболевания и состояния, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гиперпролактинемией:

• аменорея (сопровождающаяся и не сопровождающаяся галактореей), олигоменорея;
• недостаточность лютеиновой фазы;
• вторичная гиперпролактинемия, вызванная лекарственными средствами (например, некоторыми психотропными или антигипертензивными препаратами).

Пролактиннезависимое женское бесплодие:

• синдром поликистоза яичников;
• ановуляторные циклы (в дополнение к антиэстрогенам, например кломифену).

Гиперпролактинемия у мужчин

• пролактинзависимый гипогонадизм (олигоспермия, потеря либидо, импотенция).

Пролактиномы

• консервативное лечение пролактинсекретирующих микро- и макроаденом гипофиза;
• предоперационная подготовка для уменьшения объема опухоли и облегчения ее удаления;
• послеоперационное лечение, если уровень пролактина остается повышенным.

Акромегалия

• в качестве дополнительного средства или, в особых случаях, как альтернатива хирургическому или лучевому лечению.

Подавление лактации

• предотвращение или прекращение послеродовой лактации по медицинским показаниям, в т.ч. при начальной стадии послеродового мастита;
• предотвращение лактации после аборта.

Болезнь Паркинсона

• все стадии идиопатической болезни Паркинсона и постэнцефалитического паркинсонизма - или в виде монотерапии, или в комбинации с другими антипаркинсоническими средствами.

• симптоматическая анемия при хроническом заболевании почек у больных, находящихся на диализе;
• симптоматическая анемия почечного генеза у больных, еще не получающих диализ;
• лечение симптоматической анемии у взрослых больных с солидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию;
• с целью увеличения объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии (c учетом зарегистрированного риска возникновения тромбоэмболических явлений и только для пациентов с умеренной анемией (Hb 100-130 г/л или 6.21-8.07 ммоль/л), без дефицита железа), если получить достаточное количество консервированной крови невозможно, а плановое крупное элективное оперативное вмешательство может потребовать большого объема крови (≥4 единиц для женщин или ≥5 единиц для мужчин);
• профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750-1500 г до 34-й недели беременности.

Парлодел принимают внутрь во время еды.

Нарушения менструального цикла, женское бесплодие

Назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2-3 раза/сут; если терапевтический эффект недостаточен, дозу препарата постепенно увеличивают до 5-7.5 мг/сут (кратность приема 2-3 раза/сут).

Лечение продолжают до нормализации менструального цикла и/или восстановления овуляции.

При необходимости для профилактики рецидивов лечение можно продолжить в течение нескольких циклов.

Гиперпролактинемия у мужчин

Назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2-3 раза/сут, постепенно увеличивая дозу до 5-10 мг (2-4 таб.) в сут.

Пролактиномы

Назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2-3 раза/сут с постепенным повышением дозы и подбором дозы, обеспечивающей адекватное снижение концентрации пролактина в плазме.

Максимальная рекомендуемая доза для детей и подростков в возрасте 7-12 лет составляет 5 мг/сут, в возрасте 13-17 лет - 20 мг.

Акромегалия

Начальная доза составляет по 1.25 мг (1/2 таб.) 2-3 раза/сут, в дальнейшем, в зависимости от клинического эффекта и переносимости, суточную дозу препарата постепенно увеличивают до 10-20 мг (4-8 таб.).

Максимальная рекомендуемая доза для детей и подростков в возрасте 7-12 лет составляет 10 мг/сут, в возрасте 13-17 лет - 20 мг.

Подавление лактации по медицинским показаниям

В первый день назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2 раза (во время еды за завтраком и ужином), затем в течение 14 дней - по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Для предотвращения начала лактации прием препарата следует начинать через несколько часов после родов или аборта, однако только после стабилизации жизненно важных функций. Через 2 или 3 дня после отмены препарата иногда возникает незначительная секреция молока. Ее можно устранить, возобновив прием препарата в той же дозе в течение еще 1 недели.

Начинающийся послеродовый мастит

В первый день назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2 раза (во время еды за завтраком и ужином), затем в течение 14 дней - по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Дополнительно назначают антибиотик.

Болезнь Паркинсона

С целью обеспечения оптимальной переносимости в течение первой недели лечение следует начинать с низкой дозы препарата 1.25 мг (1/2 таб.) 1 раз/сут (предпочтительнее вечером). Для подбора индивидуальной минимальной эффективной дозы увеличивать ее следует медленно, методом титрования: каждую неделю суточную дозу увеличивают на 1.25 мг; суточную дозу делят на 2-3 приема. Адекватный терапевтический ответ достигается в среднем за 6-8 недель лечения. При отсутствии клинического эффекта через 6-8 недель применения, возможно, дальнейшее увеличение суточной дозы на 2.5 мг каждую неделю.

Обычно терапевтический диапазон доз бромокриптина для моно- или комбинированной терапии составляет от 10 мг до 40 мг в сут, однако некоторым больным могут потребоваться более высокие дозы.

Если при подборе дозы возникают нежелательные реакции, суточную дозу следует уменьшить и поддерживать на более низком уровне не менее 1 недели. При купировании побочных явлений, дозу препарата можно снова повысить.

