Агенераза и Вудистав

• лечение ВИЧ-инфекции (в комбинации с другими нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы).

Принимают внутрь независимо от приема пищи. Доза зависит от применяемой лекарственной формы и возраста пациента.

В зависимости от применяемой лекарственной формы требуется коррекция режима дозирования пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Внутрь. Время приема препарата не зависит от времени приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи.

Взрослым с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы в зависимости от клиренса креатинина:

Детям с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по корректировке дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

• гиперчувствительность к ставудину и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• дети с массой тела менее 30 кг;
• хроническая почечная недостаточность (ХПН) при КК менее 50 мл/мин;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Алкоголизм, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, периферическая нейропатия, применение в комбинации с диданозином, панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, метеоризм, рвота; редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны ЦНС: возможны оральная/периоральная парестезия, головная боль, утомляемость.

Прочие: кожная сыпь; редко - повышение уровня триглицеридов; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона.

При применении в комбинации с другими лекарственными средствами со сходной токсичностью риск развития побочных эффектов возрастает.

Периферическая нейропатия является тяжелым и дозозависимым побочным эффектом применения препарата. Риск развития этого эффекта возрастает при одновременном применении с диданозином. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в ступнях ног и меньше в кистях рук. В клинических исследованиях частота проявления этих реакций зависела от дозы и/или от стадии заболевания. На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые.

Панкреатит различной степени тяжести, включая летальный исход, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммупосупрессии. При применении препарата в комбинации с диданозином или другими препаратами, обладающими токсическим действием на поджелудочную железу, риск развития панкреатита повышается. Лактат-ацидоз. Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, включая случаи летального исхода, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антивирусными препаратами, включая ставудин. При применении ставудина в комбинации с диданозином риск нарушения функции печени значительно возрастает. Тошнота, рвота, боли в абдоминальной области, учащенное дыхание или одышка, или мышечная слабость могут указывать на развитие лактат-ацидоза.

Другие побочные эффекты: тромбоцитопения, гепатит, нарушения функции печени, астения, головная боль, бессонница, головокружение, сухость во рту, снижение аппетита, диарея, панкреатит, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, нейтропения, аллергические реакции (кожная сыпь, лихорадка), артралгия, миалгия, озноб.

Перераспределение жировой клетчатки

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, «кушингоидное лицо». В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаше при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира).

Мышечная слабость

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонскроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Дети: в клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых. Однако симптомы периферической нейропатии у детей было выявить труднее.

Непептидный конкурентный ингибитор ВИЧ-протеазы. Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса.

Ампренавир является избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром ампренавир оказывает аддитивный эффект.

In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. Показано, что необходимы, по крайней мере, 3 мутации в 46, 47 и 50 положениях аминокислот ВИЧ-протеазы для подавления штамма с более чем 10-кратным увеличением IC₅₀. Основная мутация 150V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась в естественных условиях, а также в штаммах, выделенных у пациентов, получавших ингибитор протеазы. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеаз. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (154V и 184V), редко отмечались при лечении ампренавиром.

В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру, и низкой чувствительностью к ритонавиру. Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к ампренавиру.

Полагают, что развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, поскольку они действуют на разные ферменты ВИЧ.

Ставудин - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом диокситимидина трифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Ставудина трифосфат также усиливает термннацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК. Кроме того, ставудина трифосфат подавляет клеточные ДНК-полимеразы β и γ и заметно снижает синтез митохондриальной ДНК.

Изучение подавляющей активности ставудина в комбинации с зидовудином in vitro показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Причем превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, замедляя активность ставудина. Учитывая это, комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуемся. По данным исследований in vitro, фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии препаратов доксорубицина и рибаварина.

Взрослые. Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86,4%. После однократно принятой внутрь дозы С_max в плазме крови наблюдается менее, чем через 1 час. Значения С_max возрастают пропорционально увеличению доз препарата. Кумуляции ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдалось. Фармакокинетика ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений, принимавших препарат после или во время приема пищи с высоким содержанием жира или натощак заметно не изменялась.

Кажущийся объем распределения после однократного приема препарата составляет в среднем 66 литров и не зависит от дозы. Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократной пероральной дозы 40 мг концентрация в спиномозговой жидкости (СМЖ) здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71 нг/мл) на протяжении 4-5 часов. Отношение СМЖ к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31-45%).

Метаболизм ставудина в организме человека остается неизученным. После приема внутрь T_1/2 препарата составляет 1,44 часа и не зависит от дозы.

Почечный клиренс составляет 40% от общего клиренса и почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у детей составляет в среднем 76,9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой взрослых и не зависит от дозы. Концентрации препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% по отношению к концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0,125-2 мг/кг каждые 12 часов не наблюдается. T_1/2 составляет в среднем 1 час. Около 34,5% препарата выводится через почки в неизмененном виде.

Пожилые больные. Фармакокинетика у больных старше 65 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается.

Рекомендуется корректировка дозы (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии корректировки начальной дозы препарата не требуется.

Безопасность применения при беременности не установлена.

При необходимости применения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Это согласуется с общими рекомендациями для ВИЧ-инфицированных женщин о нежелательности грудного вскармливания в связи с возможностью заражения новорожденного.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что ампренавир и/или его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер.

