Агенераза и Метрогил

• протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, гиардиаз, балантидиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит;
• инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС, в т.ч. менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких;
• инфекции, вызываемые видами Bacteroides spp., включая группу В. fragilis, Clostridium spp., , Peptococcus spp., и Peptostreptococcus spp.: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников,инфекции свода влагалища после хирургических операций), инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, вызываемые видами Bacteroides spp., включая группу В. fragilis, Clostridium spp.;
• сепсис;
• псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков);
• гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori;
• алкоголизм;
• профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, околоректальной области, апендэктомия, гинекологические операции).

Принимают внутрь независимо от приема пищи. Доза зависит от применяемой лекарственной формы и возраста пациента.

В зависимости от применяемой лекарственной формы требуется коррекция режима дозирования пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Внутрь во время еды или после еды, не разжевывая или запивая молоком.

Взрослым и детям старше 15 лет - по 200-400 мг 2-3 раза/сут.

Доза препарата и курс лечения определяется характером инфекции.

Трихомониаз: по 200 мг 3 раза в течение 7 дней; женщинам необходимо дополнительно назначать метронидазол в форме вагинальных свечей или вагинальных мазей. При необходимости можно повторить курс лечения или повысить дозу до 750-1000 мг/сут. Между курсами следует сделать перерыв в 3-4 недели с проведение повторных контрольных лабораторных исследований. Альтернативной схемой терапии является назначение по 2 г однократно пациенту и его половому партнеру.

Амебиаз: взрослым - по 400 мг 3 раза/сут; детям - по 30-40 мг/кг/сут в 3 приема. Курс лечения - 7-10 дней.

Амебный абсцесс печени: взрослым - по 400 мг или 800 мг 3 раза/сут в комбинации с антибиотиками (тетрациклинового ряда или другими методами); детям - по 30-35 мг/кг/сут (в 3 приема). Курс лечения - 5-10 дней.

Анаэробные бактериальные инфекции: взрослым - 200-400 мг 2-3 раза/сут; детям - по 7 мг/кг каждые 8 ч. Курс лечения - 7-10 дней;

Для профилактики анаэробной инфекции перед оперативными вмешательствами на тазовых органах и толстом кишечнике назначают однократный прием внутрь 1000 мг, затем - по 200 мг 3 раз/сут.

В комбинации с амоксициллином (2.25 г/сут) суточная доза метронидазола составляет 1.5 г, кратность приема - 3 раза/сут.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени и почек суточная доза метронидазола - 1 г, амоксициллина - 1.5 г. Кратность приема - 2 раза/сут.

• органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия);
• болезни крови (в т.ч. в анамнезе);
• печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз);
• I триместр беременности;
• детский возраст (до 12 лет);
• повышенная чувствительность к метронидазолу или компонентам, входящим в состав препарата, а также к другим производным нитроимидазола.

С осторожностью назначают при заболеваниях почек, печени (почечно-печеночная недостаточность).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, метеоризм, рвота; редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны ЦНС: возможны оральная/периоральная парестезия, головная боль, утомляемость.

Прочие: кожная сыпь; редко - повышение уровня триглицеридов; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, запор, диарея, псевдомембранозный колит, кишечная колика, повышение уровня печеночных ферментов, холестатическая желтуха, гепатит, глоссит, стоматит, отсутствие аппетита, неприятный металлический привкус во рту, панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение сознания, повышенная возбудимость, депрессия, нарушение сна, слабость, приступы эпилепсии, периферическая невропатия, нарушение координации движений, атаксия, галлюцинации.

Со стороны мочеполовой системы: ощущение жжения в мочеиспускательном канале, грибковая флора влагалища (кандидоз), красно-коричневое окрашивание мочи, дизурия, полиурия, недержание мочи.

Аллергические реакции: заложенность носа, гиперемия кожи, кожная сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, артралгии, анафилактический шок.

Со стороны кроветворной системы: лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: нейтропения, уплощение зубца Т на электрокардиограмме.

Непептидный конкурентный ингибитор ВИЧ-протеазы. Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса.

Ампренавир является избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром ампренавир оказывает аддитивный эффект.