Больным с двигательными нарушениями на фоне приема леводопы рекомендуется до начала применения Парлодела снизить дозу леводопы. После достижения удовлетворительного клинического эффекта при лечении Парлоделом можно проводить дальнейшее постепенное снижение дозы леводопы. У некоторых пациентов, принимающих Парлодел , возможна полная отмена леводопы.

Лечение анемии у больных с хроническим заболеванием почек

Вводят п/к или в/в в течение 2 мин. Больным, находящимся на гемодиализе – через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, не получающим гемодиализ, предпочтительно вводить препарат п/к, во избежание пункции периферических вен.

Цель лечения – показатель гемоглобина (Hb) 100-120 г/л. Hb не должен превышать 120 г/л. При повышении Hb более чем на 20 г/л (1.3 ммоль/л) за 4 недели дозу препарата следует уменьшить. У больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями недельное возрастание гемоглобина и его целевые показатели следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентом с целью подбора минимальной дозы, достаточной для обеспечения максимального эффекта препарата. Лечение Рекормоном проводится в 2 этапа.

Стадия коррекции. П/к, начальная доза - 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb (менее 2.5 г/л в неделю) дозу можно увеличивать каждые 4 недели на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу препарата можно так же делить на ежедневные введения.

В/в, начальная доза - 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb через месяц дозу можно увеличить до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости в дальнейшем дозу следует увеличивать на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю, с месячным интервалом.

Независимо от способа введения, максимальная доза не должна превышать 720 МЕ/кг в неделю.

Поддерживающая терапия. Для поддержания целевого показателя Hb (100-120 г/л) дозу вначале следует уменьшить в 2 раза от предыдущей дозы. Впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с интервалом в 2 или 4 недели. При п/к введении недельную дозу можно вводить за 1 прием или делить на 3 или 7 введений в неделю. При стабилизации состояния на фоне введения 1 раз в неделю можно перейти на введение 1 раз в 2 недели, в этом случае может понадобиться увеличение дозы.

Лечение Рекормоном, как правило, проводится длительно. При необходимости его можно прервать в любое время.

Лечение симптоматической анемии у больных с солидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию

Препарат вводят п/к, в начальной дозе 30 000 МЕ в неделю (450 MЕ/кг в неделю), однократно или разделяя недельную дозу на 3 или 7 введений.

Терапия Рекормоном показана при Hb≤110 г/л (6.83 ммоль/л). Показатель Hb не должен превышать 130 г/л (8.07 ммоль/л).

При повышении Hb на 10 г/л (0.62 ммоль/л) через 4 недели - терапию следует продолжать в той же дозе.

При повышении Hb менее чем на 10 г/л (0.62 ммоль/л) через 4 недели - дозу следует удвоить.

При отсутствии повышения Hb на 10 г/л (0.62 ммоль/л) через 8 недель - лечение следует прервать, т.к. ответ на терапию Рекормоном маловероятен.

Лечение следует продолжать в течение 4 недель после окончания химиотерапии.

Максимальная доза не должна превышать 60 000 ME в неделю.

При достижении целевого показателя Hb для конкретного пациента дозу препарата следует уменьшить на 25-50%.

Для предотвращения повышения Hb более 130 г/л может потребоваться дальнейшее уменьшение дозы.

При возрастании Hb более, чем на 20 г/л (1.3 ммоль/л) в месяц, следует снизить дозу Рекормона на 25-50%.

Подготовка больных к взятию донорской крови для последующей аутогемотрансфузии

В/в (в течение 2 мин) или п/к, 2 раза в неделю на протяжении 4 недель. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного (≥ 33%) позволяет осуществить забор крови, Рекормон следует ввести в конце процедуры.

На протяжении всего курса лечения гематокрит не должен превышать 48%.

Дозу препарата определяют врач-трансфузиолог и хирург индивидуально, в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва:

1. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от предполагаемой кровопотери, имеющихся в наличии методик консервации крови и общего состояния пациента; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора.
2. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (1 единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).
3. Возможность донорства зависит, главным образом, от объема крови у данного пациента и исходного гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который рассчитывается по следующей формуле:

Эндогенный эритроцитарный резерв = объем крови [мл] х (гематокрит - 33) :100

Женщины: объем крови [мл] = 41 [мл/кг] х масса тела [кг] + 1200 [мл]

Мужчины: объем крови [мл] = 44 [мл/кг] х масса тела [кг] + 1600 [мл] (при массе тела ≥ 45 кг).

Показание к применению Рекормона и его разовая доза определяются по номограммам, исходя из требуемого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва. Максимальная доза не должна превышать 1600 МЕ/кг в неделю при в/в введении и 1200 МЕ/кг в неделю при п/к введении.

Профилактика анемии у недоношенных новорожденных

Препарат применяют только в шприц-тюбиках. Вводят п/к в дозе 250 МЕ/кг 3 раза в неделю, как можно раньше, предпочтительно с 3 дня жизни, в течение 6 недель.