В период лечения женщинам детородного возраста рекомендуется применять дополнительные негормональные методы контрацепции (т.к. на фоне терапии ампренавиром возможно уменьшение эффективности гормональных контрацептивов).

Применять ампренавир должны специалисты, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени.

Имеются сообщения, что у пациентов с гемофилией типа А и В, принимавших ингибиторы протеазы, усиливались геморрагические осложнения, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы. Некоторым из таких пациентов дополнительно вводили фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после их временной отмены. Пациентов с гемофилией следует предупредить о возможном усилении кровоточивости на фоне лечения ингибиторами протеаз.

Лечение антиретровирусными препаратами, в т.ч. ампренавиром, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

При применении препарата у пациентов старше 65 лет следует учитывать возможные нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую медикаментозную терапию.

Специальных исследований по изучению влияния ампренавира на способность к управлению автомобилем и работе с движущимися механизмами и сложной техникой не проводилось.

Ампренавир не следует применять одновременно с производными алкалоидов спорыньи.

При необходимости одновременного применения рифабутина и ампренавира, дозу рифабутина следует уменьшать, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с рекомендуемой.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с диданозином. Чувство онемения, покалывания или боли в конечностях могут указывать на развитие периферической нейропатии, которые могут исчезать сразу после прекращения приема препарата. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения симптомов. Может потребоваться уменьшение дозы до половины рекомендованной. Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, при одновременном назначении с диданозином. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует приостановить. При повторном назначении препарата исключить одновременное применение диданозина и гидроксимочевины. Независимо от того, как применяется препарат Вудистав в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, биохимические показатели функции печени могут повышаться. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

Во время терапии проводят постоянный врачебный контроль функции печени и почек. Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудинсодержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

Не изучено.

Препараты, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, или препараты, влияющие на активность этого фермента, могут изменять фармакокинетику ампренавира. В свою очередь, ампренавир может изменять фармакокинетику препаратов, метаболизм которых осуществляется под воздействием изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с ампренавиром терфенадина, цизаприда и астемизола возможно конкурентное угнетение метаболизма этих препаратов и развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.

При одновременном применении ампренавира с седативными средствами, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, существует риск пролонгированного седативного эффекта (комбинации следует избегать).

Ампренавир обладает способностью вызывать клинически значимое лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из участков связывания с белками плазмы крови. Ампренавир связывается преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, но данный белок редко участвует в указанном взаимодействии.

Изменение фармакокинетических параметров ампренавира наблюдается при его одновременном применении с индинавиром, саквинавиром, нельфинавиром, кетоконазолом, рифампицином, рифабутином, кларитромицином.

При одновременном применении с ампренавиром наблюдаются изменения фармакокинетических параметров зидовудина, ламивудина, индинавира, саквинавира, нельфинавира, кетоконазола, рифабутина, в небольшой степени - кларитромицина.

Рифампицин уменьшает концентрации ампренавира в плазме приблизительно на 80%.

Одновременное применение ампренавира и рифабутина приводит к увеличению AUC рифабутина на 200% и к усилению побочных эффектов последнего.

Препараты, перечисленные ниже, служат примером субстратов, ингибиторов или индукторов фермента CYP3A4, которые могут взаимодействовать с ампренавиром. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия не изучалась.

Ампренавир может вызвать повышение концентраций в плазме дапсона, эритромицина, итраконазола, клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина. Эритромицин, итраконазол, циметидин, ритонавир могут увеличивать сывороточные концентрации ампренавира.

Ампренавир может повышать сывороточные концентрации алпразолама, клоназепама, диазепама, флуразепама, дилтиазема, никардипина, нифедипина и нимодипина и тем самым усиливать их активность.

Ампренавир может повышать сывороточные концентрации аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина и тем самым усиливать их активность или токсические эффекты.

На основании данных о взаимодействии с другими препаратами из группы ингибиторов ВИЧ-протеазы можно предположить, что эфавиренз и невирапин могут снижать сывороточные концентрации ампренавира. Делавирдин может повышать сывороточные концентрации ампренавира.

Эстрогены, прогестагены и некоторые ГКС могут взаимодействовать с ампренавиром, однако имеющихся данных недостаточно, чтобы определить характер этого взаимодействия. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться вследствие возможного метаболического взаимодействия с ампренавиром.

Не рекомендуется одновременно назначать ампренавир и препараты, содержащие зверобой. Данные фармакокинетического исследования с применением индинавира позволяют предполагать, что зверобой может снижать сывороточные концентрации ампренавира при их одновременном применении.

Вудистав не рекомендуется применять одновременно с препаратом зидовудин. Превращение ставудина в активный метаболит снижается в присутствии зидовудина.

Одновременно принимаемые диданозин, ламивудин или нелфинавир не влияют на эффективность препарата Вудистав. Риск развития побочных эффектов препарата Вудистав возрастает при одновременном применении с диданозином.

Ставудин почти не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Не рекомендуется сопутствующий прием препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, литий, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Периферическая нейропатия и нарушение функции печени.

Лечение: симптоматическое. Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120±18 мл/мин). Перитониальный диализ не эффективен.