In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. Показано, что необходимы, по крайней мере, 3 мутации в 46, 47 и 50 положениях аминокислот ВИЧ-протеазы для подавления штамма с более чем 10-кратным увеличением IC₅₀. Основная мутация 150V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась в естественных условиях, а также в штаммах, выделенных у пациентов, получавших ингибитор протеазы. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеаз. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (154V и 184V), редко отмечались при лечении ампренавиром.

В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру, и низкой чувствительностью к ритонавиру. Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к ампренавиру.

Полагают, что развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, поскольку они действуют на разные ферменты ВИЧ.

Противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis, Giardiai ntestinalis, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevolella spp. (Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp). В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов. Увеличивает чувствительность опухолей к облучению, вызывает дисульфирамоподобные реакции, стимулирует репаративные процессы.

После однократного интравагинального введения 5 г Метрогила средняя C_max препарата в сыворотке крови 237 нг/мл, что составляет 2% от средней C_max метронидазола при приеме внутрь дозы в 500 мг. Время достижения C_max составляет 6-12 ч после интравагинального применения однократной дозы 5 г и 1-3 ч после перорального приема метронидазола в дозе 500 мг.

После интравагинального введения препарат подвергается системной абсорбции (около 56%). Проникает в грудное молоко и большинство тканей, проходит через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Связывание с белками плазмы - менее 20%. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Активность основного метаболита (2-оксиметронидазол) - 30% активности исходного соединения.

Относительная биодоступность вагинального геля в 2 раза выше биодоступности одноразовой дозы (500 мг) влагалищных таблеток метронидазола, что обусловлено высокой проникающей способностью препарата во влагалищную жидкость. Поэтому терапевтический эффект после интравагинального введения достигается уже при низких концентрациях метронидазола.

Выводится почками - 60-80% дозы препарата системного действия (20% - в неизмененном виде), кишечником - 6-15% дозы препарата системного действия.

Безопасность применения при беременности не установлена.

При необходимости применения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Это согласуется с общими рекомендациями для ВИЧ-инфицированных женщин о нежелательности грудного вскармливания в связи с возможностью заражения новорожденного.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что ампренавир и/или его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер.

В период лечения женщинам детородного возраста рекомендуется применять дополнительные негормональные методы контрацепции (т.к. на фоне терапии ампренавиром возможно уменьшение эффективности гормональных контрацептивов).

I триместр беременности - противопоказан; II и III триместры беременности - только по жизненным показаниям;

Кормящим матерям - по показаниям с одновременным прекращением грудного вскармливания.

Детям старше 12 лет - в начальной дозе 0.5-1 г в/в капельно (длительность инфузий - 30-40 мин), а затем - каждые 8 ч по 500 мг со скоростью 5 мл/мин. При хорошей переносимости после первых 2-3 инфузий переходят на струйное введение. Курс лечения - 7 дней. При необходимости в/в введение продолжают в течение более длительного времени. Максимальная суточная доза - 4 г. По показаниям осуществляют переход на поддерживающий прием внутрь в дозе по 400 мг 3 раза/сут.

Детям в возрасте до 12 лет назначают по той же схеме в разовой дозе – 7.5 мг/кг.

При гнойно-септических заболеваниях обычно проводят 1 курс лечения.

В профилактических целях детям старше 12 лет назначают в/в капельно по 0.5-1 г накануне операции, в день операции и на следующий день – 1.5 г/сут (по 500 мг каждые 8 ч). Через 1-2 дня переходят на поддерживающую терапию внутрь.

Применять ампренавир должны специалисты, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени.

Имеются сообщения, что у пациентов с гемофилией типа А и В, принимавших ингибиторы протеазы, усиливались геморрагические осложнения, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы. Некоторым из таких пациентов дополнительно вводили фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после их временной отмены. Пациентов с гемофилией следует предупредить о возможном усилении кровоточивости на фоне лечения ингибиторами протеаз.

Лечение антиретровирусными препаратами, в т.ч. ампренавиром, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

При применении препарата у пациентов старше 65 лет следует учитывать возможные нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую медикаментозную терапию.

Специальных исследований по изучению влияния ампренавира на способность к управлению автомобилем и работе с движущимися механизмами и сложной техникой не проводилось.