У детей и подростков доза препарата зависит от возраста: как правило, чем меньше возраст, тем более высокие дозы Рекормона требуются. Но поскольку индивидуальный ответ на препарат предсказать невозможно, то целесообразно начинать со стандартного режима дозирования. При лечении анемии, ассоциированной с хроническим заболеванием почек, Рекормон не следует назначать детям до 2 лет.

В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста необходимость в изменении дозы не определена.

Правила использования препарата

Шприц-тюбик с препаратом Рекормон готов к употреблению. Содержащийся в нем раствор стерилен и не содержит консервантов. Применять следует только светлый прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, не содержащий видимых включений. Если после инъекции в шприц-тюбике осталось некоторое количество препарата, повторное введение его недопустимо.

Инструкция по применению шприц-тюбика

Перед инъекцией необходимо вымыть руки.

1. Вынуть один шприц-тюбик из упаковки и убедиться в том, что раствор прозрачен, бесцветен и не содержит видимых включений. Снять колпачок со шприца.
2. Вынуть из упаковки одну иглу, надеть ее на шприц и снять с иглы защитный колпачок.
3. Удалить воздух из шприца и иглы, держа шприц вертикально, осторожно продвигая поршень вверх. Нажимать на поршень до тех пор, пока в шприце не останется необходимая доза Рекормона.
4. Протереть кожу в месте инъекции смоченной спиртом ватой. Большим и указательным пальцем взять кожу в складку. Держа корпус шприца ближе к игле, ввести иглу под кожу. Ввести раствор Рекормона. Быстро вынуть иглу и прижать место укола стерильной сухой ватой.

Картридж с Рекормоном для шприц-ручки Реко-Пен представляет собой двухсекционный картридж, содержащий лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения и растворитель с консервантами. Готовый раствор получается путем введения картриджа в шприц-ручку Реко-Пен в соответствии с инструкцией на Реко-Пен.

Картриджи с Рекормоном следует использовать только в шприц-ручке Реко-Пен. Рекомендуется использовать иглы для шприц-ручки Реко-Пен (например, иглы "Пенфайн"). Приготовленный в картридже раствор хранится 1 месяц при температуре от 2° до 8°С. После установки картриджа шприц-ручку Реко-Пен вынимают из холодильника только на момент проведения инъекции.

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• гестоз (в т.ч. эклампсия, преэклампсия);
• артериальная гипертензия при беременности и в послеродовом периоде;
• ИБС и другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;
• тяжелые психические расстройства в настоящее время и/или в анамнезе;
• детский возраст до 7 лет (опыт применения препарата ограничен);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к алкалоидам спорыньи.

Не рекомендуется применять для лечения предменструального синдрома и доброкачественных заболеваний молочной железы в связи с ограниченным количеством клинических данных.

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующего месяца;
• нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен (при венозной тромбоэмболии в анамнезе) – при назначении для увеличения объема донорской крови для аутогемотрансфузии;
• детский возраст до 3 лет (для картриджей с лиофилизатом для приготовления раствора для п/к введения);
• повышенная чувствительность к эпоэтину бета или любому из компонентов препарата;
• повышенная чувствительность к бензойной кислоте – метаболиту бензилового спирта (при применении Рекормона для шприц-ручки Реко-Пен).

С осторожностью применять при рефрактерной анемии при наличии бласттрансформированных клеток, тромбоцитозе, эпилепсии и хронической печеночной недостаточности; при массе тела менее 50 кг для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); иногда (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы часто - головная боль, дремота, головокружение; иногда - двигательные расстройства, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации; редко - сонливость, парестезии, психотические нарушения, бессонница; очень редко - повышение либидо, гиперсексуальность, повышенная сонливость в дневное время, внезапное засыпание.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, "затуманивание зрения", шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия (очень редко приводящая к обмороку); редко - выпот в перикард, констриктивный перикардит, тахикардия, брадикардия, аритмия; очень редко - фиброз сердечных клапанов, обратимая бледность пальцев на руках и ногах, вызванная переохлаждением (особенно у пациентов с синдромом Рейно в анамнезе).

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; редко - плевральный выпот, плевральный фиброз, плеврит, легочный фиброз, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, рвота; иногда - сухость во рту; редко - диарея, боль в животе, ретроперитонеальный фиброз, язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения (черный кал, кровь в рвотных массах).

Дерматологические реакции: иногда – выпадение волос.

Аллергические реакции: иногда - кожные проявления.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - судороги икроножных мышц.

Прочие: иногда - повышенная утомляемость; редко - периферические отеки; очень редко - в случае резкой отмены Парлодела развитие состояния, сходного с ЗНС.

При применении Парлодела в высоких дозах (также как и других агонистов допамина) в редких случаях отмечалось обратимое изменение полового поведения, повышение либидо и гиперсексуальность, исчезавшие после снижения дозы препарата или прекращения лечения.

Применение Парлодела для подавления физиологической лактации в послеродовом периоде в редких случаях сопровождалось развитием артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, судорог, инсульта или психических нарушений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - возникновение или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии (>1%, <10%), особенно в случае быстрого повышения гематокрита; гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли и спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения - нарушения речи, походки, вплоть до тонико-клонических судорог), тромбоэмболические осложнения у онкологических больных (>0.1%, <1%) и у пациентов, готовящихся к аутотрансфузии (четкой причинной связи с препаратом не установлено).

Со стороны ЦНС: >1%, <10% - головные боли, в т.ч. внезапно возникающие мигренеподобные головные боли.

Со стороны системы кроветворения: дозозависимое увеличение числа тромбоцитов (не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии), особенно после в/в введения препарата; <0.01% - тромбоцитоз; >0.01%, <0.1% - тромбоз шунтов (возможно при неадекватной гепаринизации), особенно у больных с тенденцией к снижению АД или с осложнениями артериовенозной фистулы (в т.ч. стеноз, аневризма).

Аллергические реакции: редко (от ≥ 1/10 000 до ≤ 1/1000) – кожная сыпь, зуд, крапивница; очень редко (≤ 1/10 000) - анафилактоидные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации ферритина в сыворотке одновременно с повышением Hb, снижение сывороточных показателей обмена железа; у пациентов с уремией – преходящая гиперкалиемия (четкой причинной связи с приемом препарата не установлено), гиперфосфатемия. У недоношенных новорожденных - снижение концентрации ферритина в сыворотке (>10%), небольшое увеличение числа тромбоцитов, особенно вплоть до 12-14-го дня жизни.

Прочие: реакции в месте инъекции; гриппоподобные симптомы (особенно в начале терапии; обычно выражены слабо или умеренно и исчезают через несколько часов или дней), в т.ч. лихорадка, озноб, головные боли, боли в конечностях или костях, общее недомогание.

Постмаркетинговое наблюдение: на фоне терапии Рекормоном зарегистрированы отдельные случаи (0.107 случаев на 10 000 пациенто-лет при применении Рекормона для лечения анемии почечного генеза в/в и п/к и 0.158 случаев на 10 000 пациенто-лет при п/к введении Рекормона для лечения анемии почечного генеза) парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), вызванной образованием нейтрализующих анти-эритропоэтин антител.

Стимулятор допаминовых рецепторов. Ингибирует секрецию гормона передней доли гипофиза - пролактина, не влияя на нормальное содержание других гипофизарных гормонов. Однако Парлодел способен снижать повышенный уровень СТГ у больных акромегалией. Это действие обусловлено стимуляцией допаминовых рецепторов.

В послеродовом периоде пролактин необходим для начала и поддержания лактации. В другие периоды жизни увеличение секреции пролактина приводит к патологической лактации (галакторее) и/или нарушениям овуляции и менструального цикла.

Парлодел , как специфический ингибитор секреции пролактина, может применяться для предупреждения или подавления физиологической лактации, а также для лечения патологических состояний, вызванных гиперсекрецией пролактина. При аменорее и/или ановуляторных менструальных циклах (сопровождающихся или не сопровождающихся галактореей) Парлодел можно применять с целью восстановления менструального цикла и овуляции.

При применении Парлодела для подавления лактации нет необходимости в ограничении употребления жидкости. Кроме того, Парлодел не нарушает послеродовую инволюцию матки и не увеличивает риск тромбоэмболии.

Парлодел прекращает рост или уменьшает размер пролактинсекретирующих аденом гипофиза (пролактином).

У больных акромегалией, помимо снижения концентрации СТГ и пролактина в плазме, Парлодел благоприятно влияет на клинические проявления и толерантность к глюкозе.

При болезни Паркинсона, характеризующейся специфическим дефицитом допамина в области полосатого и черного ядер головного мозга, стимуляция Парлоделом допаминовых рецепторов может восстанавливать нейрохимический баланс в базальных ганглиях.

Пациентам с болезнью Паркинсона бромокриптин обычно назначают в более высоких дозах, чем применяемые по эндокринологическим показаниям.

Парлодел уменьшает тремор, ригидность, замедленность движений и другие симптомы паркинсонизма на всех стадиях заболевания. Эффективность препарата обычно сохраняется на протяжении многих лет (к настоящему времени хорошие результаты терапии описаны при длительности лечения, достигавшей 8 лет).

Парлодел уменьшает выраженность симптомов депрессии у пациентов паркинсонизмом. Это обусловлено присущими ему антидепрессивными свойствами, подтвержденными в контролируемых исследованиях у пациентов с эндогенной или психогенной депрессией, не страдавших паркинсонизмом.

Пролактинснижающий эффект начинается через 1-2 ч после приема препарата внутрь, достигает максимума (снижение концентрации пролактина более, чем на 80%) через 5-10 ч и сохраняется на близком к максимальному уровне в течение 8-12 ч.

Стимулятор гемопоэза. Эпоэтин бета - гликопротеид, состоящий из 165 аминокислот, который, являясь митогенным фактором и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов из частично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза.

Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину человека.

Эпоэтин бета после в/в и п/к введения увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов и уровень гемоглобина, а также скорость включения железа (⁵⁹Fe) в клетки, специфически стимулирует эритропоэз, не влияя на лейкопоэз. Цитотоксического действия эпоэтина бета на костный мозг или на клетки кожи человека не выявлено.