Ампренавир не следует применять одновременно с производными алкалоидов спорыньи.

При необходимости одновременного применения рифабутина и ампренавира, дозу рифабутина следует уменьшать, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с рекомендуемой.

Во время приема препарата нельзя употреблять алкоголь (возможно развитие дисульфирамоподобной реакции: абдоминальная боль спастического характера, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу).

В комбинации с амоксициллином не рекомендуется применять у пациентов моложе 18 лет.

При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.

Длительный прием препарата желательно проводить под контролем показателей периферической крови.

Появление атаксии, головокружения и любое другое ухудшение неврологического статуса больных требует прекращения лечения.

Может иммобилизировать трепонемы и приводить к ложноположительному тесту Нельсона.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половой жизни. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Лечение не прекращается во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.

После лечения лямблиоза, если симптомы сохраняются, через 3-4 недели провести 3 анализа кала с интервалами в несколько дней (у некоторых успению леченных больных непереносимость лактозы, вызванная инвацией, может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев, напоминая симптомы лямблиоза).

Препараты, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, или препараты, влияющие на активность этого фермента, могут изменять фармакокинетику ампренавира. В свою очередь, ампренавир может изменять фармакокинетику препаратов, метаболизм которых осуществляется под воздействием изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с ампренавиром терфенадина, цизаприда и астемизола возможно конкурентное угнетение метаболизма этих препаратов и развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.

При одновременном применении ампренавира с седативными средствами, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, существует риск пролонгированного седативного эффекта (комбинации следует избегать).

Ампренавир обладает способностью вызывать клинически значимое лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из участков связывания с белками плазмы крови. Ампренавир связывается преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, но данный белок редко участвует в указанном взаимодействии.

Изменение фармакокинетических параметров ампренавира наблюдается при его одновременном применении с индинавиром, саквинавиром, нельфинавиром, кетоконазолом, рифампицином, рифабутином, кларитромицином.

При одновременном применении с ампренавиром наблюдаются изменения фармакокинетических параметров зидовудина, ламивудина, индинавира, саквинавира, нельфинавира, кетоконазола, рифабутина, в небольшой степени - кларитромицина.

Рифампицин уменьшает концентрации ампренавира в плазме приблизительно на 80%.

Одновременное применение ампренавира и рифабутина приводит к увеличению AUC рифабутина на 200% и к усилению побочных эффектов последнего.

Препараты, перечисленные ниже, служат примером субстратов, ингибиторов или индукторов фермента CYP3A4, которые могут взаимодействовать с ампренавиром. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия не изучалась.

Ампренавир может вызвать повышение концентраций в плазме дапсона, эритромицина, итраконазола, клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина. Эритромицин, итраконазол, циметидин, ритонавир могут увеличивать сывороточные концентрации ампренавира.

Ампренавир может повышать сывороточные концентрации алпразолама, клоназепама, диазепама, флуразепама, дилтиазема, никардипина, нифедипина и нимодипина и тем самым усиливать их активность.

Ампренавир может повышать сывороточные концентрации аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина и тем самым усиливать их активность или токсические эффекты.

На основании данных о взаимодействии с другими препаратами из группы ингибиторов ВИЧ-протеазы можно предположить, что эфавиренз и невирапин могут снижать сывороточные концентрации ампренавира. Делавирдин может повышать сывороточные концентрации ампренавира.

Эстрогены, прогестагены и некоторые ГКС могут взаимодействовать с ампренавиром, однако имеющихся данных недостаточно, чтобы определить характер этого взаимодействия. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться вследствие возможного метаболического взаимодействия с ампренавиром.

Не рекомендуется одновременно назначать ампренавир и препараты, содержащие зверобой. Данные фармакокинетического исследования с применением индинавира позволяют предполагать, что зверобой может снижать сывороточные концентрации ампренавира при их одновременном применении.

Метрогил для в/в введения не рекомендуется смешивать с другими лекарственными препаратами.

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.

Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола. Одновременное применение с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением - не менее 2 недели).

Циметидин подавляет метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Одновременное назначение лекарственных средств, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.

При одновременном приеме с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме и развитие симптомов интоксикации.

Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Случаев передозировки препарата в рекомендуемых дозах при наружном применении препарата не наблюдалось.