Всасывание

После приема препарата внутрь бромокриптин хорошо всасывается из ЖКТ. У здоровых добровольцев после приема внутрь Парлодела в форме таблеток период полуабсорбции бромокриптина составляет 0.2-0.5 ч, C_max достигается в течение 1-3 ч. При приеме внутрь бромокриптина в дозе 5 мг C_max составляет 0.465 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 96%.

Метаболизм

Бромокриптин подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием целого ряда метаболитов. В моче и кале неизмененный бромокриптин практически отсутствует. Бромокриптин обладает высоким родством к CYP3A. Основным путем метаболизма является гидроксилирование пролинового кольца в составе циклопептида.

Бромокриптин является сильным ингибитором CYP3A4 с рассчитанным значением IC 50 1.69 мкмоль. Однако в связи с низкими терапевтическими концентрациями свободного бромокриптина в крови, не ожидается значительного изменения метаболизма одновременно применяемых препаратов, клиренс которых осуществляется при участии CYP3A4.

Выведение

Выведение неизмененного бромокриптина из плазмы происходит двухфазно, конечный T_1/2 составляет около 15 ч (от 8 до 20 ч). Бромокриптин и его метаболиты почти полностью выводятся через печень, только 6% от дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции печени скорость выведения бромокриптина может снижаться, а уровни в плазме - повышаться, что требует коррекции режима дозирования.

Одновременное применение ингибиторов и/или потенциальных субстратов CYP3A4 может привести к уменьшению клиренса бромокриптина и повышению его концентрации в плазме крови.

Всасывание

Биодоступность эпоэтина бета при п/к введении 23-42%. При п/к введении препарата больным с уремией длительное всасывание обеспечивает плато концентраций препарата в сыворотке. T_max - 12-28 ч.

Распределение

V_d равен ОЦК или в 2 раза превышает его.

Выведение

У больных с уремией и у здоровых добровольцев T_1/2 при в/в введении составляет 4-12 ч. T_1/2 терминальной фазы при п/к введении больше, чем после в/в введения и составляет в среднем 13-28 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика эпоэтина бета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена.

После подтверждения планируемой беременности прием Парлодела, как и других лекарственных средств, следует отменить за исключением случаев необходимости продолжения терапии по медицинским показаниям. Отмена Парлодела при беременности не приводила к увеличению частоты случаев ее самопроизвольного прерывания. Клинический опыт показывает, что применение Парлодела при беременности не оказывает отрицательного влияния на ее течение или исход. При отмене Парлодела у беременных женщин с аденомой гипофиза необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентками на протяжении всего срока беременности. В случае появления признаков выраженного увеличения пролактиномы, например, головных болей или сужения полей зрения, лечение Парлоделом может быть возобновлено или проведено оперативное вмешательство.

При лактации Парлодел применяют по показаниям. Препарат подавляет лактацию, поэтому его не назначают кормящим матерям.

Лечение Парлоделом может восстановить фертильность. Поэтому женщинам детородного возраста, не желающим наступления беременности, необходимо применять надежный метод контрацепции.

Информация о безопасности применения Рекормона при беременности, в период родов и в период лактации (грудного вскармливания) получена при пострегистрационном применении.

При беременности или в период родов Рекормон следует назначать с осторожностью, поскольку достаточного опыта применения при беременности и в период родов нет.

Эндогенный эритропоэтин выделяется с грудным молоком и полностью всасывается в ЖКТ новорожденного. Выбор между продолжением грудного вскармливания или продолжением терапии Рекормоном делают с учетом необходимости терапии для матери и пользы грудного вскармливания для ребенка.

В экспериментальных исследованиях показано, что эпоэтин бета не оказывает тератогенного действия на животных.

Противопоказание: детский возраст до 7 лет (опыт применения препарата ограничен).

Эффективность и безопасность применения препарата Парлодел были установлены для детей старше 7 лет и подростков с пролактиномами и акромегалией. В клинических исследованиях и врачебной практике переносимость препарата у взрослых и детей была одинаковой. Следует учитывать трудно предсказуемую чувствительность к препарату у данной категории пациентов.

Для профилактики анемии у недоношенных новорожденных препарат применяют только в шприц-тюбиках. Вводят п/к в дозе 250 МЕ/кг 3 раза в неделю, как можно раньше, предпочтительно с 3 дня жизни, в течение 6 недель.

У детей и подростков доза препарата зависит от возраста: как правило, чем меньше возраст, тем более высокие дозы Рекормона требуются. Но поскольку индивидуальный ответ на препарат предсказать невозможно, то целесообразно начинать со стандартного режима дозирования. При лечении анемии, ассоциированной с хроническим заболеванием почек, Рекормон не следует назначать детям до 2 лет.

Противопоказание: детский возраст до 3 лет (для картриджей с лиофилизатом для приготовления раствора для п/к введения).

Женщинам с патологией, не связанной с гиперпролактинемией, Парлодел следует назначать в эффективной минимальной дозе, необходимой для купирования симптомов. Это важно для предотвращения падения концентрации пролактина в плазме ниже уровня нормы, приводящего к нарушению функции желтого тела.

У женщин, принимавших Парлодел в послеродовом периоде для подавления лактации, отмечались редкие случаи развития серьезных нежелательных реакций: артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, судороги, инсульт или психические нарушения. У некоторых пациенток развитию судорог или нарушений мозгового кровообращения предшествовали сильные головные боли и/или транзиторные нарушения зрения. Хотя причинно-следственная связь этих реакций с приемом Парлодела не установлена, у женщин, принимающих препарат в послеродовом периоде для подавления лактации, так же как и у пациентов, получающих Парлодел по любым другим показаниям, следует контролировать АД. При развитии артериальной гипертензии или выраженной, прогрессирующей или постоянной головной боли (сопровождающейся и не сопровождающейся нарушениями зрения), или признаков нарушения со стороны ЦНС Парлодел следует отменить и незамедлительно провести обследование пациента. Особую осторожность требуется соблюдать при назначении Парлодела пациентам, получавшим недавно или продолжающим принимать препараты, влияющие на АД, например, сосудосуживающие средства (симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, включая эргометрин или метилэргометрин). У женщин в послеродовом периоде не рекомендуется одновременное применение Парлодела с сосудосуживающими препаратами.

В клинических исследованиях число пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для проведения сравнительной оценки эффективности лечения Парлоделом пациентов более молодого возраста. Однако в клинических исследованиях и врачебной практике переносимость препарата у пациентов старше 65 лет и более молодого возраста была одинаковой. Следует учитывать трудно предсказуемую переносимость препарата у данной категории пациентов.

Во время лечения Парлоделом необходимо тщательное наблюдение за пациентами, с язвенной болезнью в анамнезе.

Необходимо тщательное обследование и мониторинг больных с плевролегочными заболеваниями неясной этиологии и прекращение терапии Парлоделом при прогрессировании нарушений.

Для ранней диагностики ретроперитонеального фиброза на обратимой начальной стадии процесса врачу рекомендуется отслеживать проявление таких симптомов, как боль в спине, отек нижних конечностей, нарушения функций почек. Парлодел следует отменить при подтвержденных фибротических изменениях в забрюшинном пространстве или при подозрении на их наличие.

Применение при пролактинсекретирующих аденомах

У пациентов с макроаденомами гипофиза могут отмечаться признаки гипопитуитаризма в результате сдавления или разрушения ткани гипофиза, поэтому перед назначением Парлодела следует провести полную функциональную оценку гипофиза и назначить соответствующую заместительную терапию. У больных со вторичной надпочечниковой недостаточностью необходимо проводить заместительную терапию ГКС.

У пациентов с макроаденомами гипофиза следует постоянно оценивать динамику размеров опухоли. При увеличении опухоли возможно применения хирургических методов лечения. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием беременных пациенток, получавших ранее Парлодел по поводу пролактинсекретирующих аденомы гипофиза, так как во время беременности возможно увеличение размеров опухоли. У таких больных лечение Парлоделом часто приводит к уменьшению размеров опухоли и быстрой положительной динамике со стороны дефектов полей зрения. В тяжелых случаях при развитии компрессии зрительного или других черепно-мозговых нервов возможно проведение неотложного хирургического вмешательства на гипофизе.

Известным осложнением макропролактином является выпадение полей зрения. Эффективное лечение Парлоделом снижает гиперпролактинемию и устраняет нарушения полей зрения. Тем не менее, у некоторых пациентов возможны вторичные изменения полей зрения, несмотря на нормализацию уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли. Это может быть связано со смещением зрительного перекреста вниз, за счет освобождения объема в области турецкого седла. В этом случае снижение дозы бромокриптина, приводящее к росту уровня пролактина и увеличение в некоторой степени размеров опухоли, может способствовать устранению дефектов полей зрения. В этой связи, мониторинг полей зрения у больных макропролактиномой показан для раннего выявления вторичных выпадений полей зрения, вызванных пространственным выпячиванием зрительного перекреста в полость седла и адаптацией к действию данной дозы лекарства. У некоторых пациентов с пролактинсекретирующими аденомами, принимающих Парлодел , отмечались случаи цереброспинальной ринореи. По результатам клинических исследований цереброспинальная ринорея может быть вызвана уменьшением объема инвазивных опухолей. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, тяжелой лактазной недостаточности, мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать Парлодел .

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Парлодел были установлены для детей старше 7 лет и подростков с пролактиномами и акромегалией. В клинических исследованиях и врачебной практике переносимость препарата у взрослых и детей была одинаковой. Следует учитывать трудно предсказуемую чувствительность к препарату у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим Парлодел , следует соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или при работе с механизмами, т.к. на фоне применения препарата, особенно в течение первых дней лечения, может развиваться артериальная гипотензия, приводящая к снижению скорости реакций.

В период лечения Парлоделом отмечались сонливость и эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. Эпизоды внезапного засыпания на фоне дневного бодрствования, возникающие без предшествующей сонливости, отмечались крайне редко. Перед назначением Парлодела врачу следует проинформировать пациента об указанных факторах риска и рекомендовать воздержаться от вождения транспортных средств, управления механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты реакций. При развитии выраженной сонливости или появлении эпизодов внезапного засыпания, следует снизить дозу препарата или полностью его отменить.

Неадекватное применение препарата здоровыми людьми (например, в качестве допинга) может вызывать резкое увеличение показателя Hb, сопровождающееся угрожающими жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Поскольку в отдельных случаях отмечались анафилактоидные реакции, первую дозу препарата следует вводить под контролем врача.

Следует регулярно контролировать показатели тромбоцитов, гематокрита и Hb на фоне терапии Рекормоном.

Следует с осторожностью применять Рекормон при рефрактерной анемии при наличии бласттрансформированных клеток, эпилепсии, тромбоцитозе и хронической печеночной недостаточности. До начала лечения Рекормоном необходимо исключить дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, т.к. они снижают эффективность терапии.

следует исключить дефицит железа до начала лечения Рекормоном, а также в течение всего периода терапии. При необходимости может быть назначена дополнительная терапия препаратами железа в соответствии с клиническими рекомендациями.

При лечении больных с тяжелыми формами фенилкетонурии следует принимать во внимание наличие фенилаланина в качестве вспомогательного вещества: в каждом шприц-тюбике — до 0.3 мг (в дозировках 1000 ME, 2000 ME ) или до 0.6 мг (10 000 ME, 20 000 ME, 30 000 ME), в каждом картридже - до 0.5 мг.

Отсутствие эффекта. Наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа и воспаление (как результат уремии или прогрессирующего метастатического рака). Следующие состояния снижают эффективность лечения средствами, стимулирующими эритропоэз: хроническая кровопотеря, фиброз костного мозга, резкое увеличение концентрации алюминия, обусловленное гемодиализом, дефицит фолиевой кислоты или витамина В₁₂, гемолиз. Если все перечисленные состояния исключены и у больного наблюдается внезапное снижение содержания Hb, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения ПККА. При развитии ПККА терапию Рекормоном необходимо прекратить, и пациентов не следует переводить на терапию другими стимуляторами эритропоэза.

ПККА, вызванная нейтрализующими анти-эритропоэтин антителами, может быть ассоциирована с терапией стимуляторами эритропоэза, в т.ч. и с терапией Рекормоном (0.107 случаев на 10 000 пациенто-лет при применении Рекормона для лечения анемии почечного генеза в/в и п/к; 0.158 случаев на 10 000 пациенто-лет при п/к введении Рекормона для лечения анемии почечного генеза). Не рекомендуется переводить пациентов на терапию Рекормоном при подозрении на наличие или при подтвержденном наличии нейтрализующих эритропоэтин антител.

Влияние на опухолевый рост. Эпоэтины являются факторами роста, которые в основном стимулируют образование эритроцитов. Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Нельзя исключить, что средства, стимулирующие эритропоэз, могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа.

В клинических исследованиях при лечении анемии у онкологических больных эпоэтином бета статистически достоверного ухудшения показателя выживаемости и прогрессирования опухоли не зарегистрировано.

У пациентов с хроническим заболеванием почек или с злокачественными опухолями, получающих химиотерапию, могут возникать эпизоды повышения АД и ухудшение течения уже имеющейся артериальной гипертензии, особенно при резком повышении содержания Hb. Повышение АД может быть устранено медикаментозно, при отсутствии эффекта необходим временный перерыв в лечении Рекормоном. Рекомендуется регулярно контролировать АД (особенно в начале терапии), в т.ч. между сеансами диализа у пациентов с анемией почечного генеза. У отдельных пациентов с хроническим заболеванием почек может возникать гипертонический криз с явлениями энцефалопатии даже при нормальном или низком АД. Необходима немедленная консультация терапевта и особенно при возникновении внезапных острых мигренеподобных головных болей.

В ходе лечения Рекормоном рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии необходимо временно отменить Рекормон до нормализации концентрации калия.

Пациентам с хроническим заболеванием почек требуется увеличение дозы гепарина во время сеанса гемодиализа вследствие повышения содержания Hb. Возможна окклюзия диализной системы при неадекватной гепаринизации. Рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например, прием ацетилсалициловой кислоты).

Возможно умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы, особенно после в/в назначения Рекормона, с последующим самостоятельным возвращением к нормальным значениям при продолжении терапии. В первые 8 недель терапии необходим еженедельный подсчет форменных элементов и, особенно, тромбоцитов.

Если Рекормон назначают перед забором аутологичной донорской крови, следует придерживаться рекомендаций по процедуре донорства:

• кровь можно брать только у пациентов с величиной гематокрита ≥ 33% (или гемоглобином не менее 110 г/л (6.83 ммоль/л));
• особую осторожность следует соблюдать у больных с массой тела менее 50 кг;
• объем крови, забираемый одномоментно, не должен превышать 12% от расчетного объема крови пациента.

Возможно увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы у пациентов, получающих Рекормон перед забором аутологичной донорской крови, поэтому следует контролировать число тромбоцитов еженедельно. Лечение Рекормоном прерывают при повышении тромбоцитов более чем на 150х10⁹/л или при тромбоцитозе.

Лечение Рекормоном показано только тем пациентам, которым наиболее важно избегать гомологичной гемотрансфузии, принимая во внимание соотношение риск-польза при гомологичной трансфузии.

Возможно незначительное повышение числа тромбоцитов при профилактике анемии у недоношенных новорожденных (вплоть до 12-14 дня), поэтому рекомендован регулярный контроль тромбоцитов.

Решение о применении Рекормона у больных с нефросклерозом, не получающих диализ, необходимо принимать индивидуально, т.к. нельзя полностью исключить возможность более быстрого ухудшения функции почек.

В большинстве случаев одновременно с повышением гемоглобина снижается концентрация ферритина в сыворотке. Поэтому всем больным с анемией почечного генеза и с концентрацией ферритина сыворотки менее 100 мкг/л или насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется пероральный прием препаратов железа (Fe²⁺) в дозе 200-300 мг/сут.

Больным с онкологическими и гематологическими заболеваниями терапию препаратами железа проводят по тем же принципам, при этом пациентам с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом с насыщением трансферрина менее 25% можно вводить 100 мг Fe³⁺ в неделю в/в. Недоношенным детям пероральную терапию препаратами железа в дозе 2 мг Fe²⁺ в сут следует назначать как можно раньше (самое позднее - на 14-й день жизни). Дозу железа корригируют в зависимости от уровня сывороточного ферритина. Если он стойко сохраняется на уровне ниже 100 мкг/мл или есть другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует увеличить до 5-10 мг/сут и проводить терапию до купирования признаков недостаточности железа.

Пациентам с умеренной анемией перед плановым крупным оперативным вмешательством препарат назначают с учетом преимущества применения эпоэтина бета и повышением риска тромбоэмболических осложнений.

У пациентов, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, поскольку у них есть указания на временный дефицит железа, пероральную терапию препаратами железа (Fe²⁺) в дозе 300 мг/сут следует начинать одновременно с терапией Рекормоном и продолжать до нормализации показателей ферритина. Если, несмотря на пероральную заместительную терапию железом, развиваются признаки недостаточности железа (уровень ферритина ≤ 20 мкг/л или насыщения трансферрина менее 20%), необходимо рассмотреть вопрос о дополнительном в/в введении препаратов железа. Раствор Рекормона в картридже содержит в качестве консерванта бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных неврологические и другие осложнения, которые иногда могут носить фатальный характер.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность к управлению автотранспортом и работу с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Рекормон не обладает таким действием.

Бромокриптин является одновременно и субстратом и ингибитором изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бромокриптина и других ингибиторов и/или субстратов CYP3A4 (азоловых противогрибковых средств, ингибиторов ВИЧ-протеазы). Одновременный прием макролидных антибиотиков и Парлодела (эритромицин или джозамицин) вызывает повышение концентрации бромокриптина в плазме крови. Одновременное применение октреотида и бромокриптина у пациентов с акромегалией сопровождается увеличением уровня последнего в плазме крови.

Терапевтическая эффективность бромокриптина, связанная со стимуляцией центральных допаминовых рецепторов, может снижаться при применении антагонистов допаминовых рецепторов, таких как нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны и тиоксантены), а также метоклопрамида и домперидона.

Одновременное назначение Парлодела с антигипертензивным препаратами может приводить к усилению выраженности снижения АД.

Парлодел можно назначать либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими противопаркинсоническими средствами (как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания). Комбинация с леводопой приводит к усилению противопаркинсонического действия, что нередко дает возможность уменьшить дозу леводопы. Применение Парлодела у больных, получающих лечение леводопой, особенно целесообразно при ослаблении лечебного эффекта леводопы или при развитии таких осложнений как патологические непроизвольные движения (хорео-атетоидная дискинезия и/или болезненная дистония), синдром истощения эффекта к концу действия дозы леводопы, феномен "включения-выключения" (on-off).

Возможно ухудшение переносимости Парлодела на фоне приема этанола.

Полученные до настоящего времени данные не выявили какого-либо взаимодействия Рекормона с другими препаратами.

Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя использовать другой растворитель и смешивать препарат с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

Симптомы: во всех случаях, когда имела место передозировка только Парлоделом летальных исходов не отмечено. Максимальная однократно принятая доза Парлодела, известная на сегодняшний день, составляет 325 мг. При передозировке наблюдались тошнота, рвота, головокружение, артериальная гипотензия, постуральная гипотензия, тахикардия, дремота, сонливость, летаргия, галлюцинации.

При случайном приеме Парлодела внутрь детьми (отдельные сообщения) отмечалось развитие рвоты, лихорадки и сонливости. Улучшение состояния пациентов происходило спонтанно или через несколько часов после проведения соответствующей терапии.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется принять активированный уголь; возможно проведение промывания желудка сразу после приема препарата. Лечение острого отравления симптоматическое. Для купирования рвоты или галлюцинаций может быть назначен метоклопрамид.

Терапевтический индекс Рекормона очень широкий, однако следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. чрезмерный эритропоэз с угрожающими жизни сердечно-сосудистыми осложнениями.

При высоком показателе Hb необходимо временно прервать терапию Рекормоном. При необходимости может быть проведена флеботомия.